Pr Gilles BLANCHO – Directeur de l`institut de transplantation
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Immunothérapie anti-cancéreuse Gilles Blancho Institut de Transplantation- Urologie - Néphrologie ITUN - CHU Nantes Immunité innée et immunité acquise • Innée ou naturelle – – – – – – – Polynucléaires Macrophages NK Complément Ac naturels Chémokines CD1 • Acquise ou adaptative – Ac – Lymphocytes • 1 type de récepteur/lymphocyte • Réaction R-Ag Activation • Spécificité des cellules effectrices identique à celle de la cellule parentale • Lymphocytes auto-réactifs sont éliminés • Diversité combinatoire Les tissus lymphoïdes de l’organisme From von Adrian et al. N Engl J Med,2000 Reconnaissance de l’Ag CPA Complexe CMH/peptide TCR CD4 CD3 Lymphocyte T Apprêtement de l’Antigène CMH Classe I From Klein et al. N Engl J Med, 2000 Apprêtement de l’Antigène CMH Classe II From Klein et al. N Engl J Med, 2000 Activation lymphocytaire Cellular cycle Signal 2 Proliferation IL-2 synthesis Immunosuppressive Cytokines - Motility (reduce synapse) CTLA4 B7 APC - CD28 T cell + MHC-ag TCR + EBVspecific T cell clone poly-L-lysine Activation threshold Proliferation Survival EBVinfected B cells poly-L-lysine Signal 1 Differentiation B cell cooperation Activation lymphocytaire T 1er signal Second signal Delves et al. N Engl J Med, 2000, 343 Les interactions moléculaires CPA B7-1 B7-2 LFA-3 CD40 CD-28 CD2 CD154 (CD40L) B7RP-1 ICAM-1 ICOS LFA-1 VCAM-1 CD3 CD4 TCR CTLA-4 VLA-4 Cellule T Premier signal Costimulation Inhibition Second signal Adhésion La réponse (allo)immune (Allo)reconnaissance Costimulation Activation T IL-2 Expansion clonale des cellules alloréactives Mécanismes effecteurs Cellules CD4 Cellules B Production d’alloAc Cellules CD8 Macrophages Hypersensibilité retardée Apoptose Lyse cellulaire Les cellules effectrices Reconnaissance Différenciation/Prolifération Fonction effectrice Les différents types de cellules effectrices Figure 8-31 Lymphocyte T cytotoxique Figure 8-34 CytotoxicitéFigure dépendante de la Perforine 8-36 a : cellule cytotoxique , b : cellule cible , c : perforine formant des pores dans la membrane de la cible, d : pore [G : granules, Go : Golgi, N : Noyau, M : Mitochondrie] Cancer Immune Response Cancer Immune Response Immunothérapies passives Anticorps monoclonaux • Anticorps neutralisants • Anticorps antagonistes • Anticorps cytolytiques Anticorps monoclonaux 1975 1984 1989 1994 Anticorps monoclonaux et molécules de fusion Protéine de fusion …Cept Immunothérapies passives • Ac monoclonaux, dirigés contre des cibles bien identifiées, anti-CD20, Ag tumoraux CD52, Her2, EGFR, CD47 • Cellules effectrices Ag spécifiques , antiEBV, CAR T cells Immunothérapies actives Induire ou renforcer la réponse immune anti-tumorale Costimulation interactions Lesokhin et al. Positive costimulation ? HSA VLA-4 VCAM-1 LFA-1 ICAM -1 Integrins Negative costimulation « Co-inhibition » Dendritic cell T Lymphocyte CD3 CD4 CMH II TRANCE RANK TcR 4-1BB 4 - IBBL HVEM LIGHT/LTa OX40 0X40L CD40L CD40 CD27 CD70 TNF-R Superfamily LAG-3 HVEM T Lymphocyte CD3 CD4 TcR CMH I ou II Dendritic cell PDL-1 CD80 CD160/BTLA CD80 PDL-1 CD80 CTLA-4 CD86 CD80 CD28 CD86 CD2 CD58 ICOS ICOS L PDL-1 Ig Superfamily PD-1 ? BTLA PDL-2 B7-H3 B7-H4 CD28 / CTLA-4 / B7 / PD-L1 pathway « Checkpoints » Human Teff or Treg Cells Clones APC ICOSL ICOS + CD86 CD28 + + CD80 CTLA-4 - - PD-L1 PD-L1 PD-1 CD80 CD86 B-EBV ICOS ICOS-L CD28 CD86 CTLA-4 CD80 PD-L1 PD-1 CD80 CD86 PD-L1 Blockade of CD28 vs CD80/86 FR104 APC dAb-001 dAb-002 BMS The Journal of Immunology November 1, 2013; 191 , 4599 T cell APC BELATACEPT Poirier et al. Transplant Int. 2011 3rd mechanism of action: Modulate immune synapses (CTLA4-dependent) EBVspecific T cell clone poly-L-lysine EBVinfected B cells poly-L-lysine Control CD28 antag. (FR104) CTLA4Ig (or FR104 + Anti-CTLA4) Teff Treg CD28 / CTLA-4 and Treg function Treg primimg with Abs & mDC Treg function in MLR with Abs washes Treg function in MLR Comparison between Teff and Treg Teff Treg *** * FR104 FR104 Opposite behavior of the 2 cell types *** Voie PD1 • Nivolumab : anti PD1 mAb (BMS) Premières études : tumeurs solides, rein, poumon (non petites cellules), prostate, colon rectum . Réponses durables en Mélanome : approuvé FDA et Japon Un essai récent dans le carcinome pulmonaire stoppé prématurément sur une supériorité significative / groupe contrôle Voie PD1 • Pembrolizumab : anti PD1 (Merck) • Même efficacité • Supériorité par rapport aux chimiothérapies de référence sur tumeurs solides • Extension vers onco-hématologie : Hodgkin réfractaire , LNH B et T • Pidilizumab Voies PDL1 Divers mAb: BMS, MedImmune, Genentech Résultats très prometteurs : Vessie, mélanome, poumon (non petites cellules ), rein Toxicité des Anti CTLA-4 • Ir-SAE : immune related SAE • Colites, hépatites, rash cutanés , vitiligo, hypophysites, thyroidites, insuffisance surrénale • Plus rares : glomérulonéphrites, pancréatites, uvéites, neuropathies, myosites Toxicité des Anti-PD1/PDL1 • Beaucoup moins fréquents que pour antiCTLA4 • Inflammation, rash, arthralgies • Colites, hépatites Récepteurs-Ligands et développement Immunothérapies cellulaires ou visant les cellules suppressives Interplay between Immune cells and the Tumor Cornelissen et al. Clinical and Developmental Immunology, 2012 DC immunotherapies Palucka and Banchereau, Nature Reviews 2012 Cibler les cellules « suppressives » • MDSC : Myeloid Derived Suppressor Cells • TAM : Tumor Associated Macrophages • Treg : Regulatory T Cells DC immunotherapies Palucka and Banchereau, Nature Reviews 2012 MERCI ! Anticorps neutralisants • Neutralisent un site critique des fonctions de l’Ag • Concernent – Ag solubles (toxines ou cytokines) : Ig anti-tétaniques – Virus ou Récepteurs de virus : Ig anti-Hepatite B ou Varicelle. Palivizumab : contre protéine F du VRS – Antidotes d’urgence : anti-venins, anti-drogue (digitaline) – Anti autoAg solubles : anti-VEGF (cancérologie, DMLA) Anticorps antagonistes • Ciblage spécifique d’un récepteur membranaire et blocage de la liaison avec son ligand • Ac anti-récepteurs de cytokines, anti-facteurs de croissance, anti-intégrines • • • • Basiliximab : anti-RIL2 : Transplantation Canakinumab : anti-IL1b : Inflammation … Ustekinumab : anti-IL12 et IL23 (p40 commune) : Psoriasis Eculizumab : anti-C5 (SHU, Hemoglobinurie paroxystique nocturne) • Omalizumab : anti IgE , asthme allergique Anticorps cytolytiques • Par le fragment Fc qui active la voie classique du complément : fixation C1q (IgG1 +++, pas IgG4) • Recrutement de cellules porteuses de FcgR activateurs : NK, macrophages , Polynucléaires = cytotoxicité cellulaire dépendante des Ac (ADCC) • Anti-thymoglobulines (polyclonaux) : transplantation • Rituximab : Anti CD20 : Lymphome , transplantation • Alemtuzumab : anti-CD52 : LLC, transplantation • (Muromumab, anti-CD3 : transplantation) Sequential Engagements of costimulation pathways B7-1/2 PD-1 CTLA-4 PD-L1 - Class II LAG-3 Repression of activation in the TCR pathway Direct inhibition of proliferation Induction of Fas-independent apoptosis Increased motility, less formation of synapses Voies CTLA4 et PD1 dans la réponse immune Le signal CD28 • • • • • • • • Synergie à l’engagement du TCR Diminution du seuil d’activation Augmentation de la prolifération Amélioration de la survie cellulaire par augmentation des diverses cytokines (Il-2 ...) et récepteurs Augmentation de l’expression de protéines du cycle cellulaire et de gènes anti-apoptotiques (Bcl-xL) Promotion de la différenciation Th1 et Th2 Augmentation de la prolifération de cellules T antérieurement activées Augmentation de la coopération B pour la production d’Ac Le signal CTLA-4 • Affinité pour B7 10-20 fois supérieure à celle de CD28 pour B7 • Induction après activation avec un maximum d’expression à 48-72 h (sauf Treg) • Rôle inhibiteur mis en évidence sur des souris CTLA-4-/- : autoimmunité et lymphoproliférations • Ac bloquants augmentent la réponse immune, l’immunité antitumorale, induisent de l’autoimmunité • Rôle dans le maintien de la tolérance périphérique Le signal CTLA-4 • • • • Inhibition de la formation de rafts lipidiques Inhibition du signal TCR Stop Expression constitutive sur les T régulatrices Augmentation de cytokines inhibitrices : TGFb ? Le ciblage de la molécule CTLA-4 • AC anti-CTLA-4 dans divers modèles animaux – facilitent le rejet de tumeurs – précipitent le rejet de greffe • - La molécule CTLA4-Ig – molécule de fusion entre le domaine extracellulaire du CTLA4 humain et un fragment de Fc d ’une IgG1 humaine Mechanisms of action d *** T cells *** B7.1 PDL-1 ** - + + Apoptosis Motility Motility * ** * * B7.1 Survival Activation n.s. APC PDL-1 TCR STOP signal Stable Immune Synapse CTLA4 B7.1 CTLA4 B7.2 + IDO
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