Nouveautés en sénologie Va-t-on quitter l’ère du prêt à porter pour entrer dans l’ère du sur mesures ? Récepteur aux estrogènes Récepteur à la progestérone Récepteurs Épithéliaux transmembranaires De la famille HER La stimulation de ces récepteurs Induit une prolifération cellulaire Noyau 2 Famille des récepteurs HER composé de 4 récepteurs transmembranaires à activité tyrosine kinase Les récepteurs sont activés après interaction avec des ligands, les facteurs de croissance ayant un degré variable de spécificité HER2 n’a pas de ligand spécifique mais joue le rôle d’un co-récepteur pour l’ensemble des autres membres de la famille RECEPTEUR EPITHELIAL HER 2 Les dimères contenant HER2 induisent une signalisation mitogénique puissante • • HER2 est le partenaire de dimérisation favori de tous les membres de la famille HER et peut former des homodimères et hétérodimères1 Ce qui active de multiples voies de signalisation, produisant des effets mitogéniques sur les cellules2 HER1 : HER2 HER2 : HER2 HER2 : HER3 HER2 : HER4 + +++ ++++ +++ Activité de signalisation 1. Huang et al. Cancer Res 2010; 70:1204–1214; 2. Rowinsky. Ann Rev Med 2004; 55:433–457 Transduction du signal par la famille des récepteurs HER La phosphorylation du domaine tyrosine kinase par homodimérisation ou hétérodimérisation du récepteur induit : un signal de prolifération cellulaire De survie ( réduction de l’apoptose ) Effet angiogénique Hudis C. N Engl J Med 2007;357:39-51 Cancer du sein Her 2 + • 15 à 20% des K du sein • Risque de métastases cérébrales: OR = 1,82 (1,16-2,85) p = 0,009 – Explications? Risque accru de métas / SNC liée à la surexpression, l’amélioration de la survie permet aux métas d’apparaître , inefficacité du trastuzumab au niveau du SNC • Risque de second cancer (autres que le sein): OR = 0,33 (0,15-0,74) p = 0,007 G Viani, BMC Cancer 2007; 7:153 Mécanisme d’action de l’herceptine Herceptin Un double mécanisme d’action Hudis C. N Engl J Med 2007;357:39-51 Burstein H. N Engl J Med 2005;353(16):1652-1654 Effet lié au recrutement d’effecteurs immunitaires Activation de la cytotoxicité anticorps dépendante à médiation cellulaire médiée par les récepteurs de Fc et transporté par des cellules immunitaires : macrophages, cellules NK (ADCC ; antibody dependant cellular cytotoxicity) conduisant à la lyse de la cellule tumorale. Hudis C. N Engl J Med 2007;357:39-51 Prognostic des patientes présentant un cancer du sein métastatique HER2+ traitées par trastuzumab 1,0 Négatif Pas de trastuzumab Trastuzumab Probabilité de survie globale 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0 0 12 24 36 48 60 Mois depuis diagnostic Dawood SS ; ASCO 2008 A: 1018 Résistance au Trastuzumab • En situation adjuvante – 20% des patientes Her 2 + connaîtront une progression tumorale ( cérébrale en particulier ). – Le Trastuzumab diminue le risque de rechute de 50% et ne prévient que de la ½ des récidives. En situation métastatique. 40% des patientes Her2 + ne répondent pas au Trastuzumab. Ces données suggèrent l’existence de résistances acquises de résistances spontanées. Evolution des thérapies ciblées ciblant HER 2 1998 2005 Etudes randomisées Démontrant le bénéfice Du trastuzumab 2007-2008 2010 2011-2012 Etudes précoces Pertuzumab T-DM1 Nératinib Résultat de 3 études en adjuvant pour le trastuzumab ( herceptin R) AMM du lapatinib Phases 3 Pertuzumab T-DM1 Phase 2 randomisées Pour T-DM1 Etudes pré opératoire Avec double blocage T-P Thérapie ciblée dans les cancers du sein métastatiques que faire si progression sous trastuzumab Lapatinib T-DM1 Pertuzumab Lapatinib Voie de signalisation HER2 Trastuzumab HER2/HER3 Lapatinib PTEN TORC2 PI3K Ras PIP3 Raf Akt PDK1 Tuberin MEK Erk Rheb TORC1 Rsk • Les traitements antiHER2 comprennent des anticorps monoclonaux dirigés contre le domaine extracellulaire (trastuzumab) et des petites molécules inhibitrices de la tyrosine kinase (lapatinib) Baselga J et al. SABCS 2010 Taxane + Trastuzumab versus Taxane + Lapatinib NCIC CTG MA.31/EGF108919 • 1ère ligne métastatique Her2+++ • 636 patientes R (n = 636) Traitement expérimental LTAX/L Lapatinib + taxane 24 semaines Lapatinib jusqu’à progression Objectif principal = survie sans progression Traitement standard TTAX/T Trastuzumab + taxane 24 semaines Trastuzumab jusqu’à progression Population ITT pour SSP : n = 318 Population ITT pour SSP : n = 318 Population évaluée pour la tolérance : n Population évaluée pour la tolérance : n ASCO® 2012 - D’après Gelmon K et al., LBA671 = 313 = 317 actualisé Taxane + Trastuzumab versus Taxane + Lapatinib NCIC CTG MA.31/EGF108919 100 Survie sans progression (ITT) 80 SSP (%) TTAX/T : médiane SSP TTAX/T = 11,4 mois LTAX/L : médiane SSP LTAX/L = 8,8 mois 60 HR = 1,33 ; IC95 : 1,06-1,67 (p = 0,01) 40 20 0 Mois 0 Patientes à risque (n) TTAX/T 318 LTAX/L 318 5 10 15 20 25 30 35 40 223 218 110 85 44 35 21 13 8 2 1 0 0 0 0 0 ASCO® 2012 - D’après Gelmon K et al., LBA671 actualisé NSABP B-41 : évaluation du lapatinib en néoadjuvant dans le cancer du sein HER2+ Tissus pour analyse des biomarqueurs Tissus pour analyse des biomarqueurs Cancer du sein opérable HER2+ R Chirurgie AC wP + T AC wP + L 529 ptes Trastuzumab pendant 1 an AC wP + T + L T = trastuzumab ; L = lapatinib ; wP = paclitaxel hebdomadaire • Critères : pCR, événements cardiaques, survie sans événement, survie globale ASCO® 2012 - D’après Robidoux A et al., LBA506 actualisé • Critère de jugement principal – Taux de réponse histologique dans la tumeur mammaire (différence non significative) Critère secondaire – pCR sein et ganglions : limite de la significativité Taux de réponse histologique 100 p = 0,056 p = 0,78 80 Pourcentage • NSABP B-41 : Lapatinib en néo-adjuvante dans le cancer du sein HER2+ (2) 60 60,2 49,4 47,4 AC wP + T (n = 176) AC wP + L (n = 171) 40 20 0 AC wP + T + L (n = 117) wP = paclitaxel hebdomadaire ASCO® 2012 - D’après Robidoux A et al., LBA506 actualisé Ces résultats • Confirment les données de l’ essai NéoALTTO (1) et contredit l’essai GeparQUINTO qui montrait une infériorité du bras lapatinib (2) Références • 1. Baselga J, et al. Lapatinib with trastuzumab for HER2-positive early breast cancer (NeoALTTO): a randomised, open-label, multicentre, phase 3 trial. Lancet 2012;379(9816):633-40. • 2. Untch M, et al. Lapatinib versus trastuzumab in combination with neoadjuvant anthracycline-taxane-based chemotherapy (GeparQuinto, GBG 44): a randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 2012;13(2):135-44. Pertuzumab • Pertuzumab: anticorps se fixant sur un epitope différent du Trastuzumab sur le récepteur HER2, bloquant la dimérisation d’HER2 Site de liaison HER3 Pertuzumab et trastuzumab se lient à différents domaines de HER2 Pertuzumab Trastuzumab se lie à un domaine spécifique et inhibe l’hétérodimérisation activée par le ligand2 se lie au sous-domaine IV et active la toxicité cellulaire dépendante de l’anticorps1 HER1,3,4 HER2 L’association des deux anticorps permet un blocage plus complet de HER23 1. Cho et al. Nature 2003; 421:756–760 2. Franklin. et al. Cancer Cell 2004; 5:317–328 3. Baselga et al. Clin Breast Cancer 2010; 10:489-491 Pertuzumab Développement clinique dans les cancers du sein HER2positifs Néoadjuvant /Adjuvant NEOSPHERE (n = 417) D + H vs D + H + P vs H + P vs D + P TRYPHAENA (n = 225) 1ère ligne métastatique CLEOPATRA (n = 808) D+H±P FEC + D + H + P vs C + D + H + P PERUSE (n = 1500) T+H+P APHINITY (n = 3 806 ) Etude en adjuvant VELVET (n = 210) V+H+P 2ème ligne PHEREXA (n = 450) Cap + H ± P 3ème ligne BO17929 cohorte 1+2 (n = 66) P+H BO17929 cohorte 3 (n = 29) P mono puis P + H PERTAIN (n = 250) H + AI ± P Inclusions terminées Inclusions en cours Etude planifiée D = docétaxel ; Cap = capécitabine ; V = vinorelbine ; H = Herceptin ; P = pertuzumab ; FEC = 5-fluorouracil, épirubicine et cyclophosphamide ; IA = inhibiteur de l’aromatase ; T = taxane ; C = carboplatine ; T-DM1 = trastuzumab emtansine Pertuzumab : Etude cléopatra Design de l’étude CLEOPATRA Patientes avec maladie métastatique HER2+ N = 808 1:1 Pertuzumab + trastuzumab + docetaxel (n = 402) Placebo + trastuzumab + docetaxel (n = 406) • Pertuzumab : 840 mg dose de charge, 420 mg dose de maintenance • Trastuzumab : 8 mg/kg dose de charge, 6 mg/kg dose de maintenance • Docetaxel : 75 mg/m2 avec escalade à 100 mg/m2 selon la tolérance • Avec un nombre minimal recommandé de 6 cures • Objectif principal : Survie sans maladie • Objectifs secondaires : Survie globale, Taux de réponse, Tolérance Etude CLEOPATRA Survie sans maladie 1.0 Pertuzumab + T + D Placebo + T + D 0.9 ∆ = 6.1 mois 0.8 0.7 0.6 0.5 HR = 0.62 95% CI 0.51‒0.75 p<0.0001 0.4 0.3 0.2 0.1 12.4 0.0 0 5 10 18.5 15 20 25 30 35 40 10 7 0 0 0 0 Time (months) n be à risque Pertuzumab + T + D 402 Placebo + T + D 406 345 311 267 209 139 93 83 42 32 17 • D, docetaxel; T, trastuzumab N Engl J Med. 2012 Jan 12;366(2):109-19. Survie sans maladie évaluée indépendamment dans des sous-groupes prédéfinis En faveur du pertuzumab n HR IC 95 % Toutes 808 0,63 0,52‒0,76 Non Oui 432 376 0,63 0,61 0,49‒0,82 0,46‒0,81 Europe Amérique du Nord Amérique du Sud Asie 306 135 114 253 0,72 0,51 0,46 0,68 0,53‒0,97 0,31‒0,84 0,27‒0,78 0,48‒0,95 <65 ans ≥65 ans <75 ans ≥75 ans 681 127 789 19 0,65 0,52 0,64 0,55 0,53‒0,80 0,31‒0,86 0,53‒0,78 0,12‒2,54 Blanche Noire Asiatique Autre 480 30 261 37 0,62 0,64 0,68 0,39 0,49‒0,80 0,23‒1,79 0,49‒0,95 0,13‒1,18 Maladie viscérale Maladie non viscérale 630 178 0,55 0,96 0,45‒0,68 0,61‒1,52 positif négatif Non connu 388 408 12 0,72 0,55 0,55‒0,95 0,42‒0,72 ─ IHC 3+ FISH-positif 721 767 0,60 0,64 0,49‒0,74 0,53‒0,78 Chimiothérapie (néo)adjuvante précédente Région Groupe d’âge Race Type de maladie Statut ER/PgR Statut HER2 En faveur du placebo 0 0,2 0,4 0,6 1 2 Analyses non stratifiées ER, récepteur œstrogène; IHC, immunohistochimie; FISH, hybridation fluorescence in situ; PgR, récepteur progestérone; Baselga J. et al. SABCS 2011 PFS, Survie sans progression Survie globale : Analyse intermédiaire prédéfinie (OS significative sera présentée au SABCS2012) Suivi médian : 19,3 mois 100 90 Survie globale (%) 80 70 HR = 0,64 IC 95 % 0,47 ‒ 0,88 p = 0,0053 60 50 40 30 Ptz + T + D : 69 évènements 20 Pla + T + D : 96 évènements 10 0 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Temps (mois) nbre à risque Pertuzumab + T + D 402 387 367 251 161 87 31 4 0 0 Placebo + T + D 383 347 228 143 67 24 2 0 0 406 Baselga J. et al. SABCS 2011 Effets secondaires Etude CLEOPATRA Conclusion • L’addition de pertuzumab à la combinaison docetaxel + trastuzumab permet une augmentation significative de la survie sans maladie chez les patientes avec une tumeur HER2+ traitées en première ligne métastatique (HR = 0.62 [0.51‒0.75] p<0.0001) Etude CLEOPATRA Conclusion (2) • Avec un recul médian de 19,3 mois et des données de survie immatures, l’analyse intermédaire montre une amélioration non significative de la survie globale dans le bras avec pertuzumab (HR = 0.64 [0.47‒0.88] p = 0.0053) • Le bénéfice apporté par le pertuzumab est mis en évidence aussi bien dans les tumeurs RH+ que dans les tumeurs RH-. • Il n’y a pas d’augmentation de la toxicité cardiaque avec l’adjonction du pertuzumab. CLEOPATRA Synthèse et perspectives • Les résultats de l’étude CLEOPATRA démontre que l’association pertuzumab, trastuzumab et taxotère augmente la survie sans progression versus trastuzumab plus taxotere dans le cancer du sein métastatique HER2-positif • Le développement du pertuzumab se poursuit au stade métastatique avec plusieurs essais cliniques actuellement en cours mais également au stade précoce avec l’étude de phase III APHINITY. • Le dossier d’enregistrement est en cours d’évaluation par la FDA et l’EMA. Trastuzumab emtansine (T-DM1): Anticorps Conjugué anti-HER2 Trastuzumab emtansine (T-DM1): Anticorps Conjugué anti-HER2 DM1 - T Trastuzumab emtansine (T-DM1), incluant la séquence de liaison [Nmaleimidomethyl]cyclohexane-1-carboxylate (MCC). Une moyenne de 3,5 molécules de DM1sont conjugués à la région Fc de trastuzumab. T-DM1 (trastuzumab-emtansine) T-DM1 : mécanisme d'action HER2 T-DM1 Relargage de l'emtansine P Inhibition de la polymérisation du microtubule P P Lysosome Internalisation Noyau Adapté de LoRusso PM et al. Clin Cancer Res 2011. ASCO® 2012 - D’après Blackwell K et al., LBA1 actualisé Trastuzumab emtansine (T-DM1) Développement clinique dans les cancers du sein HER2positifs Néoadjuvant /Adjuvant 1ère ligne métastatique 2ème ligne 3ème ligne et plus EMILIA (n=991) BO22857/TDM4874g (n=153) T-DM1 cardiac safety MARIANNE (n=1092) H + T vs T-DM1 vs T-DM1 + Pertuzumab T-DM1 vs X + L TH3RESA (n=795) T-DM1 Vs Physician’s Choice BO27938 (n= 1484) T-DM1 vs H in non pCR TDM4450g (n=137) H + T vs T-DM1 MO28231 T-DM1 Safety Study (n=1000) TDM4258g (n=112) T-DM1 TDM4373g (n=67) T-DM1 +Pmab Ph Ib/II TDM4374g (n=110) T-DM1 TDM3569g phase I T-DM1 (n=24) Inclusions terminées Inclusions en cours Etude planifiée Étude EMILIA : phase III comparant le T-DM1 (trastuzumab-emtansine) à capécitabine et lapatinib dans le cancer du sein métastatique HER2+ déjà traité par trastuzumab et taxanes (3) Cancer du sein localement avancé ou métastatique HER2+ (n = 980) - Traitement antérieur par taxanes et trastuzumab - Progression sous traitement (stade métastatique) ou dans les 6 mois (traitement adjuvant) R T-DM1 3,6 mg/kg x 3/sem. i.v. (n = 495) Progression Capécitabine per os 1 000 mg/m2 x 2/j, J1-J14, x 3/sem. + lapatinib per os 1 250 mg/j en 1/j (n = 496) Progression 1:1 Critères principaux : SSP (revue par un comité indépendant), SG et tolérance ASCO® 2012 - D’après Blackwell K et al., LBA1 actualisé Caractéristiques démographiques des patientes à l’inclusion (2) Cap + Lap (n=496) T-DM1 (n=495) Maladie mesurable par un comité de revue indépendant, n (%) 389 (78) 397 (80) Localisation des métastases, n (%) Viscérales Non-viscérales 335 (68) 161 (33) 334 (68) 161 (33) Nombre de sites métastatiques, n (%) <3 ≥3 Inconnu 307 (62) 175 (35) 14 (3) 298 (60) 189 (38) 8 (2) Statut ER/PR, n (%) ER+ et/ou PR+ ER− et PR− Inconnu 263 (53) 224 (45) 9 (2) 282 (57) 202 (41) 11 (2) Étude EMILIA Survie sans progression (revue indépendante) Survie sans progression 1,0 0,8 Médiane (mois) Nombre d'événements Cap + Lap 6,4 304 T-DM1 9,6 265 0,6 Stratifié HR = 0,650 ; IC95 : 0,55-0,77 (p < 0,0001) 0,4 0,2 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 Mois Patients à risque par revue indépendante (n) Cap + Lap 496 404 310 176 129 73 53 35 25 14 9 8 5 1 0 0 T-DM1 130 101 72 54 44 30 18 9 3 1 0 495 419 341 236 183 ASCO® 2012 - D’après Blackwell K et al., LBA1 actualisé Étude EMILIA Survie globale : analyse intermédiaire 1,0 84,7 % 0,8 77 % 65,4 % SG 0,6 0,4 Médiane Nombre (mois) d'événements Cap + Lap 23,3 129 T-DM1 NR 94 Stratifié HR = 0,621 ; IC95 : 0,48-0,81 (p = 0,0005) 0,2 47,5 % Critère d’efficacité préspécifié p = 0,0003 ou HR = 0,617 Mois 0,0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 469 438 364 296 242 195 155 129 97 74 52 31 17 7 3 2 1 0 484 461 390 331 277 220 182 149 123 96 67 46 29 16 5 2 0 0 Patients à risque (n) Cap + Lap 496 T-DM1 495 ASCO® 2012 - D’après Blackwell K et al., LBA1 actualisé Survie globale : Analyse confirmatoire ESMO 2012 Médiane (mois) Nb. D’évts Cap + Lap 25.1 182 T-DM1 30.9 149 HR stratifié=0.682 (IC95%, 0.55, 0.85); P=0.0006 Proportion patientes vivantes 1.0 85.2% Limite d’efficacité pour arrêt étude P=0.0037 ou HR=0.727 0.8 78.4% 64.7% 0.6 51.8% 0.4 0.2 0.0 0 2 4 Nb à risques Cap + Lap 496 471 453 T-DM1 495 485 474 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 159 133 110 86 197 164 136 111 63 86 45 62 27 38 17 28 7 13 4 5 Temps (mois) 435 403 368 297 240 204 457 439 418 349 293 242 Date du cut-off 31 juillet 2012; HR non stratifié HR=0.70 (P=0.0012). Taux de réponse objective (TRO) et Durée de réponse (DR) chez les patientes ayant une maladie mesurable TRO DR Différence : 12,7% (IC95% : 6,0-19,4) P=0,0002 43,6% Pourcentage 40 30,8% 30 20 10 120/389 173/397 1.0 Proportion sans progression 50 0 Médiane, mois (IC95%) Cap + Lap 6,5 (5,5, 7,2) T-DM1 12,6 (8,4, 20,8) 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 Cap + Lap 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 T-DM1 Nb à risque Cap + Lap 120 105 77 48 32 14 T-DM1 1 1 0 0 0 0 0 0 0 173 159 126 84 65 47 42 33 27 19 12 9 8 3 3 8 2 0 0 0 0 0 0 Étude EMILIA Tolérance Cap + Lap (n = 488) T-DM1 (n = 490) Tous grades, n (%) 477 (97,7) 470 (95,9) Grade ≥ 3, n (%) 278 (57,0) 200 (40,8) 5 (1,0) 1 (0,2) 52 (10,7) 29 (5,9) 7 (1,6) 8 (1,7) Effets indésirables conduisant au décès sous traitement, n (%)* Effets indésirables conduisant à l’arrêt du traitement (tous traitements), n (%) LVEF < 50 % et diminution par rapport à l’inclusion ≥ 15 points (%)** * Cap + Lap : CAD, défaillance multi-organe, coma, hydrocéphalie et ARDS ; T-DM1 : encéphalopathie métabolique ** Patients évaluables, Cap + Lap : n = 445 ; T-DM1 : n = 481 ASCO® 2012 - D’après Blackwell K et al., LBA1 actualisé Conclusions T-DM1 a montré une meilleure efficacité par rapport à l’association capécitabine + lapatinib •T-DM1 a montré une amélioration significative de la SSP HR=0,650; P<0,0001 •La survie globale positive HR=0,621; P=0,0005 •La tolérance et les critères d’efficacité secondaires étaient en faveur de T-DM1 Le T-DM1 devrait offrir une option thérapeutique importante dans le traitement du cancer métastatique du sein HER2-positif L’année prochaine, l’essai MARIANNE…….. Associant T-DM1 pertuzumab…….. Hormonothérapie comment lutter contre les mécanismes de résistance Récepteur aux estrogènes Récepteur à la progestérone Récepteurs Épithéliaux transmembranaires De la famille HER La stimulation de ces récepteurs Induit une prolifération cellulaire Noyau 47 EVER0LIMUS • Apparition d’une nouvelle classe thérapeutique : les inhibiteurs de MTOR • Cancer du sein métastatique • Étude Boléro 2 • Phase III = Exemestane ± Evorelimus Abs S3-7 Hortobagyi et al. EVORELIMUS. K S métastatique 724 patientes - Patientes ménopausées - RE+ - KS localement avancé ou métastatique - Progression après létrozole ou anastrozole EVE 10 mg daily + EXE 25 mg daily (n=485) R Placebo + EXE 25 mg daily (n= 239) Stratification : hormonosensibilité méta viscérales ou non EVORELIMUS; BOLERO 2 60 50,5% 50 percent 40 Everolimus + Exemestane Placebo + Exemestane 30 25,5% 20 10 P<0,0001 P<0,0001 12% 1,3% 0 Réponse Bénéfice clinique EVORELIMUS; BOLERO 2 HR = 0,44 595% Cl: 0,36-0,53) Probabilty (%) of Event 100 EVE + EXE : 7,4 months PBO + EXE : 3,2 months 80 60 40 EVE + EXE (E/N=267/485) 20 PBO + EXE (E/N = 190/239) 0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 Time (weeks) 60 66 Survie sans progression 72 78 84 90 96 EVORELIMUS; BOLERO 2 Le futur Les cellules tumorales circulantes Les puces à ADN pour définir la chimiosensibilité Le developpement des inhibiteurs de MTOR Place et association des anti Her entre eux. les anti parp Hormonosensibilité Le Futur… A quel prix …… EGF Baselga J et al. Cancer Cell.1:319-322, 2002 Mab anti récepteur Anti-erbB2(HER2) 2 1 Inhibiteurs Tyr Kinase Anti-HER1, HER2, HER4 K K Grb2 Sos Shc Shc PI3K Grb2 Akt PTEN m TOR inhibiteurs mTOR Sos FKHR GSK-3 Ras RAS farnesyl transferase inhibiteurs Raf Raf inhibiteurs MEK1/2 MEK inhibiteurs Bad p27 MAPK Cycline D1 Progression du cycle cellulaire P survie prolifération 9 Taxanes en adjuvant NGeicam 2003/02 F 500 mg/m2 A 50 mg/m2 C 500 mg/m2 Toutes les 3 semaines R F 500 mg/m2 A 50 mg/m2 C 500 mg/m2 Paclitaxel 100 mg/m2/ sem. Durée du traitement : 18 semaines (A) versus 20 semaines (B) 1 800 patientes à risque NASCO® 2012 - D’après Martin M et al., abstr. 1001 actualisé Étude GEICAM 2003/02 Survie sans rechute (%) Survie sans rechute 100 93 % 80 90 % 60 40 FAC + P FAC p = 0,0432 20 0 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 Mois ASCO® 2012 - D’après Martin M et al., abstr. 1001 actualisé Signalisation intracellulaire sous la dépendance de HER 2 - Activité TK du récepteur - Activation de la voie PI3K/Akt - survie - progression du cycle cellulaire (mTOR) - Activation de la voie RAS - puis des MAPkinases menant à la prolifération cellulaire - ou des RAC menant à l’organisation du cytosquelette pour la migration PTEN p27 Herceptin Mécanismes d’action Mécanisme d’action de l’herceptine Dieras V. et al. Bull Cancer 2007;94(3):259-66 Récepteurs Epithéliaux • Activation des récepteurs. – A l’état basal sont inactifs sauf Her 2 – Deviennent activés • Soit après fixation d’un ligand plus ou moins spécifique sur la partie extra-cellulaire du récepteur. Il faut noter qu’ Her 2 n’a pas de ligand connu. • Après fixation du ligand il se produit un changement de conformation du récepteur à l’origine de sa dimérisation qui peut se faire soit sous la forme d’homodimère soit d’hétérodimère. • Her 2 est capable d’autodimérisation sans contact avec un ligand. Les hétéro dimères sont plus puissants que les homodimères. EFFET DIRECT SUR LA CIBLE Trastuzumab : Herceptin* : Ac Monoclonal spécifique de Her 2 HER2 HER3 PP P P HER2 Trastuzumab Inhibe le clivage Protéolytique du domaine Extracellulaire de Her 2 PI3K HER3 PI3K AKT PDK1 Prolifération, Réduction de l’apoptose Effet angiogénique Juuntilla et al. Cancer Cell. 2009;15:429-440. PDK1 AKT P P Effet antiprolifératif, Effet pro apoptotique. Effet anti angiogénique. EGF Baselga J et al. Cancer Cell.1:319-322, 2002 Mab anti récepteur Anti-erbB2(HER2) 2 1 Grb2 Inhibiteurs Tyr Kinase Anti-HER1, HER2, HER4 K K Shc Shc PI3K Sos Grb2 Akt PTEN m TOR inhibiteurs mTOR Sos FKHR GSK-3 Ras RAS farnesyl transferase inhibiteurs Raf Raf inhibiteurs MEK1/2 MEK inhibiteurs Bad p27 MAPK Cycline D1 Progression du cycle cellulaire P survie prolifération Mécanisme d’action de l’herceptine. Effet direct sur la cible. Effet pro apoptotique • • • • Trastuzumab : Inhibe la phosphorylation de src ( qui régule négativement PTEN) Augmentation de la localisation membranaire de PTEN ( PTEN inhibe la voie PI3K/AKT) Inhibition de la voie PI3K/AKT entraîne une surexpression de la proteine suppresseur de tumeur p27kip 1 ( p27 kip 1 inhibe CDK2 ) Inhibition de CDK2 régulateur positif du cycle cellulaire entraîne – Arrêt du cycle cellulaire – inhibition des mécanismes de réparation de l’adn – induction de l’apoptose. – Réduction de l’angiogénèse .Réduction des proteines pro angiogéniques ( VEGF, TGFα, Ang-1, PAI-1 ) Avec au total : diminution de la survie diminution de l’angiogénèse diminution de la prolifération diminution de la migration cellulaire; Résistance au trastuzumab • Mise en jeu de voies de survie anti-apoptotique et notamment la voie PI3K/AKT/mTOR (Phosphoinositide-3kinase, mammalian Target of Rapamycin) en cas d’altération de la protéine PTEN (phosphatase and tensin homologue) ce qui peut s’opposer à l’action inhibitrice du trastuzumab (Nagata Y 2004) • PTEN est une protéine qui inhibe l’activation de AKT par la PI 3 kinase et donc s’oppose à l’effet anti-apoptotique de cette voie EGF Baselga J et al. Cancer Cell.1:319-322, 2002 Mab anti récepteur Anti-erbB2(HER2) 2 1 Grb2 Inhibiteurs Tyr Kinase Anti-HER1, HER2, HER4 K K Shc Shc PI3K Sos Grb2 Akt PTEN m TOR inhibiteurs mTOR Sos FKHR GSK-3 Ras RAS farnesyl transferase inhibiteurs Raf Raf inhibiteurs MEK1/2 MEK inhibiteurs Bad p27 MAPK Cycline D1 Progression du cycle cellulaire P survie prolifération Herceptin: Mechanisms of Resistance - II Signaling downstream of p95HER2 ! Clin Cancer Res, 2009, 15(24) Herceptin: Mechanisms of Resistance - III • Activation of downstream signaling pathways – PI3K/Akt/mTOR – PTEN loss – Raf/MEK/ERK Pohlmann et al, CCR 2009 Hypothèses de résistance à Herceptin Dieras V. et al. Bull Cancer 2007;94(3):259-66 Hypothèses de résistance à Herceptin Mécanisme Exemple Altération du récepteur HER2 MUC4, complexe sialomucine, est surexprimé dans les tumeurs mammaires agressives. La surexpression de MUC4 diminuerait la liaison des anticorps à HER2. Augmentation du signal via les autres membres de la famille HER Les ligands de EGFR/HER1, HER3 et HER4 réduisent l’activité inhibitrice de trastuzumab. Augmentation du signal par d’autres récepteurs Le récepteur de l’IGF-I (Insuline like growth factor receptor) est un récepteur à activité TK intrinsèque. Une surexpression de ce récepteur réduit l’inhibition de la croissance tumorale médiée par trastuzumab. Déficit en PTEN PTEN est un gène suppresseur de tumeur. PTEN antagonise la fonction de PI3-K et régule négativement l’activité Akt. Un déficit en PTEN est corrélé à une résistance in vitro. Compétition du site de liaison Augmentation de HER2 sérique circulant. Nahta R. Breast Cancer Research 2006;8:215 Moyens de contournement des mécanismes de résistance au trastuzumab Mecanismes de résistance contournement Récepteur tronqué . P95 Inhibiteurs de TKI ( lapatinib : Tyverb*) Inactivation de PTEN Inhibiteur de mTOR ( Rad 001) mutation PI3K Inhibiteur de PI3K Activation de l’angiogénèse Inhibiteur du VEGF ( bévacuzimab : avastin*) Interaction avec IGF1R Inhibiteurs spécificiques ou inhibiteurs de la dimérisation de Her 2 ( Pertuzumab) Interaction avec EGFR, Her 3 Inhibiteur spécifique ( géfinitif, erlotinib) ou inhibiteur de la dimérisation de her 2 ( pertuzumab) Résistance au trastuzumab • Molécules disponibles • Inhibiteurs de tyrosine kinase. • Lapatinib ( tyverb*) – Cible Her 1et 2 au niveau de leur domaine intra-cellulaire. – Inhibe les formes tronquées de Her 2 ( p95erbB2). – Bloque l’activation de ce récepteur. – Petite molécule : passe la barrière hématoméningée contrairement aux anticorps monoclonaux Herceptin et pertuzumab se lient à des domaines différents de HER2 Herceptin HER2 Sous-domaine IV de HER2 Herceptin n’inhibe pas la dimérisation HER2 Herceptin empèche la multiplication du récepteur HER2 à la surface de la cellule. Herceptin bloque la voie de signalisation HER2. Herceptin présente les cellules à la destruction par le système immunitaire (ADCC). Pertuzumab HER3 Domaine de dimérisation de HER2 Pertuzumab inhibe la formation de dimères avec HER2. Pertuzumab présente les cellules à la destruction par le système immunitaire (ADCC). Pertuzumab n’empèche pas la multiplication du récepteur HER2 à la surface de la cellule. NeoSphere Rationnel • L’inhibiteur de dimérisation HER2 pertuzumab (P) augmente l’activité antitumorale de trastuzumab (H) dans des modèles animaux de cancer HER2.1,2 • L’association de trastuzumab et de pertuzumab (HP): – Bonne tolérance – Efficace dans les cancers du sein métastatiques en progression après H 1. Scheuer et al. Cancer Res 2009; 2. Lee-Hoeflich et al. Cancer Res 2008; 3. Baselga et al. J Clin Oncol 2010. Inhibition des autres récepteurs aux facteurs de croissance • Pertuzumab: HER2-HER3 – Etude CLEOPATRA • Phase III, 1è ligne méta: docetaxel/trastuzumab +/-pertuzumab • Ciblage IGF-1R – rhIGF-BP3 – IMC-A12 – BMS-554417 • Ciblage cMet: SU112714 Site de liaison HER3 • Accroitre la toxicité du trastuzumab: – T-DM1 (adjonction d’un agent inhibant l’organisation des microtubules) • Accroitre l’immunité vs HER2: – Vaccins anti HER2 – Ertumaxomab (AC anti HER2 et CD3) – Fragment Fc synthétisé pour favoriser la liaison au FcRIII des cellules NK T-DM1 (trastuzumab-emtansine) T-DM1 : mécanisme d'action HER2 T-DM1 Relargage de l'emtansine P Inhibition de la polymérisation du microtubule P P Lysosome Internalisation Noyau Adapté de LoRusso PM et al. Clin Cancer Res 2011. ASCO® 2012 - D’après Blackwell K et al., LBA1 actualisé Inhibition des autres récepteurs aux facteurs de croissance • Pertuzumab: AC monoclonal ciblant un epitote différent de celui du Trastuzumab HER2-HER3 – Etude CLEOPATRA • Phase III, 1è ligne méta: docetaxel/trastuzumab +/-pertuzumab • Ciblage IGF-1R – rhIGF-BP3 – IMC-A12 – BMS-554417 • Ciblage cMet: SU112714 Site de liaison HER3 Pertuzumab : Inhibiteur de dimérisation HER2 AC monoclonal ciblant un epitote différent de celui du Trastuzumab HER2-HER3 Pertuzumab est un anticorps monoclonal humanisé, premier d’une nouvelle classe de thérapie ciblée : Les inhibiteurs de dimérisation HER2 En bloquant la dimérisation HER2, pertuzumab inhibe les voies de signalisation HER à l’origine de la prolifération et de la survie des cellules tumorales. Pertuzumab empêche la formation du dimère HER2:HER3, Franklin et al. Cancer Cell 2004;5:317-328 Augus et al. Cancer Cell 2002;2:127-137