Cancer du sein métastatique: Réalités et perspectives en 2014 Alain Bestavros MD, FRCPC Hémato-­‐oncologue CSSS Laval Professeur adjoint de clinique Université de Montréal 7 octobre 2014 Con:lits d’intérêts • J’ai déjà agi à Ftre de consultant ou parFcipé à des comités aviseurs pour: • Amgen • Celgene • Eisai • NovarFs • Roche Cancer: bientôt 1 personne sur 2! Canadian Cancer Statistics 2014 Cancer du sein : 1 femme sur 8 Canadian Cancer Statistics 2014 Canadian Cancer Statistics 2014 Cancer du sein métastatique: pertinence • Les sta0s0ques • 12-­‐25% des femmes traitées pour maladie précoce récidivent avec une maladie métastaFque • 10-­‐15% des femmes se présentent d’emblée avec une maladie métastaFque • Donc, 1 femme sur 3 avec un cancer du sein aura une maladie métastaFque • Calcul rapide: (1 sur femme sur 3) x (1 femme sur 8) = 1 femme sur 24 • Les nouvelles thérapies • D’abord étudiées en maladie métastaFque Objectifs • Différencier les différents types de cancer du sein métastaFque et leur impact sur la survie (RH, HER2) • Reconnaître les nouvelles modalités de traitement du cancer du sein métastaFque • Interpréter les données cliniques et les indicaFons des plus récentes molécules Quelle molécule peut renverser l’hormonorésistance qui apparaît avec l’usage des thérapies endocriniennes tel que le tamoxifen ou le letrozole? A. B. C. D. le curcuma l’éverolimus (Afinitor) le thé vert. l’éribuline (Halaven) 20 Une patiente de 55 ans vient de recevoir un diagnostic de cancer du sein métastatique HER positif. Selon les plus récentes études, son espérance de vie serait de: A. B. C. D. 12-­‐15 mois 2 ans 3.5 ans 5 ans 20 Tous les médicaments qui augmentent la survie sans progression (progression-­‐free survival) prolongent aussi la survie globale (overall survival). A. Vrai B. Faux 20 } Traitement systémique ◦ Hormonal ◦ Chimiothérapie ◦ Thérapies ciblées } Traitements locaux ◦ Radiothérapie ◦ Chirurgie } ProtecFon osseuse } PalliaFon } En tenant compte de: ◦ la maladie (ex: RH) ◦ du paFent (ex: ECOG) ◦ Traitements adjuvants déjà reçus et intervalle de temps • Pas de guérison possible • Maladie chronique • ObjecFfs: • Augmenter l’espérance de vie (survie globale) • Augmenter la qualité de vie • Pallier aux symptômes Est-­‐ce qu’on a fait du progrès? 2150 paFents avec maladie métastaFque Période Survie médiane (jrs) P Cohorte 1 1991-­‐1992 438 Cohorte 2 1994-­‐1995 450 Cohorte 3 1997-­‐1998 564 0.002 Cohorte 4 1999-­‐2001 667 0.05 Est-­‐ce qu’on a fait du progrès? Hétérogénéité : sous-­‐types cliniques Sous-­‐types moléculaires claudin-low interferon-rich basal-like HER2-enriched (20%) HER2+ Luminal A (40%) RH +++ Luminal B (30%) RH + Hétérogénéité de la maladie IMPAKT, ESMO 2014 Breast Cancer Res 2014 • Mène à un changement de thérapie dans 14% des cas • D’où l’importance de biopsier, et parfois, rebiopsier… Breast Cancer Res 2014 RÉCEPTEURS HORMONAUX POSITIFS 1896 Inhibiteurs aromatase Anastrozole Suppression ovarienne Fulvestrant (antagoniste) Letrozole Exemestane Hormonorésistance BOLERO-2 Exemestane + everolimus PaFentes ayant progressé sous au moins un inhibiteur aromatase (N=724) 2:1 Exemestane seul • Primaire: survie sans progression (PFS) • Secondaires: survie globale, taux de réponse, toxicité • Survie globale: pas d’augmenta0on sta0s0quement significa0ve (Novar0s -­‐ mars 2014) BOLERO-2 Conclusions } Everolimus + exemestane augmente la survie sans progression après progression sous IA non-­‐stériodien } Au prix d’une certaine toxicité } Futur: renverser l’hormonorésistance ◦ Inhibiteurs de mTOR ◦ Inhibiteurs histone déacétylases (HDAC): enFnostat CHIMIOTHÉRAPIE Chimiothérapie -­‐ principes • PopulaFon • Triple négaFf: chimiothérapie • RH+ et HER2+: tx hormonal + anF-­‐HER2 • RH-­‐ et HER2+: chimiothérapie + anF-­‐HER2 • IndicaFons • aieinte viscérale importante (crise viscérale) • progression clinique ou radiologique rapide • Monothérapie séquenFelle généralement préférée • Combinaisons: plus toxiques sans avantage de survie Chimiothérapie -­‐ principes • Agents acFfs • Anthracyclines (epirubicine, doxorubicine, peg-­‐doxorubicine) • Taxanes (paclitaxel, docetaxel et neb-­‐paclitaxel) • An0-­‐métabolites (Capecitabine, Gemcitabine) • Inhibiteurs des microtubules (Vinorelbine, Ixabepilone, Eribuline) • Choix des agents dépend • des agents déjà uFlisés; • intervalle de temps; • profile de toxicité / état du paFent Lancet 2011; 377: 914-­‐23 Eribulin 1.4 mg/m2 J1 et J8 PaFentes ayant progressé après 2-­‐5 lignes de chimiothérapie (N=762) 2:1 Choix du médecin } } Primaire: survie globale Secondaires: taux de réponse, survie sans progression 13.1 mois vs 10.6 mois Chimiothérapie: résumé • Idéal: étude clinique • Première ligne • Anthracycline ou taxane • Autres opFons (ordre selon discréFon du médecin) • Capecitabine • Vinorelbine • Gemcitabine • Eribuline MALADIE HER-­‐2 POSITIVE } Détectée par: } i) immunohistochimie (IHC 1+, 2+ ou 3+) } ii) FISH } Surexpression du HER2 associée à un mauvais pronosFc LIGAND HER2 Dimerization Activation de la tyrosine kinase ATP A-A-P Inhibiteurs de tyrosine kinase (-nib) Ex: Lapatinib (Tykerb) à HER2 Anticorps monoclonaux (-mabs) ex: Transtuzumab (Herceptin) à HER2 Trastuzumab (Herceptin) RH négatifs RH positifs Dawood, JCO, 2010 Trastuzumab (Herceptin) } Depuis ce temps, efficacité démontrée seul ou en combinaison avec chimiothérapie ou hormonothérapie: ◦ néoadjuvant ◦ adjuvant x 1 an ◦ métastaFque HER2 POSITIF: JUSQU’À 2012 1ère ligne - Trastuzumab + chimiothérapie puis trastuzumab seul ad progression 2e ligne - Trastuzumab + autre chimiothérapie - Lapatinib + capecitabine Pertuzumab (Perjeta) n=406 PaFentes avec cancer métastaFque HER2 posiFf en première ligne (N=808) Trastuzumab + docetaxel + pertuzumab 1:1 n=402 Trastuzumab + docetaxel + placebo • Primaire: survie sans progression (PFS) • Secondaires: survie globale, taux de réponse, toxicité Barrière préétablie < 0.0012 Suivi médian de 30 mois Survie 37.6 mois Vs Non-atteinte Hasard 0.66 (0.52-0.84) Final OS Analysis Median follow-­‐up 50 months (range 0–70 months) 100 Ptz + T + D 90 Pla + T + D 80 OS (%) 70 60 50 40 30 HR 0.68 95% CI = 0.56, 0.84 p = 0.0002 20 10 40.8 months Δ 15.7 months 56.5 months 0 0 10 20 30 40 50 60 70 Time (months) FROM Swain, ESMO 2014 Adverse Events (All Grades) with ≥ 25% Incidence or ≥ 5% Difference between Groups Overall Safety population Placebo + T + D (n = 396), % Pertuzumab + T + D (n = 408), % Alopecia 60.6 60.8 Diarrhea 48.7 68.4 Neutropenia 50.0 53.4 Nausea 42.4 44.9 Fatigue 37.4 38.0 Rash 24.0 37.5 Asthenia 30.8 27.7 Decreased appetite 26.8 29.7 Peripheral edema 28.0 24.0 Vomiting 24.5 26.0 Myalgia 25.0 24.3 Mucosal inflammation 19.9 27.2 Headache 19.2 25.7 Constipation 25.5 15.9 Upper respiratory tract infection 14.4 20.8 Pruritus 10.1 17.6 Febrile neutropenia 7.6 13.7 Dry skin 6.1 11.3 Muscle spasms 5.1 10.3 50 FROM Swain, ESMO 2014 Cardiac Safety Placebo +T+D (n = 396), % Pertuzumab +T+D (n = 408), % sLVD 1.8 1.5 LVEF decline to < 50% and by ≥ 10% points from baseline* 7.4 6.1 Safety population • One new sLVD event in the pertuzumab group after 40 months (resolved) • LVEF declines reversed in 88% of pertuzumab patients FROM Swain, ESMO 2014 • Conclusions • L’addiFon de pertuzumab en 1ère ligne augmente • la survie globale de 16 mois! • Bien toléré en général • Pas plus de cardiotoxicité 2014 1ère ligne -- Trastuzumab Trastuzumab++chimiothérapie pertuzumab + puis trastuzumab seul ad progression docetaxel (CLEOPATRA) 2e ligne - Trastuzumab + autre chimiothérapie - Lapatinib + capecitabine 3e ligne LIGAND HER2 Dimerisation Activation de la TK ATP A-A-P Autophosphorylat ion Inhibiteurs de tyrosine kinase (-nib) Ex: Lapatinib (Tykerb) à HER2 Anticorps monoclonaux (-mabs) ex: Transtuzumab (Herceptin) à HER2 HER 2+: NOUVELLES STRATÉGIES HER2 T-DM1 (Kadcyla) Emtansine release P Inhibition of microtubule polymerization P P Lysosome Internalization Nucleus Adapted from LoRusso PM, et al. Clin Cancer Res 2011.Blackwell et al. ASCO 2012; Oral Abstract #LBA1 55 n=496 PaFentes avec cancer métastaFque HER2 posiFf ayant déjà reçu une taxane et trastuzumab (N=991) T-­‐DM1 3.6 mg/kg IV q3sem 1:1 n=495 Capecitabine + LapaFnib • Primaire: survie sans progression (PFS), survie globale, toxicité • Secondaires: taux de réponse, durée de réponse Progression-­‐Free Survival by Independent Review Proportion progression-free 1.0 Median (mos) No. events Cap + Lap 6.4 304 T-DM1 9.6 265 Stratified HR=0.650 (95% CI, 0.55, 0.77) P<0.0001 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 Time (mos) No. at risk by independent review: Cap + Lap 496 404 310 176 129 73 53 35 25 14 9 8 5 1 0 0 T-DM1 183 130 101 72 54 44 30 18 9 3 1 0 495 419 341 236 Unstratified HR=0.66 (P<0.0001). Blackwell et al. ASCO 2012; Oral Abstract #LBA1 Survie globale : analyse confirmatoire Median (months) No. of events Cap + Lap 25.1 182 T-DM1 30.9 149 Stratified HR=0.682 (95% CI, 0.55, 0.85); P=0.0006 1.0 Proportion surviving 85.2% Efficacy stopping boundary P=0.0037 or HR=0.727 0.8 78.4% 64.7% 0.6 51.8% 0.4 0.2 0.0 0 2 4 No. at risk: Cap + Lap 496 471 453 T-DM1 495 485 474 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 133 110 164 136 86 111 63 86 45 62 27 38 17 28 7 13 4 5 Time (months) 435 403 368 297 240 204 457 439 418 349 293 242 159 197 Date limite de collecte des données : 31 juill. 2012; RRI non stratifié = 0,70 (p = 0,0012). Verma et al. ESMO 2012; Résumé présenté oralement no LBA12 Non-­‐Hematologic Adverse Events Grade ≥3 AEs With Incidence ≥2% Cap + Lap (n=488) Adverse Event T-DM1 (n=490) All Grades, % Grade ≥3, % All Grades, % Grade ≥3, % Diarrhea Hand-foot syndrome 79.7 20.7 23.3 1.6 Vomiting 58.0 16.4 1.2 0.0 29.3 4.5 19.0 0.8 8.6 4.1 8.6 2.2 27.9 3.5 35.1 2.4 44.7 2.5 39.2 0.8 19.1 2.3 6.7 0.2 9.4 0.8 22.4 4.3 8.8 1.4 16.9 2.9 Hypokalemia Fatigue Nausea Mucosal inflammation Increased AST Increased ALT ALT, alanine aminotransferase; AST, aspartate aminotransferase. Blackwell et al. ASCO 2012; Oral Abstract #LBA1 • Conclusions • En comparaison à capecitabine + lapaFnib, T-­‐DM1: • Augmente la survie sans progression (3 mois) • Augmente la survie globale (5.5 mois) • T-­‐DM1 est mieux toléré • AugmentaFon des transaminases • Juillet 2014: risque de saignement? 2014 1ère ligne - Trastuzumab + chimiothérapie - Trastuzumab + pertuzumab + puis trastuzumab seul ad progression docetaxel (CLEOPATRA) 2e ligne - Trastuzumab + autre chimiothérapie - T-DM1 - Lapatinib + capecitabine 3e ligne - Lapatinib? T-­‐DM1: études en cours • Marianne (n=1092) • 1ère ligne HER2+ métastaFque • Trois bras: • Trastuzumab + taxol q1sem ou docetaxel q3sem • T-­‐DM1 • T-­‐DM1 + pertuzumab • Kamilla (n=1000) • Phase IIIb sur l’innocuité du T-­‐DM1 Conclusion • AmélioraFon de la survie due en grande parFe à des nouveaux traitements • L’importance de rebiopsier • RH+: le défi de l’hormonorésistance • InhibiFon du mTOR est promeieuse (everolimus) • Chimiothérapie: au prix d’une toxicité… • HER2+: cibler la voie par différentes molécules • Pertuzumab • T-­‐DM1 5.0 Est-­‐ce qu’on a fait du progrès? 2014 MERCI Questions ?!