Triade - Hypercoagulabilité

Unité I (Lymphome/Thrombose)
Qu’est-ce qui fait coaguler
les patients?
Dr Lana Castellucci
Dr Grégoire Le Gal
Objectifs
 1752 Reconnaître les caractéristiques des troubles
thrombotiques suivants : mutation du facteur V Leiden,
mutation du gène de la prothrombine, carence en protéine C,
carence en protéine S, carence en antithrombine III,
dysfibrinogénémie, hyperhomocystéinémie et taux élevé de
facteur VIII.
 1753 Nommer les affections thrombotiques associées aux
éléments suivants : anticorps antiphospholipides, syndromes
myéloprolifératifs et tumeur maligne.
 1754 Décrire la physiopathologie des déclencheurs courants
d’une thrombose : immobilisation (stase), intervention
chirurgicale, traumatisme, grossesse et hormonothérapie.
Cas
 Une femme de 26 ans vous consulte à votre
cabinet de médecine familiale après avoir
reçu son congé de l’hôpital pour le
traitement d’une embolie pulmonaire (EP)
aiguë.
 Elle vous demande : « Pourquoi ai-je fait
une EP? »
Maladie thromboembolique
veineuse
 Se manifeste sous la forme
d’une thrombose veineuse
profonde (TVP) ou d’une
embolie pulmonaire (EP)
 TVP : caillot sanguin qui se
forme habituellement au
niveau des veines des
jambes ou des cuisses. Peut
aussi parfois survenir dans
d’autres parties du corps
Tapson VF. N Engl J Med 2008; 358 (10):1037-52
Anatomie
• Une EP survient quand
un thrombus se rompt,
voyage par la circulation
veineuse et vient
obstruer la circulation
artérielle pulmonaire
Tapson VF. N Engl J Med 2008; 358 (10):1037-52
MTEV
 Les épisodes de MTEV sont classés en fonction de la présence
ou de l’absence de facteurs de risque
 Non provoquée “Objectif 1752”
 Provoquée : réversible “Objectif 1754” ou Non-réversible “Objectif
1753”
 La présence ou l’absence de facteurs de risque a
d’importantes implications diagnostiques et thérapeutiques
TEV : une affection fréquente et dangereuse
Chaque année, aux É.-U., plus de 300 000 personnes subissent une EP ou une
TVP
Troisième cause de mortalité cardiovasculaire
Près d’un quart d’entre elles décèdent avant de recevoir un diagnostic
La TEV est la cause évitable de décès la plus commune en milieu hospitalier
Netter's Cardiology , 2e édition,
Circulation, 2013, vol. 127, p. e6-e245
N Engl J Med, 18 janvier 2007, vol. 356, n° 3
www.nejm.org
Thrombose veineuse vs. artérielle
• La cascade de la coagulation est une
composante essentielle de l’hémostase
• La coagulation peut conduire à la formation
inappropriée de thrombus (càd pas pour
l’hémostase)
• Des thrombi peuvent se former dans les
artères ou les veines, mais ils n’ont pas la
même physiopathologie, et conduisent à des
évènements différents
Thromb Haemost. 2011 Apr;105(4):586-96.
Thrombose veineuse vs. artérielle
Thrombose artérielle
Thrombose veineuse
Mécanisme
Rupture d’une plaque
d’athérosclérose
Triade de Virchow
Localisation
Coeur gauche, artères
Sinusoides des valves
veineuses
Pathologie
Syndrome coronarien
TVP
aigu
EP
Accident vasculaire
cérébral
Ischémie aiguë de jambe
Plaquettes ++
Fibrine ++
Agents anti-plaquettaires Anticoagulants (héparines,
(AAS, clopidogrel)
warfarine, AOD)
Composition
Traitement
Différences entre la TEV et la thrombose artérielle
Pathogénie de la TVP
• La pathogénie de la thrombose
veineuse implique trois facteurs :
1) Lésion vasculaire
2) Stase veineuse
3) Thrombophilie (ou hypercoagulabilité) :
une anomalie congénitale ou acquise de
l’hémostase prédisposant à la thrombose
British Journal of Haematology, vol. 143, n° 2, p. 180-190.
Rudolf Carl Virchow
(13/10/1821 – 5/9/1902)
Facteurs de risque de la thrombose veineuse
Lancet, 2012, vol. 379, p. 1835-1846.
Le pourcentage de patients ayant une TVP confirmée
augmente avec le nombre de facteurs de risque
Circulation, 2003, vol. 107, p. I-9-I-16.
Triade- Stase veineuse
 Stase
 Ralentissement du flux sanguin
 Facteurs associés
 Reduction de la mobilité augment la durée de
contact entre les facteurs de coagulation et
l’endothélium
 L’immobilisation est fortement associée à la
thrombose
oExemples: plâtres, hospitalisation
 Polycythémie: Hyperviscosité
Triade- Stase veineuse
 Facteurs de
risque associés
 Lésion endothéliale : la stase réduit la fibrinolyse
naturelle, mais entraîne aussi une atteinte de
l’endothélium
 Insuffisance cardiaque : déficience de la pompe
cardiaque, augmentation de la pression veineuse
Triade – Lésion vasculaire
 Endothelium
 L’endothélium normal est anti-thrombotique
 Dysfonction endothéliale :
 Modifie l’équilibre en faveur de la thrombose par diminution
de la synthèse de NO, de prostacycline, et augmentation de
l’endothéline
o Hypertension artérielle
o Tabagisme
Triade – Lésion vasculaire

Lésion endothéliale :
 Exposition du facteur tissulaire sous endothélial et
du collagène, qui donne un substrat pour la fixation,
l’activation et l’agrégation plaquettaires ;
déclenchement de la cascade de la coagulation
oCathéters veineux (activent aussi la voie intrinsèque)
oChirurgie
oTraumatisme
 La chirurgie et les traumatismes augmentent
le relarguage de facteur tissulaire et activent
la coagulation
Objectif 1752
Thrombophilies héréditaires ou « prédisposition
génétique »
Quelles sont-elles?
 Déficit en protéine C, en protéine S et en
antithrombine III (ATIII)
 Facteur V Leiden (FVL)
 Mutation du gène de la prothrombine (PT)
 Groupe sanguin ABO / Facteur VIII
Quelle est leur fréquence?
Quel est le risque pour les porteurs?
Comment pose-t-on un diagnostic?
Quand faut-il chercher une thrombophilie?
Triade - Hypercoagulabilité
 Hypercoagulabilité
 Modification de l’équilibre dans la cascade de la
coagulation, favorisant la coagulation
 Facteurs
de risque
 Héréditaires
 Acquis
Triade - Hypercoagulabilité
 Thrombophilie

héréditaire
Facteur V de Leiden :
 Le facteur V activé est un cofacteur pour le facteur X activé,
les deux conduisant à la transformation de la prothrombine
en thrombine activée. La thrombine est une protéase sérique
qui clive le fibrinogène soluble en fibrine, insoluble, et
activent d’autres facteurs, amplifiant ainsi la cascade de la
coagulation.
 La protéine C activée régule la coagulation et prévient la
formation de thrombose en clivant le facteur V activé
[Unit name – Lecture title – Prof name]
Triade - Hypercoagulabilité
 Le
facteur V de Leiden est une mutation au site
de clivage par la protéine C activée, rendant le
facteur Va résistant à l’inactivation, ce qui
conduit à une hypercoagulabilité
 Les individus porteurs de cette mutation ont un
risque multiplié par 5 de développer une MTEV
[*The 2 most common hereditary factors; autosomal dominant risk inheritance]
Triade - Hypercoagulabilité
 Mutation G20210A
de la prothrombine
Mutation du nucleotide 20210 de la guanine
vers l’adénine
 Cette mutation conduit à une production accrue
de prothrombine
 Les individus porteurs de la mutation ont un
risque multiplié par 2 à 4 de développer un
premier épisode de thrombose
[*The 2 most common hereditary factors; autosomal dominant risk inheritance]
Triade - Hypercoagulabilité
 Déficits en antithrombine (AT),
protéine C (PC)
protéine S (PS
 AT, PS and PC sont les anticoagulants naturels
majeurs
 Différentes mutations peuvent conduire à des
déficits qualitatifs ou quantitatifs, prédisposant
au risque de MTEV
[Unit name – Lecture title – Prof name]
Thrombophilies héréditaires
• Diminution de
l’anticoagulation
1) Génétique :
1) Déficit en prot C/S
2) Déficit en AT
• Augmentation de la
coagulation
1. Génétique
1. FVL
2. Mutation de la
prothrombine
Triade - Hypercoagulabilité
 Thrombophilies





acquises
Cancer
Syndromes myéloproliferatifs
Chimiothérapie
Obesité
Contraception orale / Traitement substitutif de la
ménopause
 Grossesse et post-partum
 Syndrome des anticorps antiphospholipides
[Unit name – Lecture title – Prof name]
Triade - Hypercoagulabilité
 Cancer
:
 Cancer induit un état prothrombotique par des
mécanismes multiples
- (i) protéines procoagulantes
 - (ii) relarguage de microparticules (fragments
solubles des membranes cellulaires tumorales)
conduisant à une hypercoagulabilité
[Unit name – Lecture title – Prof name]
Cancer et thrombose
• En 1823, Bouillaud décrit trois patients
atteints de cancer présentant une TVP
• En 1865, Trousseau décrit de façon plus
approfondie le lien entre le cancer et la
TEV :
– TVP spontanée, récidivante ou migratrice chez les
personnes qui présentent une maladie viscérale
maligne occulte ou récemment diagnostiquée
– Hypercoagulabilité associée au cancer
• En 1982, Gore et coll. suggèrent qu’il faut
faire des examens complets de dépistage
du cancer au moment de poser un
diagnostic de TEV
• En 2014 – 20 % des premières TEV sont
associées au cancer
http://ihm.nlm.nih.gov/luna/servlet/view/all/what/Portraits
Armand Trousseau
(1801 – 1867)
Journal of Thrombosis and Haemostasis, vol. 5, suppl. 1, p. 246-254.
Syndromes myéloprolifératifs et TEV
 La polyglobulie essentielle (PE),
 La thrombocythémie essentielle (TE)
 La myélofibrose primitive
sont des néoplasmes myéloprolifératifs (NMP) chroniques qui se
caractérisent par l’expansion clonale de cellules souches ou
progénitrices hématopoïétiques anormales
J Clin Oncol, 2005, vol. 23, n° 10, p. 2224-2232.
Blood, 2012, vol. 120, n° 25, p. 4921-4928.
Pathogenèse de la thrombophilie en cas de NMP
Barbui, T. et coll. (2013). Blood, vol. 122, p. 2176-2184.
Triade - Hypercoagulabilité
 Syndrome
des anticorps antiphospholipides
(SAPL)
 Décrits il y a 50 ans chez les patients lupiques
 Famille hétérogène d’anticorps dirigés contre les protéines
plasmatiques
[J Clin Oncol 2005;23(10):2224-2232
Blood 2012;120(25):4921-4928.]
SAPL – Diagnostic
 Les anticoagulants lupiques sont associés à des risques plus élevés
d’épisodes thrombotiques :
 IgG ou IgM anticardiolipines :
 Jusqu’à 50 % des patients asymptomatiques développeront des symptômes
 Plus le titre est élevé, plus les patients sont susceptibles de développer des épisodes
 IgG ou IgM antiß2-glycoprotéine-1,
 Spécificité diagnostique élevée, mais sensibilité faible
 Valeur pronostique incertaine
SAPL – Manifestations cliniques
Lancet, 2010, vol. 376, p. 1498-1509.
Hormonothérapies et TEV
• Les œstrogènes activent, de façon dose-dépendante, la cascade de
coagulation (augmentation de la production de thrombine)
• Ils augmentent les taux de facteur VIII et diminuent les taux d’ATIII,
de protéine S et d’inhibiteur de la voie du facteur tissulaire
• Les œstrogènes augmentent la production hépatique de facteur VII,
de facteur X et de fibrinogène et entraînent un déficit en
glucosylcéramide plasmatique (un cofacteur de la PCa)
• Ils stimulent l’activité fibrinolytique (diminution des concentrations
de fibrinogène/PAI-1 et augmentation des taux de plasminogène)
• Les œstrogènes sont aussi responsables de :
– la diminution de la biodisponibilité de l’oxyde nitrique endothélial
– l'inhibition de la réponse aux lésions vasculaires
– la diminution de l’oxydation des lipoprotéines de faible densité (LDL)
Hum Reprod Update, 1999, vol. 5, p. 672-680.
Thromb Haemost,, 1992, vol. 68, p. 392-395.
J Thromb Haemost, 2005, vol. 3, p. 935-938.
Thromb Haemost, 1995, vol. 74, p. 928-932.
TEV associée à la grossesse (TEVAG)
• TEV associée à la grossesse est
l’une des causes principales de
décès des femmes enceintes dans
les pays développés
Obstet Gynecol, 1990, vol. 76, p. 1055-1060.
Acta Obstet Gynecol Scand, 1998, vol. 77, p. 170-173.
Obstet Gynecol, 1996, vol. 88, p. 161-167.
BJOG, 2001, vol. 108, n° 1, p. 56-60.
Physiopathologie de la TEVAG
Lancet, 2010, vol. 375, p. 500-512.
• APLAS
• MPN
Leçons à retenir — Objectif 1
 Bien que les thrombophilies augmentent le risque de
thrombose, à l’heure actuelle, on ignore leur pertinence
clinique
Leçons à retenir — Objectifs 2 et 3
 Le cancer et les syndromes myéloprolifératifs sont d’importants
facteurs de risque de TEV
 Le dépistage du cancer est recommandé chez les patients qui sont
atteints d’un cancer non provoqué
 Le SAPL est la seule affection qui est invariablement associée à la
thrombose veineuse et à la thrombose artérielle
 Les interventions chirurgicales et l’immobilisation constituent des
facteurs de risque très importants de TEV