Document PPT – 2Mo

CLEOPATRA in 2012
Targeted Therapies (Mob)
Or
How to separate the present and future
from the past?
Pr Jean-Philippe SPANO
Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris
The ways we are…..
trastuzumab®: Anticorps humanisé anti-HER 2
• Cibles de l’oncoprotéine
HER 2
• Haute affinité et spécificité
• Composition: 95% humaine,
5% murine
Phase métastatique
Patientes Her 2 (+) :
 Taxane – trastuzumab:
- 2 études de phase III:
1. Slamon (paclitaxel– trastuzumab)
2. Marty (docetaxel – trastuzumab):
Herceptin et Chimiothérapie
Bénéfices cliniques - toutes patientes (2+/3+) et HER 2
(3+)
H+AC
(n=143)
AC
(n=1138)
H+P
(n=92)
P
(n=96)
H+CT
(n=235)
CT
(n=234)
Median TTP
(months)
all
3+
7,8*
8,1*
6,1
6,0
6,9*
7,1*
2,7
3,0
7,4*
7,8*
4,6
4,6
RR (%)
all
3+
56
60
42
42
41
49
17
17
50
56
32
31
Median DR
(months)
all
3+
9,1
9,3
6,7
5,9
10,5
10,9
4,5
4,6
9,1
10,0
6,4
5,6
Median TTF
(months)
all
3+
7,0*
7,1
5,6
5,1
5,3*
6,7
2,7
2,8
6,6*
7,0
4,5
4,4
Survival
(months)
all
3+
27
31*
21
21
22
25
18
18
25*
29*
20
20
Slamon D et al., NEJM 2001 ; 344 : 783-92
Pivotal phase III combination trial
(H0468g): overall survival in HER2 3+
patients
1.0
Probability of survival
Paclitaxel subgroup
Herceptin + paclitaxel
Paclitaxel
®
0.8
0.6
0.4
0.2
40%
17.9
0
0
5
10
15
24.8
20
25
30
Time (months)
35
40
45
50
Smith IE. Anticancer Drugs 2001;12:S3–10
Taxotere + Herceptine versus Taxotere
en première ligne métastatique
M Marty M77001,
Patientes HER 2 positives
(IHC 3+/FISH+) n=188
Deux patientes n’ont
pas reçu le traitement
Taxotere
100mg/m toutes les
3 semaines x 6
cycles
2
Taxotere
100mg/m toutes les
3 semaines x 6
cycles
2
+
Herceptine
4mg/kg i.v. puis
2mg/kg/semaine jusqu’à
progression
®
*Les patientes ayant progressé sous Taxotere seul pouvaient
recevoir un traitement par Herceptine en crossover
M77001: time to disease progression
1.0
Herceptin + docetaxel
Estimated probability
®
0.8
Docetaxel alone
0.6
p=0.0001
0.4
0.2
6.1
0
0
3
6
10.6
9
12
15
18
Time (months)
Intent-to-treat population
21
24
27
30
M77001: overall survival
1.0
Herceptin + docetaxel
Docetaxel alone
®
Estimated
probability
0.8
0.6
p=0.0001
0.4
0.2
24.1
13.2
0
0
3
6
9
12
15
18
Time (months)
21
24
27
30
10.9 months
Documented crossover = 44%
Intent-to-treat population
M Marty, J Clin Oncol, 2005
NOUVELLES COMBINAISONS ANTI-HER2
T-DM1
Actualités et perspectives
Introduction (TDM-1)
•
Trastuzumab-DM1 (T-DM1) est un anticorps conjugué (Antibody-Drug Conjugate
(ADC)) anti-HER2, en développement dans le traitement du cancer du sein HER2positif1,2.
–
T-DM1 associe les propriétés de ciblage HER2 du trastuzumab3 et la délivrance
ciblée d’un composant anti-microtubule hautement efficace DM13-5.
–
Après liaison à HER2, T-DM1 subit une internalisation6 résultant en une
libération intracellulaire du DM1.
Target expression: HER2
Monoclonal antibody: Trastuzumab
Cytotoxic agent: DM1
Highly potent cytotoxic agent
Linker: MCC
Systemically stable
average drug:antibody ratio ≅3.5:1
1. Krop I. et al. J Clin Oncol 2008. 28:2698-2704
2. Burris HA. et al. J Clin Oncol, 2010, in press 2010
3. Lewis Phillips et al. Cancer Res. 2008. 68:9280-90.
4 . Junttila TT. et al. Breast Cancer Res Treat, 2010
5. Remillard S. et al. 1975. Science 189:1002–1005.3.
6. Austin CD. et al. 2004. Mol Biol Cell 15(12):5268–5282.
Conjugation of T-DM1 Components
Increases Efficacy
T-DM1 demonstrated a rapid and durable reduction in tumor volume in the Fo5 animal
breast cancer model, which was specifically engineered to be insensitive to trastuzumab
1500
T-DM1 15 mg/kg / 817 µg/m2
Trastuzumab 15 mg/kg
Trastuzumab 15 mg/kg + free DM1 817 µg/m2
1000
Free DM1 817 µg/m2
± SEM
Mean tumor volume (mm3)
Vehicle
Free DM1 (near MTD) 1947 µg/m2
500
0
0
5
10
15
20
25
30
Time (days)
IV dosing
MTD, maximum tolerated dose; SEM, standard error of means.
Parsons et al. Presented at: 2007 AACR Annual Meeting; April 14–18, 2007; Los Angeles, CA. Abstract 649.
Pertuzumab
Actualités et perspectives
Les dimères HER2:HER3 ont la plus forte
activité de signalisation mitogénique
Homodimères
HER3:HER3
Hétérodimères
HER4:HER4
HER1:HER2
HER1:HER3
HER1:HER4
HER2:HER3
HER2:HER2
HER2:HER4
HER1:HER1
HER3:HER4
+
+
+
+
+
+
+ + +
+ + +
+ +
+
Activité de signalisation
Tzahar et al. Mol Cell Biol. 1996;16:5276-5287. Lenferink et al. EMBO J. 1998;17:3385-3397.
Trastuzumab and pertuzumab bind to different
epitopes on HER2 and show complementary
mechanism of actions
Pertuzumab
Trastuzumab
HER2
HER3
Subdomain IV



Dimerisation
domain
Trastuzumab does not inhibit ligandactivated HER2 dimerisation
Trastuzumab prevents HER2 activation by
extracellular domain shedding
Trastuzumab inhibits ligand-independent
HER2 signalling and flags cells for
destruction by the immune system



Pertuzumab inhibits ligand-activated
HER2 dimerisation
Pertuzumab flags cells for destruction
by the immune system
Pertuzumab suppresses multiple HER signalling
pathways, leading to a more comprehensive
blockade of HER2-driven signalling
Cho et al. Nature 2003;421:756–760; Fendly et al. Cancer Res 1990;50:1550–1558; Franklin et al. Cancer Cell 2004;5:317–328;
Nahta et al. Cancer Res 2004;64:2343–2346; Scheuer et al. Cancer Res 2009;69:9330–9336
Pertuzumab demonstrates synergistic preclinical
efficacy in combination with trastuzumab
Mean tumour volume (mm3) ± SEM
KPL-4 breast cancer xenograft model
600
Vehicle control
500
Pertuzumab (30a/15 mg/kg/w ip)
Trastuzumab (30a/15 mg/kg/w ip)
400
Pertuzumab (30a/15 mg/kg/w ip)
+ trastuzumab (30a/15 mg/kg/w ip)
300
200
100
0
0
10
20
30
40
50
Treatment period (days)
60
70
80
Single-agent pertuzumab and trastuzumab demonstrate similar efficacy;
combination of the two leads to a a more comprehensive blockade of HER2 signalling
ip = intraperitoneal; SEM = standard error of the mean; aLoading dose
Scheuer et al. Cancer Res 2009;69:9330–9336
The pertuzumab and trastuzumab combination is
effective following progression on trastuzumab
Mean tumour volume (mm3) ± SEM
KPL-4 breast cancer xenograft model
Vehicle control
1400
Trastuzumab (30a/15 mg/kg/w ip)
1200
Trastuzumab (30a/15 mg/kg/w ip)
with addition of pertuzumab
(30a/15 mg/kg/w ip) at Day 35
1000
800
600
400
200
0
0
10
20
30
40
50
60
Treatment period (days)
70
80
90
Use of pertuzumab + trastuzumab in combination has
antitumour effects following progression on trastuzumab alone
ip = intraperitoneal; SEM = standard error of the mean; aLoading dose
Scheuer et al. Cancer Res 2009;69:9330–9336
Summary of pertuzumab development
trials in HER2-positive breast cancer
eBC
NEOSPHERE
(n=417)
D + H vs D + H + P vs
H + P vs D + P
1st L mBC
2nd L mBC
CLEOPATRA
(n=808)
D+H±P
PHEREXA
(n=450)
Xeloda + H ± P
3rd L mBC
BO17929 cohort 1+2
(n=66)
P+H
TRYPHAENA
(n=225)
FEC + D + H + P vs
CB + D + H + P
BO17929 cohort 3
(n=29)
P monotherapy
then P + H
BIG4-11/BO25126
(n=3916 )
SWAIN Study
(n=11)
P+H
Enrolment completed
Enrolling
Planned
D = docetaxel; Cap = capecitabine; H = Herceptin; P = pertuzumab; FEC=5-fluorouracil, epirubicin and
cyclophosphamide
Caractéristiques des patientes
Baselga J, NEJM 2012
Cleopatra: la reine des combinaisons
Baselga, NEJM, 2012
Sous-groupes: survie sans progression
Baselga, NEJM 2012
Cleopatra: la reine des combinaisons
Baselga, NEJM, 2012
Taux de réponse globale
Baselga, NEJM, 2012
DISCUSSION
• Augmentation de la médiane SSP: 6 mois
• Une SSP équivalente du groupe contrôle aux
autres études phase III (Marty, Valero, JCO)
• Pas d’augmentation de la SG mais analyse
intermédiaire
• Un profil de toxicité : pas de majoration de la
cardiotoxicité mais incidence plus élevée dans le
bras pertu pour: NF, diarrhée
• Rationnel fort : HER2-HER3 le plus fréquent des
hétérodimères inhibé par pertu
• Peu de patientes traitées par trastuzumab (adj ou
neoadj)
Baselga, NEJM, 2012
• Perspectives : Aphinity
CONCLUSION
• Certains résultats conduisent dès à présent à
rediscuter nos standards thérapeutiques
• Le développement rationnel d'agents sur des
critères moléculaires ouvrent de nouvelles
indications: meilleure compréhension du
mode d’actions des cibles (HER2)
• L'émergence de nouvelles cibles nourrit
l'excitation
• Manque de données chez des patientes
préalablement traitées par trastuzumab