Cancer du sein métastatique: Réalités et perspectives en 2014 Alain Bestavros MD, FRCPC Hémato-­‐oncologue CSSS Laval Professeur adjoint de clinique Université de Montréal 7 octobre 2014 Con:lits d’intérêts •  J’ai déjà agi à Ftre de consultant ou parFcipé à des comités aviseurs pour: •  Amgen •  Celgene •  Eisai •  NovarFs •  Roche Cancer: bientôt 1 personne sur 2! Canadian Cancer Statistics 2014
Cancer du sein : 1 femme sur 8 Canadian Cancer Statistics 2014
Canadian Cancer Statistics 2014
Cancer du sein métastatique: pertinence •  Les sta0s0ques •  12-­‐25% des femmes traitées pour maladie précoce récidivent avec une maladie métastaFque •  10-­‐15% des femmes se présentent d’emblée avec une maladie métastaFque •  Donc, 1 femme sur 3 avec un cancer du sein aura une maladie métastaFque •  Calcul rapide: (1 sur femme sur 3) x (1 femme sur 8) = 1 femme sur 24 •  Les nouvelles thérapies •  D’abord étudiées en maladie métastaFque Objectifs •  Différencier les différents types de cancer du sein métastaFque et leur impact sur la survie (RH, HER2) •  Reconnaître les nouvelles modalités de traitement du cancer du sein métastaFque •  Interpréter les données cliniques et les indicaFons des plus récentes molécules Quelle molécule peut renverser l’hormonorésistance qui apparaît avec l’usage des thérapies endocriniennes tel que le tamoxifen ou le letrozole? A. 
B. 
C. 
D. 
le curcuma l’éverolimus (Afinitor) le thé vert. l’éribuline (Halaven) 20
Une patiente de 55 ans vient de recevoir un diagnostic de cancer du sein métastatique HER positif. Selon les plus récentes études, son espérance de vie serait de: A. 
B. 
C. 
D. 
12-­‐15 mois 2 ans 3.5 ans 5 ans 20
Tous les médicaments qui augmentent la survie sans progression (progression-­‐free survival) prolongent aussi la survie globale (overall survival). A.  Vrai B.  Faux 20
} 
Traitement systémique ◦  Hormonal ◦  Chimiothérapie ◦  Thérapies ciblées } 
Traitements locaux ◦  Radiothérapie ◦  Chirurgie } 
ProtecFon osseuse } 
PalliaFon } 
En tenant compte de: ◦  la maladie (ex: RH) ◦  du paFent (ex: ECOG) ◦  Traitements adjuvants déjà reçus et intervalle de temps •  Pas de guérison possible •  Maladie chronique •  ObjecFfs: •  Augmenter l’espérance de vie (survie globale) •  Augmenter la qualité de vie •  Pallier aux symptômes Est-­‐ce qu’on a fait du progrès? 2150 paFents avec maladie métastaFque Période Survie médiane (jrs) P Cohorte 1 1991-­‐1992 438 Cohorte 2 1994-­‐1995 450 Cohorte 3 1997-­‐1998 564 0.002 Cohorte 4 1999-­‐2001 667 0.05 Est-­‐ce qu’on a fait du progrès? Hétérogénéité : sous-­‐types cliniques Sous-­‐types moléculaires claudin-low
interferon-rich
basal-like
HER2-enriched
(20%)
HER2+
Luminal A
(40%)
RH +++
Luminal B
(30%)
RH +
Hétérogénéité de la maladie IMPAKT, ESMO 2014
Breast Cancer Res 2014
•  Mène à un changement de thérapie dans 14% des cas •  D’où l’importance de biopsier, et parfois, rebiopsier… Breast Cancer Res 2014
RÉCEPTEURS HORMONAUX POSITIFS 1896
Inhibiteurs aromatase
Anastrozole
Suppression
ovarienne
Fulvestrant
(antagoniste)
Letrozole
Exemestane
Hormonorésistance BOLERO-2
Exemestane + everolimus PaFentes ayant progressé sous au moins un inhibiteur aromatase (N=724) 2:1
Exemestane seul •  Primaire: survie sans progression (PFS) •  Secondaires: survie globale, taux de réponse, toxicité •  Survie globale: pas d’augmenta0on sta0s0quement significa0ve (Novar0s -­‐ mars 2014) BOLERO-2
Conclusions }  Everolimus + exemestane augmente la survie sans progression après progression sous IA non-­‐stériodien }  Au prix d’une certaine toxicité }  Futur: renverser l’hormonorésistance ◦  Inhibiteurs de mTOR ◦  Inhibiteurs histone déacétylases (HDAC): enFnostat CHIMIOTHÉRAPIE Chimiothérapie -­‐ principes •  PopulaFon •  Triple négaFf: chimiothérapie •  RH+ et HER2+: tx hormonal + anF-­‐HER2 •  RH-­‐ et HER2+: chimiothérapie + anF-­‐HER2 •  IndicaFons •  aieinte viscérale importante (crise viscérale) •  progression clinique ou radiologique rapide •  Monothérapie séquenFelle généralement préférée •  Combinaisons: plus toxiques sans avantage de survie Chimiothérapie -­‐ principes •  Agents acFfs •  Anthracyclines (epirubicine, doxorubicine, peg-­‐doxorubicine) •  Taxanes (paclitaxel, docetaxel et neb-­‐paclitaxel) •  An0-­‐métabolites (Capecitabine, Gemcitabine) •  Inhibiteurs des microtubules (Vinorelbine, Ixabepilone, Eribuline) •  Choix des agents dépend •  des agents déjà uFlisés; •  intervalle de temps; •  profile de toxicité / état du paFent Lancet 2011; 377: 914-­‐23 Eribulin 1.4 mg/m2 J1 et J8 PaFentes ayant progressé après 2-­‐5 lignes de chimiothérapie (N=762) 2:1
Choix du médecin } 
} 
Primaire: survie globale Secondaires: taux de réponse, survie sans progression 13.1 mois
vs
10.6 mois
Chimiothérapie: résumé •  Idéal: étude clinique •  Première ligne •  Anthracycline ou taxane •  Autres opFons (ordre selon discréFon du médecin) •  Capecitabine •  Vinorelbine •  Gemcitabine •  Eribuline MALADIE HER-­‐2 POSITIVE }  Détectée par: }  i) immunohistochimie (IHC 1+, 2+ ou 3+) }  ii) FISH }  Surexpression du HER2 associée à un mauvais pronosFc LIGAND
HER2
Dimerization
Activation de la
tyrosine kinase
ATP A-A-P
Inhibiteurs de tyrosine
kinase (-nib)
Ex: Lapatinib (Tykerb) à
HER2
Anticorps
monoclonaux (-mabs)
ex: Transtuzumab
(Herceptin) à HER2
Trastuzumab (Herceptin)
RH négatifs
RH positifs
Dawood, JCO, 2010
Trastuzumab (Herceptin)
}  Depuis ce temps, efficacité démontrée seul ou en combinaison avec chimiothérapie ou hormonothérapie: ◦  néoadjuvant ◦  adjuvant x 1 an ◦  métastaFque HER2 POSITIF: JUSQU’À 2012 1ère ligne
- Trastuzumab + chimiothérapie
puis trastuzumab seul ad progression
2e ligne
- Trastuzumab + autre chimiothérapie
- Lapatinib + capecitabine
Pertuzumab (Perjeta)
n=406
PaFentes avec cancer métastaFque HER2 posiFf en première ligne (N=808) Trastuzumab + docetaxel + pertuzumab 1:1
n=402
Trastuzumab + docetaxel + placebo •  Primaire: survie sans progression (PFS) •  Secondaires: survie globale, taux de réponse, toxicité Barrière préétablie < 0.0012
Suivi médian de 30 mois
Survie 37.6 mois
Vs
Non-atteinte
Hasard 0.66 (0.52-0.84)
Final OS Analysis Median follow-­‐up 50 months (range 0–70 months) 100
Ptz + T + D
90
Pla + T + D
80
OS (%)
70
60
50
40
30
HR 0.68
95% CI = 0.56, 0.84
p = 0.0002
20
10
40.8
months
Δ 15.7
months
56.5
months
0
0
10
20
30
40
50
60
70
Time (months)
FROM Swain, ESMO 2014
Adverse Events (All Grades) with ≥ 25% Incidence or
≥ 5% Difference between Groups Overall Safety population
Placebo + T + D (n = 396), %
Pertuzumab + T + D (n = 408), %
Alopecia
60.6
60.8
Diarrhea
48.7
68.4
Neutropenia
50.0
53.4
Nausea
42.4
44.9
Fatigue
37.4
38.0
Rash
24.0
37.5
Asthenia
30.8
27.7
Decreased appetite
26.8
29.7
Peripheral edema
28.0
24.0
Vomiting
24.5
26.0
Myalgia
25.0
24.3
Mucosal inflammation
19.9
27.2
Headache
19.2
25.7
Constipation
25.5
15.9
Upper respiratory tract infection
14.4
20.8
Pruritus
10.1
17.6
Febrile neutropenia
7.6
13.7
Dry skin
6.1
11.3
Muscle spasms
5.1
10.3
50
FROM Swain, ESMO 2014
Cardiac Safety Placebo
+T+D
(n = 396), %
Pertuzumab
+T+D
(n = 408), %
sLVD
1.8
1.5
LVEF decline to < 50% and by ≥ 10%
points from baseline*
7.4
6.1
Safety population
•  One new sLVD event in the pertuzumab group after
40 months (resolved)
•  LVEF declines reversed in 88% of pertuzumab patients
FROM Swain, ESMO 2014
•  Conclusions •  L’addiFon de pertuzumab en 1ère ligne augmente •  la survie globale de 16 mois! •  Bien toléré en général •  Pas plus de cardiotoxicité 2014
1ère ligne
-- Trastuzumab
Trastuzumab++chimiothérapie
pertuzumab +
puis trastuzumab seul ad progression
docetaxel (CLEOPATRA)
2e ligne
- Trastuzumab + autre chimiothérapie
- Lapatinib + capecitabine
3e ligne
LIGAND
HER2
Dimerisation
Activation de
la TK
ATP A-A-P
Autophosphorylat
ion
Inhibiteurs de tyrosine
kinase (-nib)
Ex: Lapatinib (Tykerb) à
HER2
Anticorps
monoclonaux (-mabs)
ex: Transtuzumab
(Herceptin) à HER2
HER 2+: NOUVELLES STRATÉGIES HER2
T-DM1 (Kadcyla)
Emtansine
release
P
Inhibition of
microtubule
polymerization
P
P
Lysosome
Internalization
Nucleus
Adapted from LoRusso PM, et al. Clin Cancer Res 2011.Blackwell et al. ASCO 2012; Oral Abstract #LBA1
55
n=496
PaFentes avec cancer métastaFque HER2 posiFf ayant déjà reçu une taxane et trastuzumab (N=991) T-­‐DM1 3.6 mg/kg IV q3sem 1:1
n=495
Capecitabine + LapaFnib •  Primaire: survie sans progression (PFS), survie globale, toxicité •  Secondaires: taux de réponse, durée de réponse Progression-­‐Free Survival by Independent Review Proportion progression-free
1.0
Median (mos)
No. events
Cap + Lap
6.4
304
T-DM1
9.6
265
Stratified HR=0.650 (95% CI, 0.55, 0.77)
P<0.0001
0.8
0.6
0.4
0.2
0.0
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
20
22
24
26
28
30
Time (mos)
No. at risk by independent review:
Cap + Lap 496
404
310
176
129
73
53
35
25
14
9
8
5
1
0
0
T-DM1
183
130
101
72
54
44
30
18
9
3
1
0
495
419
341
236
Unstratified HR=0.66 (P<0.0001).
Blackwell et al. ASCO 2012; Oral Abstract #LBA1
Survie globale : analyse confirmatoire
Median (months) No. of events
Cap + Lap
25.1
182
T-DM1
30.9
149
Stratified HR=0.682 (95% CI, 0.55, 0.85); P=0.0006 1.0
Proportion surviving
85.2%
Efficacy stopping boundary P=0.0037 or HR=0.727 0.8
78.4%
64.7%
0.6
51.8%
0.4
0.2
0.0
0
2
4
No. at risk:
Cap + Lap 496 471 453
T-DM1
495 485 474
6
8
10
12
14
16
18
20
22
24
26
28
30
32
34
36
133 110
164 136
86
111
63
86
45
62
27
38
17
28
7
13
4
5
Time (months)
435 403 368 297 240 204
457 439 418 349 293 242
159
197
Date limite de collecte des données : 31 juill. 2012; RRI non stratifié = 0,70 (p = 0,0012).
Verma et al. ESMO 2012; Résumé présenté oralement no LBA12
Non-­‐Hematologic Adverse Events Grade ≥3 AEs With Incidence ≥2% Cap + Lap
(n=488)
Adverse Event
T-DM1
(n=490)
All Grades, %
Grade ≥3, %
All Grades, %
Grade ≥3, %
Diarrhea
Hand-foot
syndrome
79.7
20.7
23.3
1.6
Vomiting
58.0
16.4
1.2
0.0
29.3
4.5
19.0
0.8
8.6
4.1
8.6
2.2
27.9
3.5
35.1
2.4
44.7
2.5
39.2
0.8
19.1
2.3
6.7
0.2
9.4
0.8
22.4
4.3
8.8
1.4
16.9
2.9
Hypokalemia
Fatigue
Nausea
Mucosal
inflammation
Increased AST
Increased ALT
ALT, alanine aminotransferase; AST, aspartate aminotransferase.
Blackwell et al. ASCO 2012; Oral Abstract #LBA1
•  Conclusions •  En comparaison à capecitabine + lapaFnib, T-­‐DM1: •  Augmente la survie sans progression (3 mois) •  Augmente la survie globale (5.5 mois) •  T-­‐DM1 est mieux toléré •  AugmentaFon des transaminases •  Juillet 2014: risque de saignement? 2014
1ère ligne
- Trastuzumab + chimiothérapie
-  Trastuzumab + pertuzumab +
puis trastuzumab seul ad progression
docetaxel (CLEOPATRA)
2e ligne
- Trastuzumab + autre chimiothérapie
- T-DM1
- Lapatinib + capecitabine
3e ligne
- Lapatinib?
T-­‐DM1: études en cours •  Marianne (n=1092) •  1ère ligne HER2+ métastaFque •  Trois bras: •  Trastuzumab + taxol q1sem ou docetaxel q3sem •  T-­‐DM1 •  T-­‐DM1 + pertuzumab •  Kamilla (n=1000) •  Phase IIIb sur l’innocuité du T-­‐DM1 Conclusion •  AmélioraFon de la survie due en grande parFe à des nouveaux traitements •  L’importance de rebiopsier •  RH+: le défi de l’hormonorésistance •  InhibiFon du mTOR est promeieuse (everolimus) •  Chimiothérapie: au prix d’une toxicité… •  HER2+: cibler la voie par différentes molécules •  Pertuzumab •  T-­‐DM1 5.0
Est-­‐ce qu’on a fait du progrès? 2014
MERCI Questions ?! 
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Cancer du sein métastatique: Réalités et perspectives en 2014