Les Thérapies Ciblées les plus utilisées dans les Traitements Anti
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Les Thérapies Ciblées les plus utilisées dans les Traitements Anti-Cancéreux Dr William Jacot, Oncologue Médical Thérapies Ciblées Définition Anomalies moléculaires spécifiques des cellules tumorales Molécules de la famille HER Gènes de fusion (Abl-BCR) Néo-angiogenèse tumorale… Différentiellement exprimée entre les tissus sains et le tissu tumoral Anticorps monoclonaux (X-mab) Petites molécules ciblant les fonctions tyrosine kinase (X-inib) Plus spécifiques des cellules tumorales, Toxicités propres Indications généralement limitées à une sous population tumorale La notion de cibles en oncologie Acquisition de propriétés intrinsèques particulières des cellules cancéreuses Dix propriétés ou potentialités, retrouvées dans tous les cancers et impliquées dans le développement tumoral Propriétés acquises par les cellules cancéreuses Hanahan et al., Cell, Vol. 144, 646–674, March, 2011 Notion de cible en oncologie Tout élément ou événement moléculaire caractérisant une cellule tumorale peut théoriquement constituer une cible thérapeutique potentielle Pour qu’une cible soit pertinente, elle doit être exprimée par un grand nombre de cellules tumorales, être accessible à une thérapeutique et que son ciblage aie un impact clinique Il existe différents type de cibles quant à leur degré de responsabilité dans l’oncogenèse et certaines ne doivent pas obligatoirement avoir un rôle important, on parle alors de cible passive Une cible est dite active quand son rôle est actif dans le processus tumoral Notion de cible en oncologie Classification des cibles thérapeutiques en cancérologie Cibles passives Exemple : CD20 Cibles actives (pro-oncogènes/anti-oncogéniques gènes suppresseurs de tumeurs) Cibles vitales ou primaires Exemples : VEGF/VEGFR Cibles secondaires Exemple : télomérase Cibles spécifiques de modèles tumoraux Exemple : Kit, Abl-BCR Exemple type : le gène de fusion Bcr-Abl 88 % des patients en vie 6 ans après le diagnostic de leur LMC contre 20 % avant l’arrivée de cette molécule InhIb BCR-ABL Réarrangement des chromosomes 9-22 aboutissant à la translocation BCR-ABL à l’origine de la LMC Fixation sur le site de la translocation Propriétés des cellules cancéreuses et exemples de thérapies moléculaires ciblées explorées Inhibiteurs de l’EGFR Production accrue de signaux de prolifération Inhibiteurs de la glycolyse aérobie Inhibiteurs des kinases cyclinedépendante Résistance aux gènes suppresseurs Dérégulation du système énergétique cellulaire Agents pro-apoptotiques BH3 mimétiques Résistance à la destruction immunitaire Résistance à l’apoptose échappement à la sénescence Instabilité génomique et mutations Inhibiteurs PARP Anticorps monoclonaux activateurs immuns anti-CTLA4 Inhibiteurs de la télomérase Induction de l’inflammation par la tumeur Induction de l’angiogenèse Inhibiteurs des voies de signalisation du VEGF Induction de l’invasion et des métastases Inhibiteurs des HGF/c-Met Inhibiteurs sélectifs de l inflammation Mécanismes de résistance La résistance aux thérapies moléculaires ciblées ouvre la voie de travaux de recherche afin d’offrir un traitement à des patients se trouvant sans alternative thérapeutique adaptée Mécanismes de résistances Résistance primaire Résistance pharmacologique / Multi-Drug Résistance Activation de voies de signalisation parallèles Cible non cruciale Résistance secondaire Mutation au site de liaison du médicament Amplification génomique en aval de la cible Rétrocontrôle positif au niveau de la cible Différenciation à partir des cellules souches tumorales Adaptation du microenvironnement tumoral Anticorps monoclonaux Lymphomes CD20+ Rituximab Cancer du sein HER-2+ Trastuzumab ORL, Colorectal Cetuximab Angiogenèse Bévacizumab Mécanismes d’action Inhibiteurs de la fonction tyrosine kinase et autres petites molécules Petites molécules de bonne biodisponibilité orale +/- grande spécificité (dendrogrammes de kinomes) LMC, GIST : imatinib Cancer du sein HER-2+ : lapatinib Cancer bronchique NAPC: erlotinib, gefitinib Inhibiteurs de mTOR (everolimus) Cancer du rein, TNEP, cancer du sein RH+ (NR) Mécanisme d’action L’angiogénèse : un processus à 3 étapes 1. Dégradation enzymatique de la membrane basale 2. Mobilité des cellules endothéliales 3. Prolifération des cellules endothéliales TCs anti-angiogèniques : des TCs ciblant le stroma Ciblent la population endothéliale (« stroma ») Très importante néo-angiogenèse tumorale Bevacizumab (Avastin®) Cancer colo-rectal métastatique Cancer bronchique NAPC métastatique Cancer du sein métastatique Cancer de l’ovaire Sorafenib (Nexavar®), sunitinib (Sutent®) Cancer du rein métastatique (mécanisme mixte, N, S) CHC (N) Carcinome thyroïdien réfractaire (N) TNEP (S) GIST (S) Cancer du Sein et Thérapies Ciblées Anti-HER2 Trastuzumab, Pertuzumab, T-DM1 Lapatinib Anti-angiogèniques Bévacizumab La famille des récepteurs HER TGF-α EGF Epiregulin Betacellulin HB-EGF Amphiregulin Heregulin (neuregulin-1) Heregulin (neuregulin-1) Epiregulin HB-EGF Neuregulins-2,3,4 Domaine de liaison au ligand Domaine transmembranaire Domaine tyrosine kinase Erb-B1 EGFR HER1 Erb-B2 HER2/neu Erb-B3 HER3 Erb-B4 HER4 Étude du statut tumoral de HER2 Hicks DG, Tubbs RR, Hum Pathol. 2005 Mar;36(3):250Mar;36(3):250-61. Normal 0 Anormal 2+ Normal 1+ Anormal 3+ Normal Normal Faible amplification Forte amplification Stades adjuvants : Trastuzumab Survie Globale HR +/- 0,50 à 0,75 (selon la durée de suivi) Stades Adjuvants Survie Sans Récidive HR +/- 0,50 à 0,75 (selon la durée de suivi) Trastuzumab et Pertuzumab HER2 Trastuzumab Sub-Domain IV Pertuzumab HER2 Dimerization Domain CLEOPATRA : Survie sans progression CLEOPATRA : Survie Globale 100 Ptz + T + D Pla + T + D 90 Survie globale (%) 80 ITT population, Stratified by geographic region and neo/adjuvant chemotherapy 70 60 50 40 30 HR = 0,68 IC 95 % 0,56 – 0,84 p = 0,0002 20 10 40.8 mois ∆ 15.7 mois 56.5 mois 0 0 10 20 402 406 371 350 318 289 Nb à risque Ptz + T + D Pla + T + D D, docetaxel; Pla, placebo; Ptz, pertuzumab; T, trastuzumab S. Swain et al., PPS, ESMO 2014 30 40 Temps (mois) 268 230 226 179 50 60 104 91 28 23 70 1 0 T-DM1 (trastuzumab-emtansine) Mertansine Linker MCC Trastuzumab ASCO® 2012 - Blackwell K et al., LBA1 T-DM1 (trastuzumab-emtansine) T-DM1 : mechanism of action HER2 T-DM1 Emtansine IC Release P Microtubule Polymerization inhibition P P Lysosome Internalization Nucleus LoRusso PM et al. Clin Cancer Res 2011. ASCO® 2012 - Blackwell K et al., LBA1 Randomized Ph III Trial T-DM1 vs. Capecitabine - Lapatinib Verma et al., NEJM 2012 Randomized Ph III Trial T-DM1 vs. Capecitabine - Lapatinib Verma et al., NEJM 2012 TC anti-angiogènique Bévacizumab Très importante néo-angiogenèse tumorale Cible la population endothéliale Bloque le VEGF-A circulant Effets secondaires Thrombo-emboliques HTA Fonction rénale Première ligne : Efficacité Bevacizumab in ABC Cuppone et al., JECCR 2011, 30/54 Cancer Colo-Rectal Rôle pivot du statut KRAS 40% mutation KRAS / 60% KRAS sauvage Facteur prédictif de réponse aux Acs anti-EGFR Liaison du ligand & dimérisation du récepteur MEMBRANE CELLULAIRE PTEN Akt PI3K Signal intraintra-cellulaire K K Grb2 Shc Sos Ras Raf MEK1/2 mTOR FKHR GSKGSK-3 Bad NFNF-κβ MAPK p27 Transcription de gènes / Progression du cycle cellulaire NOYAU Réponses cellulaires Division cellulaire Survie cellulaire Angiogenèse Adhésion cellulaire et invasion Corrélation entre l’absence de réponse au cetuximab et la présence de mutation K-ras (Lièvre et al. J Clin Oncol 2008) 89 patients ⇒Mutation KRAS : 30-40% des tumeurs KRAS sauvage (n=65) KRAS muté (n=24) Taux de réponse (%) 40 P < 0,001 0 Survie globale (mois) 14,3 P=0,026 10,1 Survie globale chez les patients KRAS sauvage Meilleure sélection : la leçon du panitumumab Bévacizumab et cancer colorectal : indépendant du statut KRAS Algorithme de prise en charge Carcinomes bronchopulmonaires Le plus souvent multiples mutations induites par le tabagisme, mais…. Mutations de l’EGFR Gène de fusion ALK-EML4 Tumeurs avec mutations EGFR ou ALK-EML4 Plus fréquemment Adénocarcinomes Carcinomes bronchiolo-alvéolaires Patients non fumeurs Femmes Asiatiques Mutations de l’EGFR Tabagisme et mutations de l’EGFR Tabagisme et mutations de l’EGFR La théorie de l’addiction oncogénique Translocation ALK – EML4 Crizotinib et tumeurs ALK-EML4+ En pratique…. • Anomalies moléculaires spécifiques des cellules tumorales (hors ciblage de l’angiogenèse…) • Expression différentielle au sein du tissu tumoral • Indications généralement limitées à une sous population tumorale • En dehors de cette population cible, peu/pas d’effet…. • Nécessité d’un accès à l’évaluation de ces cibles • Plateformes de diagnostic moléculaire labellisées INCa Plateformes de génétique moléculaire des cancers Plateformes de génétique moléculaire des cancers Tutelles: DGOS INCa Disponible sur www.e-cancer.fr Tests et implications cliniques
