En immunothérapie
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IMMUNOTHERAPIE Une révolution plus qu’une évolution ! Dr Pierre MARTI Oncologue CHCB 2015 L’orateur ne déclare pas de conflit d’intérêt en relation avec cette présentation Une idée ancienne… Busch en 1868 à Berlin (régression spontanée d’un sarcome de la face après avoir été exposé à un érysipèle) William COLEY (1862-1932): vaccin à partir de broyat de microbes (Streptococcus pyogenes et Serratia marrascens). Utilisé à grande échelle avec des résultats inégaux. Le lysat bactérien inflammatoire était sensé induire une réponse Notion d’immunosurveillance … BURNETT et THOMAS : hypothèse d’une immunosurveillance permettant de détruire les tumeurs en voie de développement BCG thérapie (scarifications des années 1970) et traitement des cancers superficiels de vessie (aujourd’hui) Données expérimentales existent chez la souris Rôle de l’immunité … Données épidémiologiques Trisomie 21 (déficit LT): LAL B x 20 et LA mégacaryocytaire x 500 Séropositif VIH stade SIDA et Kaposi, lymphomes cliniques spontanées observées dans mélanome et K rein avec infiltration intratumorale par des LTCD8 spécifiques de la tumeur Rémissions Effet abscopal Une meilleure connaissance des acteurs et des processus en jeu Les « acteurs cellulaires » Lymphocytes T LT-CD8 sont les acteurs majeurs Leur activation entraîne la mort des cellules tumorales (lésions, apoptose ou suicide programmé de la cellule) LT-CD4 (helper) Induisent activation et persistance des LT-CD8 Les « acteurs cellulaires » Lymphocytes B (LB) Rôle pas clairement établi Cellules NK (natural killer) Rôle complémentaire de LT-CD8 Capacité de lyser des cellules tumorales ayant perdu l’expression moléculaire reconnaissance par LT) CMH (indispensable à Les « Ag associés aux tumeurs » Nombreux, plusieurs centaines regroupés en 5 classes 1 – Groupe « cancer testis » Cancers de vessie, rein, poumon, mélanome N’expriment pas HLA et donc ne sont pas reconnus par les LT mais par NK 2 – Groupe « Ag de différenciation » Spécifiques du tissu auquel ils appartiennent, présents dans les cellules non tumorales Ciblage Risque majeur d’auto-immunité (mélanome et vitiligo) Les « Ag associés aux tumeurs » 3 – Groupe Ag « surexprimés » HER2 surexprimé (cancer sein, cancer estomac) Cible du Trastuzumab (Herceptin®) 4 – Groupe « Ag mutés dans la tumeur » Kras (oncogène muté) ou néoantigènes générés Tabac augmente la fréquence des mutations somatiques 5 – Groupe des Ag dérivant d’agents pathogènes HIV, Helicobacter pylori, Bilharziose… La règle des « 3 E » Si l’immunosurveillance protège des tumeurs, l’immunoediting constitue le revers de la médaille Selon un mécanisme Darwinien, les cellules tumorales de moins en moins immunogènes vont être sélectionnées E – Elimination La prolifération immunitaire empêche le développement sans obtenir l’éradication E – Equilibre Certains cellules échappent à la réaction immunitaire et survivent E – Echappement Perte Ag cible ou perte expression molécule CMH classe 1 Recrutement de cellules freinant la réaction (LT reg par ex) Les immunothérapies Immunothérapies passives On amène les produits (médicaments ou cellules) Les cytokines (médicaments déjà anciens) IL2, stimule LT et NK – Proleukin® IFNα et leucémie à tricholeucocytes – Introna® Les anticorps thérapeutiques Trastuzumab (Her 2 neu) – Herceptin® Rituximab (CD20) – Mabthéra® Le transfert de lymphocytes activés Transfert de LT purifiés obtenus à partir de biopsies tumorales Lourd et très coûteux Les immunothérapies Immunothérapies actives Stimuler et non remplacer la réponse anti-tumorale immunitaire Stratégie vaccinale Guider le S.I. vers des cibles antigéniques tumorales Immune check point inhibitors Pour être activés, les LT ont besoin d’un signal supplémentaire Signaux d’activation LT activé se met à exprimer des récepteurs d’inhibition comme PD-1, LAG3 ou CTLA-4 Les « check point inhibitors » Ipilimumab blocks negative signaling from CTLA-4 CTLA‐4 blocks co‐stimulation: No T‐cell activation Ipilimumab blocks CTLA‐4: T‐cell activation Co‐stimulation via CD28: T‐cell activation T cell T cell T cell CTLA4 CTLA4 TCR CD28 CD28 B7 MHC APC TCR TCR CD28 MHC APC MHC B7 APC B7 ipilimumab La cellule tumorale bloque activation lymphocyte Les molécules disponibles Les anti CLTA - 4 Ipilimumab (Yervoy®) Les anti PD-1 Nivolumab (Opdivo®) Pembrolizumab (Keytruda®) Cas clinique M. G – 56 ans Commandant de bord Air France Aucun ATCD Février 2014: Mélanome dorsal Traitement chirurgical: exérèse Bilan extension négatif Non muté (pas de possibilité de thérapie ciblée) Avril 2014: nodules pulmonaires bilatéraux + ganglion susclaviculaire droit (métastatique) Cas clinique 1ère ligne: DTIC, 2 cycles: avril et mai 2014, progression 2ème ligne: Ipilimumab – 4 cycles entre 05.06 et 07.08.14 progression: apparition de métastases cérébrales asymptomatiques (IRM) (espérance de vie brève) 3ème ligne: Fotémustine: 2 injections: 24.09 et 02.10.14 Apparition de nouvelles images, progression 4ème ligne: Pembrolizumab 2 mg/kg/3 semaines (ATU): C1 le 28.10.14, recevra un total de 15 cycles avec disparition confirmée de toutes les lésions métastatiques y compris cérébrales, tolérance excellente Arrêt du traitement en septembre 2015 et surveillance Important vitiligo sous Pembrolizumab, pas sous Ipilimumab Des difficultés nouvelles: évaluation de la réponse Délai de réponse Nivolumab (étude pivotale vs DTIC): 2,1 à 7,6 mois Ne pas conclure trop rapidement à une inefficacité du traitement même si « progression » Progression ou pseudo-progression ? Pseudo-progression due à une infiltration par les LT de la tumeur (5 à 8% des cas ?) Baseline November 2012 February 2013 December 2012 March 2013 January 2013 July 2013 De multiples questions Peut –on prédire l’efficacité du traitement ? Clinique: apparition d’un vitiligo (mélanome) Taux de PDL-1 ? Un profil de toxicité nouveau Conséquence de l’immunostimulation, Maladie « auto-immunes » Digestives: Colite Hépatite Pancréatite Endocriniennes: Thyroïdite (hypo ou hyper) Hypophysite Insuffisance surrénalienne Un profil de toxicité nouveau Pulmonaires: Pneumopathies Cutanées: rash Ophtalmologiques: uvéite Néphrologiques: Néphrite Insuffisance rénale Neurologiques: Guillain et Barré Neuropathie Myasthénie Une gestion des toxicités problématique Des manifestations cliniques « banales » dont le traitement ne l’est pas: diarrhée et corticothérapie ! Difficulté de diagnostic - Calprotectine ? Bilan parfois lourd (rectoscopie, coloscopie, …) Recours à des traitements sophistiqués comme l’Infliximab (antiTNFα) ? Des manifestations dont le diagnostic et le traitement sont plus difficiles: Manifestations endocriniennes souvent non régressives Comment gérer les toxicités? Informer le patient (remise d’une carte) Informer le médecin traitant (mais ne sera pas forcément le premier consulté par le patient) Informer les services d’urgence Le premier professionnel de santé rencontré pour des manifestations « banales » est souvent le pharmacien (cas de la diarrhée) et non le médecin Un « n° vert » joignable 7 jours/7 ? (Oncopôle Toulouse) Beaucoup d’autres questions Radiothérapie et effet abscopal ? Associations RT - immunothérapie CT- immunothérapie Thérapies ciblées – immunothérapie Traitements séquentiels ou concomitants? Dans quel ordre? Pour quels patients? Beaucoup d’autres cibles et donc de nouveaux médicaments Cellule présentatrice d’antigène Stimulant Inhibiteur Lymphocyte T OXO40 L OXO40 CD70 CD27 CD86 CD28 CMH TCR B7 CD28 PD-L 1 PD-1 PD-L2 PD-1 CD80 CTLA-4 CD86 CTLA4 CMH LAG3 B7 CTLA-4 Création d’un groupe de travail RCA Composition Appel à candidature en cours (dermatologue, endocrinologue, gastro-entérologue, hépatologue, pneumologue, neurologue, oncologue, pharmacien, ophtalmologue …) Objectifs: Fédérer les compétences / gestion des toxicités Elaborer des procédures, protocoles de GDT Définir un parcours patient optimal en cas de toxicité (en fonction de sa nature, du lieu de résidence, des ressources disponibles localement,…) Je vous remercie de votre attention
