Anti PD1 : effets secondaires

Immunothérapie en
onco-dermatologie
Dr ARCHIER Elodie
Hôpital Saint Joseph, Marseille
AMOC 2016, Nice
Liens d’intérêt
• Membre comité de réflexion scientifique et stratégique
laboratoire Novartis
• Orateur laboratoire BMS
Mélanome métastatique
• Pronostic redoutable : extrême chimiorésistance
• Jusqu’en 2011, les seuls médicaments autorisés sur le marché
en France :
– la dacarbazine
– la fotémustine
• Efficacité médiocre (10% de répondeurs)
• Pas de réel bénéfice en termes de prolongation de la survie
globale (OS stades IV = 8 mois…)
Mélanome métastatique
• Depuis 2012, deux nouvelles stratégies thérapeutiques
innovantes ont révolutionné la prise en charge des
mélanomes au stade métastatique :
- Thérapies ciblées inhibitrices de BRAF/MEK (en association +++)
- Immunothérapie
Mélanome et système immunitaire
Les pistes initiales
•
Vitiligo associé au mélanome (1 à
20% cas) : meilleur pronostic.
•
Mélanomes « régressifs » : explique
les cas de mélanome métastatique
de primitif non retrouvé
•
Incidence augmentée en cas
d’immunosuppression
Mélanome et système immunitaire
Les pistes initiales
•
Vitiligo associé au mélanome (1 à
20% cas) : meilleur pronostic.
•
Mélanomes « régressifs » : explique
les cas de mélanome métastatique
de primitif non retrouvé
•
Incidence augmentée en cas
d’immunosuppression
Relation étroite entre système
immunitaire et mélanome
Mélanome et système immunitaire
La recherche
• Vaccinations (réponse immune spécifique) : échec
• IL2 et IFNα (réponse immune non spécifique) : quelques rares
cas de réponse tumorale et de survie à long terme mais au
prix d’une toxicité importante (IL2 : AMM USA)
• TIL (transfert passif de lymphocytes activés) : résultats
intéressants mais pratique lourde+++
Mélanome et système immunitaire
La recherche
• Les réelles avancées dans le domaine de l’immunologie ont
débuté avec le développement d’anticorps, « checkpoint
blockers »
• Bloquage de freins physiologiques de la réponse immunitaire,
induisant une réponse anti-tumorale indirecte.
Révolution de l’immunothérapie
dans le mélanome avancé
• Développement de molécules appelées
« Immune Checkpoint Blockers »:
- anti CTLA4
- anti PD1/PDL1
Révolution de l’immunothérapie
dans le mélanome avancé
• Développement de molécules appelées
«AntiCTLA4
Immune Checkpoint Blockers »:
IPILIMUMAB = YERVOY (BMS)
- anti CTLA4
- anti PD1/PDL1
Révolution de l’immunothérapie
dans le mélanome avancé
• Développement de molécules appelées
Anti PD1
«AntiCTLA4
Immune Checkpoint Blockers
»: = OPDIVO (BMS)
NIVOLUMAB
IPILIMUMAB = YERVOY (BMS)
- anti CTLA4
- anti PD1/PDL1
PEMBROLIZUMAB = KEYTRUDA (MSD)
Révolution de l’immunothérapie
dans le mélanome avancé
• Développement de molécules appelées
«AntiCTLA4
Immune Checkpoint Blockers »:
IPILIMUMAB = YERVOY (BMS)
- anti CTLA4
- anti PD1/PDL1
Anti CTLA4
IPILIMUMAB (YERVOY®)
Physiopathologie
• AC monoclonal humain de type IgG1, dirigé contre le
récepteur CTLA-4 lymphocytaire
• Fonction normale = inactiver les lymphocytes
• L’inhibition de ce récepteur conduit donc à une activation
non-spécifique du système immunitaire par blocage d’un frein
physiologique.
2010
Phase III, 674 patients, 2ème ligne ou plus
– ipi 3 mg/kg + GP100
– ipi + placebo
– GP100
OS (médiane en mois)
IPI
IPI+GP100
GP100
10
10,1
6,4
p<0,001
 Premier essai à démontrer un bénéfice en termes de survie globale
 Obtention de l ’AMM de l’ipi en aout 2011 à la dose de 3mg/kg, 4 perfusions à 3
semaines d’intervalle, 1ère ligne de traitement, patients BRAF non mutés
2011
• 502 patients naïfs de traitement
- ipi 10 mg/kg
- DTIC
•
•
•
•
Confirme l’efficacité de l’ipi : OS = 11,2 vs 9,1 mois
Taux de réponse : 15,2 vs 10,3%
Durée de réponse : 19,3 vs 8,1 mois
Taux de survie à 5 ans : 18,2 vs 8,1%
Avant Ipilimumab
22/04//11
Après Ipilimumab
05/08/11
Anti CTLA4
IPILIMUMAB (YERVOY®)
Efficacité
• Efficacité dans un faible nombre de cas (15%)
• Efficacité prolongée
• Efficacité retardée (activation lente du système immunitaire dans les organes
lymphoïdes)
 Pseudo progressions initiales
 Nouveaux critères d’évaluation radiologiques spécifiques
S0
S12
S16
S252
Hoos A, et al. J Natl Cancer Inst 2010
Anti CTLA4
IPILIMUMAB (YERVOY®)
Effets secondaires
• Effets secondaires immunologiques, inhabituels :
• Cibles :
–
–
–
–
Peau
Tube digestif
Foie
Axe H/H
Anti CTLA4
IPILIMUMAB (YERVOY®)
Effets secondaires
Anti CTLA4
IPILIMUMAB (YERVOY®)
Effets secondaires cutanés
• Manifestations les plus fréquentes
• Le plus souvent de grade modéré, ne nécessitant pas
l’interruption du traitement.
• Prurit chez 20 à 26,5 % des patients
• Eruptions maculo-papuleuses diffuses (17 à 68% cas)
– apparaissant au cours des premières semaines du traitement
– d’évolution favorable sous traitement antihistaminique per os et
dermocorticoïdes
• Vitiligos localisés ou étendus
Anti CTLA4
IPILIMUMAB (YERVOY®)
Effets secondaires digestifs
• Diarrhée et colites auto immunes :
– 25 à 50 % patients
– 5 à 20 % de diarrhées grade 3 à 4
– Perforations coliques dans moins d’1 % des cas, avec quelques
rares cas de décès liés traitement.
GRADE
TRAITEMENT
ARRET?
1
2 selles /j
Symptomatique : lopéramide et
rééquilibration hydroélectrolytique
NON
2
5 selles/j
Eliminer une infection (C. difficile)
Prednisone per os 1 mg/kg
NON
3 ou 4
>5 selles/j
Fortes doses de corticoïdes IV
Infiliximab si colite sévère et
corticorésistante
OUI
• Aucun biomarqueur prédictif de cette toxicité digestive
Anti CTLA4
IPILIMUMAB (YERVOY®)
Effets secondaires cutanés
• Hépatites auto immunes : 3 à 9 % des cas.
– Eliminer une atteinte hépatique métastatique, virale ou
médicamenteuse
– Selon le grade de la cytolyse :
• corticothérapie systémique
• voire pour les cas résistants mycophenolate mofetil (Cellcept®)
– Arrêt si ASAT/ALAT>8N ou bili Totale >5N
Anti CTLA4
IPILIMUMAB (YERVOY®)
Effets secondaires endocriniens
• Hypophysites auto immunes : 1 à 8 % cas
– Diagnostic difficile : vérifier l’axe corticotrope/TSH devant une
asthénie
– Dosages hormonaux (T3, T4, TSH, cortisolémie, ACTH, prolactinémie,
testostéronémie chez l’homme, FSH chez la femme), avant d’instaurer
le traitement et sur point d’appel.
– Diagnostic : déficits hormonaux +/- élargissement de l’hypophyse à
l’IRM.
– Traitement : substitution hormonale, le plus souvent définitive.
– Atteinte le plus souvent irréversible (à l’inverse des autres toxicités).
Ipilimumab : impact de la corticothérapie
sur l’efficacité du traitement
La prise de corticoïdes, nécessaire à la prise en charge de la
plupart des toxicités sévères sous ipilimumab, semble ne pas
avoir de retentissement sur la réponse tumorale y compris à
long terme.
Harmankaya K et al. Med Oncol 2011
Ipilimumab : perspectives
• Doses optimales? Modalités de traitement d’entretien?
• Pas de biomarqueurs prédictifs d’efficacité
• Réponses intéressantes car prolongées, mais rares (15 à 20%
des patients)
• Semble être efficace en adjuvant (Eggermont A et al. ASCO
Annual Meeting 2014) mais profil de toxicité rendant son utilisation
difficile.
• Recherche de paramètres biologiques permettant une sélection
préalable serait utile compte tenu des effets secondaires et du cout
du traitement (70 000 euros les 4 cures pour un patient de 75 kg…)
Ipilimumab : perspectives
• ASSOCIATION AUX ANTI PD1++++++++++++++
APC – T-cell
Interaction
Tumor Microenvironment
Activation
(cytokine secretion, lysis,
proliferation, migration to tumor)
MHC
Dendritic
B7
cell
B7
TCR
CD28
MHC
TCR
+++
+++
T cell
T cell
Tumor cell
+++
CTLA-4
---
PD-1
---
PD-L1
anti-PD-1
anti-CTLA-4
---
PD-1
PD-L2
anti-PD-1
CTLA-4 Blockade
(Ipilimumab)
PD-1 Blockade
(Nivolumab)
Révolution de l’immunothérapie
dans le mélanome avancé
• Développement de molécules appelées
Anti PD1/PDL1
« Immune Checkpoint Blockers
»: = OPDIVO (BMS)
NIVOLUMAB
- anti CTLA4
- anti PD1/PDL1
PEMBROLIZUMAB = KEYTRUDA (MSD)
Anti PD1
Physiopathologie
• Autre immunothérapie non spécifique, reposant sur le
blocage de PD-1 (Programmed cell death-1)
• Les deux anticorps anti PD-1 disponibles :
– le nivolumab (BMS)
– le pembrolizumab (MSD)
• En inhibant le PD-1 on induit une réactivation des
lymphocytes présents dans les tumeurs et une lyse tumorale
2015
• 418 patients , 1ère ligne
– nivolumab 3mg/kg/2 semaines +placébo
– DTIC + placébo
• Taux de survie à 1 an : 72,9% vs 42,1%
(p<0,001) : interruption précoce
• Taux de réponse objective = 40% vs 13,9%
(p<0,001).
• Le bénéfice est observé quel que soit le
statut PD-L1 du patient.
• Profil de tolérance en faveur du nivo.
Le nivolumab (Opdivo®) a obtenu l’AMM en France en 2015 en première ligne à la
posologie de 3 mg/kg tous les 15 jours, jusqu’à progression.
2015
• Phase II : 540 patients
 Pembro 2 mg/kg/3 semaines
 Pembro 10 mg/kg/3 semaines
 Chimiothérapie au choix de
l’investigateur
• Taux de réponse en faveur du
pembro : 21 vs 25 vs 4 %.
• PFS à 6 mois : 34 vs 38 vs 16%
(p <0,0001)
2015
• Phase III, 834 patients :
– pembro 10 mg/kg/2 semaines
– pembro 10 mg/kg/3 semaines
– ipi 3 mg/kg/3 semaines.
• Taux de réponse : 33,7 vs 32,9 vs 11,9 %
• PFS à 6 mois : 47,3 vs 46,4 vs 26,5%
• Taux de survie à 1 an : 74,1 vs 68,4 vs
58,2 %.
• Pas de différence d’efficacité selon les 2
schémas d’administration
Le pembrolizumab (Keytruda®) a obtenu l’AMM en France en septembre 2015 à la
posologie de 2 mg/kg toutes les 3 semaines, jusqu’à progression.
Supériorité des anti PD-1?
• Blocage CTLA-4 : activation non-spécifique et
diffuse du système immunitaire, action
prédominante dans les organes lymphoïdes.
• Blocage PD-1, réactivation des lymphocytes
«endormis » qui sont déjà dans les zones
tumorales.
 Explique probablement les réponses plus
rapides, fréquentes et spécifiques des
anticorps anti-PD-1 par rapport au blocage de
CTLA 4.
Anti PD1 : effets secondaires
• Généralement bas grade
• 7 à 12% haut grade (grade 3/4)
–
–
–
–
–
–
–
–
–
Asthénie (16 a 34%)
Anorexie (5-19%)
Rash (10-15%)
Colite/diarrhée (17%)
nausées (10-15%)
endocrinopathies (9%)
Pneumopathies intersitielles (2-3%)
Hépatites autoimmunes (3-8%)
Néphropathies intersititielles (3%)
Anti PD1 : effets secondaires
Chronologie
Weber J et al., ASCO 2015, abstract 9018
Anti PD1 : effets secondaires
Prise en charge
• Similaire à la gestion des AE de l’ipi.
– Grade 1 : traitement symptomatique
– Grade 2 : corticothérapie orale
– Grade 3-4 : corticothérapie IV, arrêt du traitement
• Traitement et gestion spécifiques pour chaque toxicité
• Avis spécialisés+++
2015
• Phase III, 945 patients
 ipi 3 mg/kg/3 semaines
 nivo 3 mg/kg/2 semaines
 ipi+nivo
• Association > ipi seul
 PFS = 11,5 vs 2,9 mois
• Association > nivo seul dans le
groupe PDL1 –
 PFS = 11,5 vs 5,3 mois
• Toxicité association > tox ipi
 AE grade 3-4= 55 % vs 27,3 %
 Association disponible en ATU aux États-Unis
 Actuellement pas disponible en France.
Conclusion, perspectives
• Immunothérapie = réel espoir thérapeutique
• Nécessité de sélectionner les patients les plus susceptibles
d’obtenir un bénéfice de ces traitements :
– meilleure connaissance des mécanismes d’immunotolérance mis en
place par la tumeur
– identification de marqueurs de la réponse thérapeutique
• Coût des traitements : l'association ipilimumab + nivolumab
devrait coûter près de 300 000 dollars par patient et par
année de traitement.
• Effets secondaires non négligeables, très spécifiques, de
gestion parfois difficile : prise en charge pluridisciplinaire+++