Actualités HER2 2013

ACTUALITES CANCER DU SEIN HER 2 +
Dominique Mille
Médipôle de Savoie
8/10/2013
INTRODUCTION
MECANISMES RESISTANCE
STRATEGIES ACTUELLES
ACTUALITES :
◦ NEO-ADJUVANT
◦ ADJUVANT
◦ METASTATIQUE
FUTUR
CONCLUSION
HER2 : 15 à 20% surexprimé ou amplifié
Facteur pronostic ( péjoratif) et prédictif de réponse à TTT
anti HER 2
Trastuzumab ( HERCEPTINE *) : efficacité en métastatique et
adjuvant
MAIS : résistance
De novo : 30% en situation métastatique
Acquise : échappement inéluctable
Rechute après TTT adjuvant
Récepteur HER2 tronqué ( absence d’action sur le
domaine extra-cellulaire)
Activation voie du signal de transduction :
PI3K/AKT/m-TOR
Activation autres récepteurs : HER3 ; IGF1R
Inhibiteurs de tyrosine kinase (TKI) :
◦ Lapatinib (Tyverb*) AMM
Double blocage :
◦ Trastunumab + Lapatimib ( Blackwell)
◦ Trastuzumab + Pertuzumab + CT ( Cléopatra)
Anticorps conjugué :
◦ TDM1 ( Emilia)
Inhibition voie PI3K ou mm-Tor :
◦ Inhibiteur m-Tor ( évérolimus) ( Boléro-3)
Thérapies Ciblées Cancer du Sein HER2+:
Trastuzumab, Lapatinib, et T-DM1
Anticorps: Trastuzumab
HER2
Cytotoxique:
DM1
P
Ligand
stable:
MCC
P
Emtansine
P
P
Trastuzumab
Lapatinib
P
P
T-DM1
Nucleus
Spector NL, Blackwell KL. J Clin Oncol 2009; Nelson MH, et al. Ann Pharmacother 2006;
Lewis Phillips GD, et al. Cancer Res 2008.
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Pertuzumab = Perjeta
Mode d’action
Pertuzumab
Trastuzumab HER2
HER1,3,4
Sous domaine
IV
Domaine de
dimérisation
Trastuzumab prévient l’’activation
HER2 en masquant le domaine
extracellulaire
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Pertuzumab inhibe la
dimérisation HER2 activée
par le ligand
Cho et al. Nature 2003;421:756–760; Fendly et al. Cancer Cell 2004;5:317–328
Franklin et al. Cancer Cell 2004;5:317–328;. Nahta et al. Cancer Res 2004;64:2343–2346
Scheuer et al. Cancer Res 2009;69:9330–9336; Agus et al. Cancer Cell 2002;2:127–137
T-DM1
Mode d’
’action
T-DM1 se lie au récepteur
HER2 des cellules tumorales
Le complexe
récepteur-T-DM1
est internalisé
dans la cellule
tumorale HER2+
L’agent cytotoxique
antimicrotubule DM1 est
relargué à l’intérieur de
la cellule tumorale
HER2+
Confirmation du Double blocage
◦ Néo-ALTTO ; T + lapatinib + CT ( Baselga lancet 2012)
◦ Néo-SPHERE : T +pertuzumab + CT (Giani Lancet 2010)
◦
Bénéfice en RCH
NOAH :
◦
◦
CT + T ( Gianni Lancet 2010)
Impact de la RCH sur la SG
ACOSOG
◦
ASCO 2013
:
Pas d’augmentation de la toxicité cardiaque avec association T +
antracycline ASCO 2013
Mais prudence
Petite tumeur HER2+ < 10 mm : nouvelles recommandations
◦ T1b et T1a avec autres facteurs mauvais pronostic en + de HER2
◦ CT + Herceptine * : 4TC ( Jones 2012)
◦ NCCN guidelines et INCA
Délai avant mise en œuvre de la chimiothérapie ( étude MD
Anderson ASCO 2013) :
◦ > 60 jours : délétère sur la survie pour TN et HER2 +
Durée du traitement par T : étude HERA et PHARE (ASCO et ESMO 2012)
◦ Référence : 12 mois
APHINITY : double blocage en situation adjuvante et ALTTO
CT + T + Pertuzumab
(en cours)
+ Forme Herceptine* sous cutanée AMM 09/14
Double blocage :
Etude CLEOPATRA NEJM 2012:
T + Pertuzumab +TXT en 1ère ligne
Bénéfice SSP ( + 6 mois ) et SG ( 37.5 vs >48 mois)
AMM 12/2013 : Perjeta*
Etude BLACKWELL JCO 2010 :
T + Lapatinib en 3 ième ligne ou plus
Bénéfice en SSP et SG
AMM 2013 ( RH- ? )
MARIANE en cours
CT + TDM1+Pertuzumab
Anticorps conjugué :
EMILIA :
TDM1 vs Lapatinib + Capécitabine en 2 ième ligne
Bénéfice SSP et SG ( ASCO 2012)
AMM 2014 Kadcyla *
Inhibiteur mm-TOR :
BOLERO- 3 ASCO 2013
Evérolimus + T + Navelbine patientes résistantes Taxol + T
bénéfice SSP ;pas de donnée SG
Toxicités « triade » : asthénie /mucite/ diarrhée
Loin de devenir un standard à ce stade de la maladie ( TDM1 ; Pertuzumab …)
Métastases cérébrales :
LANDSCAPE : ( T bachelot ASCO 2012)
Lapatinib + capécitabine
RO 67% et SSP >8 mois
Autres TKI multicibles
NERATINIB
TKI irréversibles pan HER ( HER1/3/4)
AFATINiB
Inhibiteur PI3K
BKM 120
BEZ 235
Double inhibiteur m-Tor et PI3K
Inhibiteur HER3 :
MM-111
Ac bispécifique HER2 et HER3
Inhibiteur IGFIGF-R :
Cixutumumab
Ac monoclonal dirigé contre IGFIGF-1R
Merci de votre attention !