Anti-TNF et cancers cutanés Jean SIBILIA Service de Rhumatologie CHU Strasbourg Quel est le risque carcinologique des anti-TNF ? Le TNF et les anti-TNF : quel risque carcinogène ? TNF ? Anti-néoplasique ? Pro-néoplasique Macrophages tumoraux Cellules tumorales Cellules stromales TNF à "forte dose" • Apoptose tumorale TNF à "dose physiologique" • Prolifération tumorale (NF-KB dépendant) • Angiogenèse métastatique • Recrutement de cellules productrices de TNF Balkwill et al. Cytokine Growth Factor Rev 2002;13:135-41 Anderson et al. Curr Opin Pharmacol 2004;4:314-20 TNF -/- DMBA + MPA Souris résistantes aux tumeurs cutanées induites Scott et al. Mol Cancer Ther 2003;2:445-51 Auto-vaccination avec TNF Apparition d'anti-TNF "endogènes" Mélanome (B16F10) Blocage métastases du mélanome Waterston et al. Br J Cancer 2004;90:1279-82 Rôle de TNF dans la cancérogenèse colique Stress Cellule épithéliale Altération de l'ADN Activation Voies NF-KB de survie Transformation néoplasique Effets trophiques TNF et autres facteurs TNF R1-2 Activation NF-KB Burstein et al. J Clin Invest 2008;118:464-7 IL-6 et autres facteurs Cellule immunitaire Popivanova et al. J Clin Invest 2008; 118 : 560-70 Un effet pro-tumoral des anti-TNF dans un modèle murin 1-2 diméthylhydrazine Adénocarcinome colique (DHD) (2 variants cellulaires clonaux) Rat BD-IX [germ-free] • Variant progressif : DHD-K12/Trb (PROb) • Variant régressif : DHD-K12/Tsb (REGb) Injection (paroi thoracique antérieure) de greffons tumoraux à des rats BD-IX syngéniques Larmonier et al. Exp Cell Res 2007; 313:2345-55 Un effet pro-tumoral des anti-TNF dans un modèle murin Prélèvement des ganglions péritumoraux (étude des cellules dendritiques) Variant régressif (REGb) Rat BD-IX Ac monoclonal anti-TNF de rat versus un Ac non spécifique progression de la tumeur colique Mécanisme de l'effet protumoral d'un anti-TNF : inhibition de l'activation des LT anti-tumoraux par les cellules dendritiques Ces LT anti-tumoraux expliquent le caractère régressif de la tumeur d'origine ! Larmonier et al. Exp Cell Res 2007; 313:2345-55 Un effet pro-tumoral des anti-TNF dans un modèle murin Larmonier et al. Exp Cell Res 2007; 313:2345-55 Risque de néoplasie sous anti-TNF – une première alerte • Méta-analyse à partir des données de 9 essais contrôlés vs placebo : – PR – Ac monoclonal anti-TNF : IFX ou Ada – durée de l’essai : > 12 semaines – données additionnelles collectées auprès de la FDA et des promoteurs des essais ! Les essais avec l'Eta n'ont pas été inclus Weinblatt 2003, Lipsky 2000, Furst 2003, van der Putte 2004, van der Putte 2003, St Clair 2004 Keystone 2004, Westhovens 2004, Maini 1998 Bongartz et al. JAMA 2006;295:2275-86 Risque de néoplasie sous anti-TNF – une première alerte • Cas observés et inclus dans la méta-analyse : – 29 néoplasies chez 3 493 patients sous anti-TNF : 11 carcinomes cutanés 4 lymphomes – 3 néoplasies chez 1 512 patients des groupes placebo dont 0 lymphome Bongartz et al. JAMA 2006;295:2275-86 Risque de néoplasie sous anti-TNF – une première alerte Augmentation du risque de cancer dans les groupes à fortes doses : OR (IC95) Toutes doses vs placebo Doses faibles vs placebo Doses élevées vs placebo Doses élevées vs doses faibles 3,3 (1,2-9,1) 1,4 (0,3-5,7) 4,3 (1,6-11,8) 3,4 (1,4-8,2) • Doses faibles : Ada 20 mg/sem ou IFX 3 mg/kg toutes les 8 semaines • Doses fortes : Ada 40 mg/2 sem. ou IFX 6 mg/kg toutes les 8 semaines Bongartz et al. JAMA 2006;295:2275-86 Cancers et anti-TNF : méta-analyse étanercept • Méta-analyse à partir des données des essais cliniques d’ETN • 9 études contre placebo, d’une durée supérieure à 12 semaines ETN Placebo Patients n (p-a) 2 244 (2 484) 1 072 (1 051) Cancers (n) Cutanés hors mélanome Mélanome Poumon Sein Prostate Lymphomes Autres 26 9 1 4 4 1 1 (Hodgkin) 6 7 3 1 1 2 Risque relatif HR OR 1,84 (0,79-4,28) 1,93 (0,85-4,38) ► Absence d’augmentation significative du risque de néoplasie sous ETN ACR 2008 - D’après Bongartz (1664) Cancer et anti TNF : méta-analyse de l'adalimumab • Cancers cutanés – PR : EOA basocellulaire : SIR = 1,24 [1,01 – 1,51] EOA spinocellulaire : SIR = 1,97 [1,34 – 2,8] – Psoriasis : EOA spinocellulaire : SIR = 3,84 dans le psoriasis – Maladie Crohn : EOA spinocellulaire : SIR = 6,27 dans la MC Burmester et al. Ann Rheum Dis 2009;on line Une analyse systématique de la littérature 36 études contrôlées (> 12 sem) par etanercept, adalimumab et infliximab dans la PR, la SA et le rhumatisme psoriasique 12 000 patients 81 cancers (0,67 %) dont les cancers cutanés 60 (0,75 %) dont 13 cancers cutanés dans les groupes anti-TNF (8 015 patients) versus 21 (0,52 %) dont 5 cancers cutanés dans les groupes placebo (3 991 patients) ; p = 0,15 ! ! 26 % des cancers surviennent dans les 12 premières semaines Tous les cancers sauf 1 surviennent dans les études PR Nannini et al. Arthritis Rheum 2009;61:801-12. Risque de cancer : méta-analyse des registres • Revue systématique de la littérature – 641 références 20 articles 4 registres de biothérapie exploitables Royaume-Uni, Espagne, Allemagne, États-Unis Anti-TNF Contrôles Étude Cas Total Cas Total Poids Odds-ratio (IC95) Askling et al. (2009) Carmona et al. (2007) Setoguchi et al. (2006) Strangled et al. (2010) 240 11 57 44 25 693 2 868 2 940 8 627 260 23 646 30 23 558 2 433 30 300 3 571 60,0 % 5,5 % 25,0 % 9,4 % 0,84 (0,71-1,01) 0,40 (0,20-0,83) 0,91 (0,69-1,19) 0,61 (0,38-0,96) Total 352 40 128 959 59 862 100 % 0,81 (0,71-0,94) 0,1 0,2 • • 0,5 1 2 Pas d’augmentation significative du risque de néoplasie sous anti-TNF en utilisation courante Résultats concordants dans 2 autres méta-analyses ACR 2010 - D’après Le Blay (408), Lopez-Olivo (407), Burns (720) Cancers au cours de la PR : relation avec les biothérapies • NDBRD (National Data Base for Rheumatic Diseases) – 13 869 PR avec au moins un an de suivi, dont 6 597 sous anti-TNF – incidence de nouveaux cancers OR [IC95] p Tout cancer sauf de la peau 1,0 [0,8-1,2] 0,8 Sein 0,9 [0,5-1,3] 0,6 Prostate 0,9 [0,4-1,9] 0,7 Poumon 1,1 [0,7-1,8] 0,6 Vessie 0,5 [0,1-1,5] 0,2 Lymphome non hodgkinien 0,7 [0,3-1,5] 0,3 Leucémie 1,2 [0,5-3,1] 0,7 Côlon 0,8 [0,3-1,7] 0,6 Mélanome 2,3 [0,9-5,4] 0,07 Peau, hors mélanome 1,5 [1,2-1,8] < 0,001 Ajusté sur âge, sexe, niveau d’études, tabagisme, sévérité de la PR et prise de prednisone Pas d’augmentation observée à ce jour du risque de cancers en dehors des cancers cutanés (non mélanome) ACR 2006 – D’après Wolfe (1321) Anti-TNF et cancer • 3 cohortes de PR – Prévalentes (1990-2003), n = 53 067 – Incidentes (1995-2003), n = 3 703 – Traités par anti-TNF (1999-2003), n = 4 160 • Registre suédois des cancers ajustement sexe, âge, période Askling et al. Ann Rheum Dis 2005;64:1414-20 Anti-TNF et cancer PR prévalentes (n = 53 067) SIR (IC : 95 %) PR incidentes (n = 3 703) SIR (IC : 95 %) PR sous anti-TNF (n = 4 160) SIR (IC : 95 %) Tous cancers 3379 1.05 (1.01-1.08) 138 1.1 (0.9-1.3) 67 0.90 (0.7-1.2) Cancers cutanés (non mélanome) 374 1.66 (1.50-1.84) 5 0.7 (0.2-1.6) 11 3.6 (1.8-6.5) Poumon 330 1.48 (1.33-1.65) 23 2.4 (1.5-3.6) 10 1.8 (0.9-3.3) Sein 471 0.83 (0.76-0.91) 13 0.6 (0.3-0.6) 8 0.4 (0.2-0.9) Colorectum 342 0.74 (0.66-0.81) 18 1.1 (0.7-1.8) 10 1.2 (0.6-2.3) Askling et al. Ann Rheum Dis 2005;64:1421-6 Le risque de cancer cutané : résultat du registre suédois ARTIS (1998-2006) • Etude de risque relatif du cancer cutané sous anti-TNF après ajustement selon l'exposition aux anti-TNF (< 1 an - > 4 ans) comparés à la cohorte de PR naïves d'anti-TNF Cancer RR (IC 95%) n RR (< 1 an) n RR (1-3 ans) n RR (> 4 ans) n Tous cancers 1.0 (0.9-1.2) n = 15 1.1 (0.8-1.4) n = 56 1.0 (0.8-1.2) n = 123 1.0 (0.8-1.3) n = 61 Mélanome 1.7 (1.0-2.9) n = 17 0.5 (0.1-3.6) n=1 2.5 (1.4-4.8) n = 11 1.1 (0.3-2.5) n=3 Cancers cutanés non mélanomes 1.2 (0.8-2.0) n = 240 2.1 (0.8-5.1) n=5 1.2 (0.6-2.3) n=8 0.9 (0.3-2.4) n=4 ! Le risque de mélanome existe peut-être sous anti-TNF mais le risque d'autres cancers cutané n'apparaît pas. Effet lié à une sous-déclaration ? Askling et al. EULAR 2009 : Abst FRI 201, 423 Cancers cutanés sous anti-TNF • Étude cas-témoins chez 16 829 vétérans souffrant de PR (États-Unis) – – 3 096 sous anti-TNF Étude de la survenue d’un premier cancer cutané (hors mélanome) Facteurs de risque Patients sans cancer cutané (%) 100 95 HR ajusté : 1,34 (IC95 : 1,15-1,58) p < 0,0001 80 Anti-TNF DMARD conventionnels 75 70 0 1 2 3 4 Années • ! Âge moyen, par décennie 1,25 (1,11-1,40) Sexe masculin 1,46 (1,12-1,89) Race 1 0,11 (0,08-0,17) 0,41 (0,30-0,57) Blancs Noirs Autres 90 85 5 6 7 HR ajusté* (IC95) Prednisone 1,15 (1,02-1,29) DMARD conventionnel Anti-TNF 1 1,34 (1,15-1,58) Hémopathie 1,46 (1,08-1,97) Cancer solide 2,02 (1,79-2,28) Score de propension pour l’utilisation des anti-TNF 0,69 (0,52-0,92) * ajusté sur la prise d’AINS et l’hygiène de vie (tabac, alcool, obésité) Augmentation du risque de cancer cutané hors mélanome dans une population très spécifique (anciens combattants aux États-Unis) Non observée dans le registre de la BSRBR au Royaume-Uni ACR 2009 - D’après Amari (1379), Mercer (2062) Anti-TNF et cancer chez les patients avec antécédent néoplasique • Registre des biothérapies de la BSRBR – Comparaison de PR sous anti-TNF et de témoins sous DMARD conventionnels DMARD conventionnels Anti-TNF 3 236 10 735 118 (3,6) 177 (1,6) 97 (82) 11 (9) 10 (8) 147 (83) 13 (7) 17 (10) Cancers incidents, n (nouveau cancer ou récidive) 10 (10 patients) 13 (11 patients) Taux d’incidence (/1 000 p-a) 41,9 (20,1-77,1) 25,3 (13,4-43,2) Patients, n Patients avec antécédent néoplasique, n (%) Tumeur solide, n (%) Lymphome, n (%) Mélanome, n (%) RR (ajusté sur l’âge et le sexe) • 0,53 (0,22-1,26) Pas de signal pour une augmentation du risque de cancers chez des patients ayant un antécédent néoplasique ACR 2008 - D’après Dixon (1264) Le risque de cancer cutané (non mélanome) est lié aux anti-TNF + MTX … et aux corticoïdes dans la PR 15 789 PR 18.1/1000 PA – 3 639 arthroses 1999-2005 20.4/1000 PA Prednisone HR : 1.28 ; p = 0.014 HR (ajusté) Anti-TNF HR : 1.24 ; p = 0.089 Anti-TNF + MTX : 1.97 ; p = 0.01 ! Pas de risque associé au MTX seul ou au Léflunomide Chakravarty et al. J Rheumatol 2005;32:2130-5 Infection et cancer dans les arthrites juvéniles idiopathiques : données médico-administratives américaines • Étude observationnelle sur la survenue de cancer sous anti-TNF fondée sur le recueil des cas déclarés entre 2000 et 2005 dans la base de données médico-administrative américaine Medicaid sur 7 321 AJI – – 1 413 AJI exposées aux anti-TNF sur 1,1 an en moyenne (2 732 p-a) 3 194 AJI exposées au MTX – 623 663 enfants asthmatiques et 308 454 atteints de syndrome d’hyperactivité, avec un suivi de 0,7 et 0,9 ans en moyenne • Comparaison avec 2 cohortes de témoins : Risque de cancer en fonction des traitements Nombre de cancers (IC95) pour 100 000 p-a SR* 55 (14-219) 49 0 (0-135) 0 Pas de MTX, ni anti-TNF 90 (37-216) 94 Asthmatique 28 (24-32) 27 Syndrome d’hyperactivité 17 (13-22) 23 MTX seul Anti-TNF seul • Entre 2000 et 2005, le risque de cancer n’est pas augmenté sous anti-TNF * Standardisé par l’âge, le sexe, l’origine sur l’ensemble de la cohorte AJI ACR 2010 - D’après Beukelman (2084)