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NOUVEAU PROGRAMME ITEM 198 BIOTHERAPIES ET THERAPIES CIBLEES - Connaître les bases cellulaires et moléculaires des cellules souches embryonnaires et adultes, des cellules reprogrammées. - Connaître les principes des thérapies cellulaires et géniques. - Expliquer les principes d'évaluation des biothérapies. - Connaître les bases cellulaires et tissulaires d'action des thérapies ciblées. - Argumenter les principes de prescription et de surveillance. Zéros BIOTHERAPIES ET THERAPIES CIBLEES 1) Introduction : Définition Classification - Molécules dérivées de molécules biologiques naturelles Molécules agissant contre un acteur de la réponse immunitaire Anticorps monoclonaux : suffixe –mab (murine antibody) Protéines de fusion : suffixe –cept Inhibiteurs de kinase : suffixe –tinib Autres immuno-modulateurs : suffixe –imod 2) Biothérapies : Molécules Indications Contreindications Anti-TNF Effets indésirables Molécule Indications Antilymphocyte B Contreindications Effets indésirables Inhibiteurs de la costimulation des lymphocytes T Antiinterleukines Molécules Indications Contreindications Effets indésirables Molécules Indications Contreindications Effets indésirables - infliximab, étanercept, adalimumab, certolizumab, golimumab… - Rhumatismes inflammatoires : Polyarthrite rhumatoïde Spondylarthropathies Arthrite juvénile Psoriasis - Hypersensibilité - Tuberculose évolutive ou infection sévère évolutive - Insuffisance cardiaque sévère - Cancer d’évolution récente (< 5 ans) - Antécédent personnel ou familial de maladie démyélinisante - Majoration du risque infectieux - Réactivation d’une tuberculose latente - Risque de carcinome cutané : épidermoïde et basocellulaire - Risque allergique - Risque de poussée d’insuffisance cardiaque congestive - Manifestations dysimmunitaires : Démyélinisation Apparition de FAN - Immunisation avec apparition d’anticorps neutralisants - Réaction paradoxale : lupus induit, vascularite, sarcoïdose, MICI - Anti-CD20 : rituximab - Rhumatisme inflammatoire : polyarthrite rhumatoïde - Autres maladies auto-immunes : Goujerot-Sjögren, myosites… - Vascularites systémiques : vascularite à ANCA - Hémopathies malignes lymphoïdes B - Hypersensibilité - Infection évolutive - Insuffisance cardiaque sévère - Néoplasie évolutive ou récente - Risque infectieux - Hypogammaglobulinémie - Réaction allergique : libération de cytokines par les lymphocytes - Cytotoxic lymphocyte antigen-4 (CTLA-4) : abatacept - Rhumatismes inflammatoires : Polyarthrite rhumatoïde Arthrite juvénile - Hypersensibilité - Infections évolutives - Néoplasie évolutive ou récente - Majoration du risque infectieux (moins important) - Réactions allergiques - Anti-IL1 : anakinra et canakinumab - Anti-IL6 : tocilizumab - Anti-IL1 : Maladie de Still CAPS : cryopyrin associated periodic syndrom - Anti-IL6 : polyarthrite rhumatoïde - Hypersensibilité - Infection évolutive - Néoplasie évolutive ou récente - Majoration du risque infectieux - Neutropénie - Réactions allergiques - Elévation du LDL-c NOUVEAU PROGRAMME 3) Modalités de prescription des biothérapies : Anamnèse Examen clinique - Paraclinique Mesures associées - Antécédents personnels médico-chirurgicaux et familiaux Antécédent personnel ou familial de maladie démyélinisante Antécédent personnel d’insuffisance cardiaque Antécédents personnels infectieux, de tuberculose ou de contage tuberculeux Prise de traitement Mode de vie : voyages fréquents, contact avec des enfants en bas âge Etat du calendrier vaccinal Femme en âge de procréer : contraception, désir de grossesse Poids, taille, PA, FC, SpO2 Examen clinique complet Examen du tégument : recherche de lésions néoplasiques, pré-néoplasiques… Examen bucco-dentaire Bandelette urinaire Biologie : NFS, fonctions rénale, hépatique, exploration des anomalies lipidiques Electrophorèse des protéines sériques, dosage pondéral des Ig Quantiféron Recherche de facteurs anti-nucléaires Sérologies VIH, VHB, VHC, VZV Selon les cas : sérologie varicelle, oreillons, rubéole, parvovirus, CMV, fièvre jaune Radiographie thoracique +/- TDM thoracique selon les cas Mise à jour du calendrier vaccinal : Anti-grippale/an, anti-pneumocoque/ 5 ans DTpolio : idem population standard Séronégatif : VZV, ROR, VHB Fièvre jaune et BCG contre-indiqués Contraception efficace chez la femme en âge de procréer 4) Situations particulières : Néoplasie Infections Grossesse Chirurgie - Cancer ou hémopathie maligne sous anti-TNF : arrêt du traitement VIH - Utilisation possible en cas de contrôle virologique - Dosage des anti-rétroviraux : risque d’interaction médicamenteuse VZV - Contact avec la varicelle : administration d’Ig dans les 96h - Infection déclarée : aciclovir et arrêt des anti-TNF jusqu’à guérison Herpès - Traitement anti-herpétique sans arrêter le traitement anti-TNF Paludisme - Prophylaxie anti-palustre adaptée à la zone de voyage - Arrêt du traitement anti-TNF en cas de paludisme - Proposer la vaccination chez les sujets séronégatifs - Hépatite B inactive : Traitement préemptif VHB A poursuivre 6 mois après arrêt des anti-TNF - Négativation de la PCR VHB avant d’introduire les anti-TNF - Hépatite B ancienne et guérie (Ac anti-HBs) : surveillance régulière VHC - Pas de modification de traitement - Indication à une contraception efficace sous anti-TNF - Poursuite des anti-TNF possible jusqu’à la conception - Poursuite possible, dans de rares cas, après RCP, jusqu’au 2nd trimestre - Pas d’indication à une IMV en cas de grossesse sous anti-TNF : surveillance - Programmée : arrêt des anti-TNF entre 2 et 4 semaines avant le geste - En urgence : arrêt des anti-TNF - Reprise possible après cicatrisation complète du site opératoire THERAPIES CELLULAIRES ET GENIQUES - Cellules souches totipotentes ou multipotentes - Cellules souches hématopoïétiques : CD34+ - Autogreffe : chimiothérapie intensive, greffe pour réduire la durée d’aplasie 1) Cellules souches : Définition Propriétés Collection des CSH - Cellules souches : Totipotentes embryonnaires : peuvent donner tous les tissus Multipotentes adultes : peuvent donner certains tissus - Reprogrammation : rendre n’importe quelle cellule multipotente (Prix Nobel 2012) - Cellules souches hématopoïétiques : production de toutes les lignées sanguines - Auto-renouvellement : division avec production d’une autre cellule souche - Différenciation : production de cellules capables d’assurer une fonction - Cellules souches hématopoïétiques : marquage CD34+ - Par ponction médullaire : sous AG au bloc - Sang périphérique : Stimulation par G-CSF Recueil par cytaphérèse NOUVEAU PROGRAMME - Allogreffe : éradication de la moelle malade et remplacement par celle du donneur 2) Autogreffe de cellules souches hématopoïétiques (CSH) : Indications - GVL : effet antitumoral de l’allogreffe - Risque de GVH aiguë et chronique - Prévention des complications infectieuses Diagnostic différentiel de la GVH aiguë Cutané : Modalités Effets secondaires 3) Allogreffe de CSH : Indications - Toxidermie - Eruption virale Digestif : - Diarrhée infectieuse Hépatique : - Hépatite virale Principes - Hépatite médicamenteuse - Maladie veinoocclusive Complications infectieuses de l’allogreffe : Précoces, au cours de l’aplasie : - Infections bactériennes : cocci gram + et bacilles gram – - Infections fongiques : candidose et aspergillose invasives Tardives : - Infections virales CMV, HSV, VZV - Réactivation d’hépatites B et C - Germes encapsulés (hyposplénisme) : Haemophilus et pneumocoque - Pneumocystis jiroveci - Toxoplasma gondii - Après traitement intensif d’une hémopathie maligne - Objectif : réduction de la durée d’aplasie induite par la chimiothérapie - Hémopathies : Myélome Lymphomes non Hodgkiniens Maladie de Hodgkin en rechute Leucémie aiguë myéloïdes - Stimulation pour mobiliser les cellules souches CD34+ : G-CSF - Conditionnement : Administration de chimiothérapies cytotoxiques Administration de melphalan, busulfan - Toxicité hématologique : pancytopénie - Toxicité extra-hématologique : Digestive : mucite, colite Cutanéo-phanérienne Gonadique : CECOS Complications - Hémopathies malignes - Certaines hémopathies non malignes : Aplasies médullaires Hémoglobinopathie, déficit immunitaire Conditionnement - Objectifs : Immunosuppression pour permettre la greffe Destruction des cellules tumorales du receveur Techniques - Irradiation corporelle totale - Chimiothérapie : busulfan, cyclophosphamide, cytarabine - Médullaire : prélèvement par BOM sous AG Types de greffon - Périphérique : récupération de CSH après stimulation - Sang placentaire : moindre exigence de compatibilité - Géno-identique : Frère ou sœur HLA codé par le chromosome 6 25% de chance dans la fratrie Donneur - Phéno-identique : Donneur non apparenté Fichier de donneur potentiel 13 millions de donneurs - Haplo-identique : Donneur familial Un haplotype identique GVL - Réaction du greffon contre l’hémopathie Graft versus - Correspond à l’effet anti-tumoral de la greffe leukemia - Elimination des cellules tumorales par les LT du donneur - Interaction des Ag du receveur et les LT du donneur - Prévention : Conditionnement en pré-greffe Immunosuppresseur en post-greffe GVH aiguë - Clinique : Cutané : érythème morbilliforme, décollement Graft versus host Hépatique : cholestase ictérique +/- cytolyse Digestive : diarrhée subaiguë - Traitement : Corticothérapie en première intention Immunosuppresseur si échec - Apparition à partir du 3ème mois - Tableau similaire à une maladie auto-immune - Clinique : Cutané : hyper/hypopigmentation, sclérodermie GVH chronique Muqueux : syndrome sec Hépatique : cytolyse et cholestase +/- ictérique Pulmonaire : bronchiolite oblitérante - Prévention : prévention de la GVH aiguë - Traitement : corticothérapie + ciclosporine A - Lié au conditionnement : période d’aplasie - Lié à la prévention de la GVH : immunosuppresseurs Déficit - Immunosuppresssion liée à la GVH immunitaire - Délai de reconstitution immunitaire (environ 4 mois) - Majoration du risque infectieux (cf. ci-contre) - Majoration du risque néoplasique - Non prise de la greffe Rejet de greffe - Prévention : Compatibilité donneur-receveur Conditionnement de la greffe Greffon riche en cellules CD34+ Rechute - La majorité survient dans les deux ans post-greffe NOUVEAU PROGRAMME Vecteurs - Viraux ou non viraux - Intégratifs ou non intégratifs 4) Thérapies géniques : Définition Modalités Principes - Utilisation d’acides nucléiques (ADN ou ARN) pour soigner/prévenir des maladies Saut d’exon : production d’une protéine plus courte mais fonctionnelle Réparation de gène en utilisant des nucléases qui repèrent la mutation Modification génétique des cellules in vivo ou ex vivo Ex vivo : Prélèvements des cellules puis modification au laboratoire Culture des cellules modifiées puis réinjection Possible avec les cellules sanguines - In vivo : Utilisation d’un vecteur pour contenant le transgène Injection du vecteur qui intègre le transgène dans les cellules cibles
