DOSSIER Les temps forts des JTA 2009 Hormones et thrombose : traitement hormonal de la ménopause et contraception Hormone therapy and venous thromboembolism: estrogen administration and oral contraception C. Jamin* Traitement hormonal de la ménopause et thrombose * 169, bd Haussmann, 75008 Paris. Au début, le traitement hormonal de la ménopause (THM) était surtout constitué d’hormones proches de l’hormone naturelle, et l’existence d’un risque accru de thrombose veineuse a été niée pendant longtemps. Après plusieurs années de débats et d’études, on a pu démontrer que ce risque accru de thrombose veineuse était surtout lié à l’administration des traitements de la ménopause par voie orale. Ce surrisque avec ce type de progestatif a été mis en évidence par des anomalies de la coagulation liées à l’impact hépatique des hormones per os, avec en particulier une élévation des D-dimères signant l’activation de la coagulation. Le mérite en revient à une école française qui, dès les années 1970, montrait que la prise orale d’estrogènes induisait des synthèses hépatiques anormales, différentes de celles observées lorsque l’estradiol était administré par voie cutanée (1). En ce qui concerne les protéines de la coagulation, il a été mis en évidence une diminution des facteurs anticoagulants comme l’antithrombine III, la protéine C et la protéine S, avec une augmentation des facteurs de coagulation, comme les facteurs VIII et XII. En dehors de la baisse de l’antithrombine III, constatée régulièrement, les modifications de la coagulation étaient retrouvées de façon instable : elles dépendent en effet de la dose d’estrogènes administrée per os, et, en tout état de cause, les modifications étaient inférieures à celles observées lorsque l’on utilise des hormones artificielles. Cependant, les mesures de l’activité globale de la coagulation étaient souvent élevées, avec une augmentation du fragment 1 + 2 20 | La Lettre du Gynécologue • n° 343 - juin 2009 de la prothrombine permettant d’affirmer l’impact de l’apport d’estradiol, y compris à faibles doses, sur la coagulation (2). À l’opposé, l’administration par voie non digestive, le plus souvent transcutanée, n’entraîne aucune modification ou activation de la coagulation, ce qui est mesurée par l’absence d’augmentation du fragment 1 + 2 de la prothrombine dans le sang et des produits de dégradation de la fibrine (PDF). On a montré ultérieurement que d’autres marqueurs du risque de coagulation, comme l’activité de la protéine C activée acquise, étaient modifiés par l’administration orale d’estrogènes mais pas par l’administration cutanée (3). Cependant, la pertinence de ce marqueur est encore aujourd’hui sujet à controverses comme d’ailleurs l’élévation de la TeBG (4). Il semblait dès lors logique de voir augmenter le risque de thrombose veineuse lors de la prise orale d’estrogènes, quels qu’ils soient, avec une absence de modification du risque par la sécrétion endogène ou l’apport transcutané d’estradiol. Quant au rôle potentiel des progestatifs, ni la progestérone ni les progestatifs artificiels n’ont d’effet sur les facteurs de coagulation : on pensait que cette absence d’impact s’accompagnait d’une absence de modification du risque de thrombose veineuse. Cependant, d’autres facteurs moins classiques de la coagulation sont modifiés par les progestatifs, comme, en particulier, l’inhibiteur du facteur X appelé FPI, qui est diminué. Par ailleurs, on a démontré que les progestatifs augmentent par un effet glucocorticoïde les récepteurs de la thrombine au niveau des cellules endothéliales (5). Ces modifications de la coagulation observées sous progestatifs étaient jusqu’à présent, en apparence, sans conséquences cliniques. Résumé Mots-clés »» Si l’on s’en tenait aux simples études épidémiologiques, il serait tentant de nier toute influence des stéroïdes sexuels sur le risque thromboembolique veineux. En effet, femmes et hommes présentent exactement le même risque et la survenue de la ménopause, donc de la disparition des estrogènes et de la progestérone, n’entraîne aucune modification dans la courbe d’incidence. Dans ces courbes, seul l’âge a un rôle majeur avec une augmentation très brutale et exponentielle à partir de la cinquantaine chez l’homme et chez la femme. Cependant, on a observé de longue date que la prise d’estroprogestatifs, en particulier à visée contraceptive, entraînait une augmentation du risque de thromboembolie veineuse, très élevée la première année avec un risque relatif à 11 qui va en décroissant rapidement pour se stabiliser à 2 sans jamais rejoindre l’unité. Dans un premier temps, la structure des molécules utilisées, en l’occurrence des hormones artificielles (éthynilestradiol), a été accusée. Par ailleurs, ce risque était d’autant plus important qu’il existait des facteurs associés comme un surpoids, une immobilisation et une thrombophilie congénitale ou acquise. Contraception estroprogestative Traitement hormonal de la ménopause Phlébites Estrogènes Voie d’administration Thrombophilie Bilan de coagulation Les résultats des études Dans un premier temps, les études d’observation ne montraient pas d’augmentation du risque de thromboembolie veineuse (TEV) lors de l’administration per os de l’hormone naturelle (6). Cependant, dès 1974, certains travaux constataient une augmentation de ce risque, confirmé dans la deuxième moitié des années 1990 (7). Aujourd’hui, l’ensemble des études va dans le même sens, montrant un risque doublé de thrombose lors de l’association d’un estroprogestatif oral. En 1998, puis en 2002, les deux études randomisées versus placebo, HERS et WHI, ont confirmé que le risque était deux fois plus élevé que lors de la prise du placebo, permettant de clore définitivement ce chapitre (8, 9). Il faut noter cependant qu’en termes de risque attribuable ce facteur 2 a un faible impact lorsque les femmes sont traitées aux alentours de la cinquantaine alors que l’impact est à l’évidence beaucoup plus important dans les études randomisées américaines où les femmes avaient dépassé soixante ans (8). Il a par ailleurs été confirmé que le risque était plus élevé la première année comme sous contraception orale (9). Pour ce qui est du risque de TEV lors de l’administration non digestive d’estradiol, nous ne disposons pas d’étude randomisée versus placebo ni d’étude randomisée versus estrogénothérapie orale. Cependant, une étude cas-contrôle d’origine française publiée par Scarabin en 2003 ne montre pas d’augmentation du risque de thrombose veineuse lorsque les estrogènes sont administrés par voie cutanée et confirme l’augmentation du risque sous estrogénothérapie orale y compris à faibles doses (10). En 2006 et 2007, de nouvelles versions du travail de Scarabin ont été publiées, permettant de montrer que le risque de TEV n’était pas augmenté lors de l’administration cutanée d’estrogènes, y compris chez les femmes en surpoids et lorsque l’âge augmente, et lorsqu’il existe une mutation du facteur V et du facteur II de Leyden (11, 12). Enfin, c’est en 2006 que deux articles attirent l’attention sur un rôle potentiel des progestatifs dans le risque thromboembolique. Le premier est une simple comparaison, discutable sur le plan méthodologique, entre le risque sous estroprogestatifs ou estrogènes seuls dans les deux études WHI, montrant qu’il est plus élevé dans l’étude sous estroprogestatifs (13). Mais c’est un travail tout récent, une fois encore de l’équipe de Scarabin, qui montre que lorsqu’une femme est sous estrogénothérapie cutanée, l’apport d’un progestatif norprégnane augmente le risque de thrombose veineuse, ce qui n’est pas le cas lorsque sont associés aux estrogènes cutanés de la progestérone naturelle, de la rétroprogestérone ou un progestatif prégnane (11). Il faut prendre garde à ces résultats encore très récents, qui demandent indiscutablement une confirmation. Enfin, avec un autre traitement de la ménopause, la tibolone, il n’existe pas de modification des facteurs de coagulation et dans les études randomisées versus placebo, il n’a pas été observé d’augmentation du risque de thrombose veineuse (14). Pour conclure, l’estrogénothérapie, qu’elle soit naturelle ou artificielle, augmente le risque de thrombose veineuse en modifiant les facteurs de coagulation au niveau hépatique. Ce risque n’existe pas lorsque les estrogènes n’ont pas d’impact hépatique fort, à savoir lorsqu’ils sont sécrétés par l’ovaire ou administrés par voie transdermique. Keywords Oral contraceptive Postmenopausal hormone therapy Phlebitis Estrogen Thrombophilia Administration way Coagulation check-up Contraception et TEV Il est aujourd’hui prouvé que les estroprogestatifs utilisant de l’éthynilestradiol per os augmentent le risque relatif (RR) de phlébite de manière importante la première année avec un RR à 11. Le risque diminue avec le temps pour se stabiliser entre 2 et 3, ce qui donne en estimation toutes durées confondues un RR proche de 4 pour les utilisatrices d’estroprogestatifs. Il ne semble pas que les autres méthodes de contraception hormonale aient la moindre influence sur le risque thromboembolique. Il est aussi à peu près admis aujourd’hui que le risque est dose-dépendant pour l’éthynilestradiol et que les pilules plus faiblement dosées induiraient un risque plus faible. Chacun se souvient de la polémique qui a défrayé la chronique et divisé le monde médical sur le risque comparé thromboembolique des estroprogestatifs de deuxième génération versus ceux de troisième génération. En l’absence d’études randomisées comparant l’une et l’autre de ces différentes contraceptions, on ne peut répondre à cette question. Si les La Lettre du Gynécologue • n° 343 - juin 2009 | 21 DOSSIER Les temps forts des JTA 2009 Références bibliographiques 1. Elkik F, Gompel A, MercierBodard C. Effects of percutaneous estradiol and conjugated estrogens on the level of plasma proteins and triglycerides in postmenopausal women. Am J Obstet Gynecol 1981; 143:888-90. 2. Caine YG, Bauer KA, Barzegar S et al. Coagulation activation following estrogen administration to postmenopausal women. Thrombosis Haemostas 1992;68:392-5. 3. Oger E, Alhenc-Gelas M, Lacut K et al. Differential effects of oral and transdermal estrogen/progestagen regimens on sensitivity to activated protein c among postmenopausal women. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2003;23:1671-6. 4. Stanczyk FZ, Grimes DA. Sex hormone-binding globulin: not a surrogate marker for venous thromboembolism in women using oral contraceptives. Contraception 2008;78:201-3. 5. Herkert O, Kuhl H, Sandow J et al. Sex steroids used in hormonal treatment increase vascular procoagulant activity by inducing thrombine receptor expression. Circulation 2001;104:2826-31. 6. Devor M, Barret-Connor E, Renvall et al. Estrogen replacement therapy and the risk of venous thrombosis. Am J Med 1992;92: 275-82. 7. Daly E, Vessey MP, Hawkins MM et al. Risk of venous thromboembolism ,in users of hormone replacement therapy. Lancet 1996; 348:977-80. 8. Cushman M, Kuller LH, Prentice R et al. Estrogen plus progestin and risk of venous thrombosis. JAMA 2004;292:1573-80. 9. Grady D, Wenger NK, Herrington D et al. Postmenopausal hormone therapy increases risk for venous thromboembolic disease. The HERS study. Ann Intern Med 2000;132: 689-96. 10. Scarabin PY, Oger E, PluBureau G et al. Differential association of oral and transdermal oestrogen replacement therapy with venous thromboembolism risk. Lancet, 2003;362:428-32. études épidémiologiques trouvent des résultats à peu près constants d’une augmentation de découverte de phlébite chez les femmes sous contraceptifs de troisième génération comparées à celles utilisant des contraceptifs de deuxième génération, rien ne dit qu’il s’agisse d’une différence entre les contraceptions. Peut-être s’agit-il tout simplement d’une différence entre les femmes prenant tel ou tel type de contraception. La métaanalyse de Kemmeren trouve un RR de 1,7 pour les phlébites chez les femmes sous contraceptifs de troisième génération versus celles sous contraceptifs de deuxième génération. La plausibilité biologique a été rapportée par certains à une augmentation acquise de la résistance à la protéine C activée sous contraceptifs de troisième génération, mais rappelons que si la biologie explique les évidences cliniques ou épidémiologiques, elle ne suffit pas en elle-même à démontrer quoi que ce soit. Insistons sur le fait que modifier la voie d’administration de l’éthynilestradiol ne change rien au problème : les femmes prenant soit des patchs soit des anneaux vaginaux ont le même risque que celles qui prennent les mêmes doses d’éthynilestradiol par voie orale. Quel bilan de coagulation effectuer avant de prescrire une contraception hormonale ? Le risque veineux survient majoritairement la première année d’utilisation avec un RR à 11 par rapport à la population non traitée, puis il diminue ensuite relativement brutalement pour atteindre 2 en début de troisième année (15). Ce risque veineux révèle, dans la majorité des cas, une thrombophilie sous-jacente, qui peut être acquise ou congénitale. Les thrombophilies acquises entrent dans le cadre de maladies du système, le plus souvent parlantes cliniquement, avant la prescription de la contraception orale. Un bilan biologique prédictif est inutile, en effet, l’existence même d’une maladie comme le lupus contre-indique l’utilisation des estroprogestatifs. Parfois, la phlébite sous pilule est l’épisode inaugural d’une maladie du système, comme la maladie de Behçet, et là tout bilan avant prescription est aussi inutile. Il s’agira toujours d’une mauvaise surprise. Dans la population générale, il a été montré qu’il n’était pas nécessaire de faire un bilan systématique de la coagulation chez une femme saine cliniquement avant la prescription d’un contraceptif oral à la recherche d’une thrombophilie congénitale. Il a 22 | La Lettre du Gynécologue • n° 343 - juin 2009 été évalué (16) que si l’on fait cette recherche afin de détecter une anomalie de coagulation (n = 525), le coût pour trouver un cas de déficit en protéine S (0,4 % de la population testée) serait d’environ 8 000 euros, 3 700 euros pour un cas de déficit en antithrombine (< 1 %), 1 400 euros pour un déficit en protéine C (1,5 %) et 400 euros pour dépister un cas de résistance congénitale à la protéine C activée (4 %). Le seul dépistage qui pourrait donc se concevoir serait celui de la recherche de résistance à la protéine C activée, mais on a pu calculer aussi qu’il faudrait faire 10 000 dosages pour trouver 400 déficits en résistance à la protéine C activée et éviter un seul accident thrombotique, soit un coût de 160 000 euros pour prédire une thrombose. Nombreux sont les auteurs qui recommandent de faire une recherche de thrombophilie uniquement chez des femmes qui ont un antécédent personnel ou familial de thrombose veineuse. Cela a même été inclus dans les recommandations de l’Anaes (17). Ainsi, pour ce qui est des thrombophilies héréditaires, l’interrogatoire avant toute prescription de pilule doit rechercher l’existence d’accidents thromboemboliques chez les femmes apparentées. Malgré cette recommandation officielle, cette attitude n’est pas validée à ce jour par une évaluation “fondée sur les preuves”. Il faut de plus préciser que lorsque l’on décide de lancer un bilan de thrombophilie celui-ci est extrêmement lourd et qu’il ne faut pas se limiter à quelques dosages, car on risque de passer à côté d’un nombre considérable de cas. Le bilan recherchera un anticoagulant circulant, des anticorps anticardiolipine et antibêta 2 GPI, une thrombocytémie, un déficit en protéine C, protéine S, antithrombine, ainsi qu’une augmentation du facteur VIII, une mutation G 20210A du facteur II, et principalement une résistance à la protéine C activée (RCPA) par la mutation Leyden du facteur V qui touche près de 5 % de la population française en moyenne. Ainsi, si l’on pratique ce bilan très exhaustif, on trouvera des facteurs de thrombophilie chez 5 à 10 % de la population, chiffre qui peut même monter jusqu’à 25 % dans certaines régions d’Europe du Nord. Par ailleurs, nombre de femmes prendront la pilule en étant porteuses d’une thrombophilie sans jamais avoir de thrombose ou que très tardivement. Cela met en évidence la nécessité d’un troisième facteur associé à la prise de pilule et à la thrombophilie, à savoir un facteur déclenchant comme le port d’un plâtre ou une intervention chirurgicale par exemple. De plus, peut-on interdire l’utilisation d’une contraception orale estroprogestative chez près de 10 % des femmes sous prétexte qu’elles sont porteuses DOSSIER d’une anomalie biologique entraînant parfois un accident le plus souvent bénin, alors que le risque de grossesse non désirée est lui beaucoup plus important et est associé à un risque de TEV plus élevé que celui associé à la prise d’une contraception orale estroprogestative ? La recherche d’une thrombophilie par un interrogatoire visant à identifier une anomalie familiale au premier et même au deuxième degré est d’une piètre sensibilité et spécificité. On passe par cette approche à côté d’un nombre très important de patients porteurs d’une anomalie. En effet, la mutation existe souvent dans une famille alors que personne n’a eu de thrombose (taille de la famille, absence de concomitance des facteurs favorisants…). Il a été évalué que lorsqu’une femme est porteuse d’une RPCA, le risque spontané de survenue d’une TEV est de 0,26 % par an et de 2 % s’il y a prise de contraception orale. Une femme porteuse de cette anomalie pourra donc prendre la pilule pendant des années sans faire d’accident (18). La recherche systématique de la RPCA en cas d’atteinte familiale avant prescription d’une contraception orale est de ce fait remise en cause par certains auteurs. L’efficacité d’une telle recherche systématique dans les familles où existent des antécédents n’a pas été prouvée dans une série récente de 324 femmes sans antécédents personnels de thrombose veineuse. Dix pour cent d’entre elles ont une histoire familiale de thrombose veineuse et parmi elles, 2 ont une résistance à la protéine C activée et 1 a un déficit en protéine S. Lors du bilan réalisé systématiquement chez les 324 femmes, un déficit est trouvé chez 19 d’entre elles, dont seules 3 ont une histoire familiale positive, et l’interrogatoire laisse passer 16 anomalies. On peut calculer ainsi que la proportion de femmes avec une thrombophilie est similaire dans le groupe avec une histoire familiale positive et dans le groupe avec une histoire négative (19). Cependant, les tenants du bilan de coagulation systématique, lorsqu’ils existent dans les antécédents familiaux de thrombose veineuse, insistent à juste titre sur les circonstances de survenue de cette thrombose familiale (20). Une thrombose est d’autant plus suspecte qu’elle survient chez une femme plus jeune et qu’elle est isolée à savoir sans facteur favorisant (pilule, immobilisation, chirurgie, etc.). Pour conclure, on peut donc affirmer qu’avant la prescription d’une contraception orale il ne faut pas faire une recherche systématique d’anomalies de la coagulation. Cette recherche est considérée aujourd’hui comme licite par les références médicales opposables lorsqu’il existe un antécédent familial au premier degré, mais cela reste discuté. ■ Quiz À propos du risque de thromboembolie veineuse (TEV) chez la femme sous estrogènes I ➊ Les estrogènes augmentent le risque de TEV. ➋ Les estrogènes artificiels augmentent le risque de TEV uniquement par voie orale. ➌ L’estradiol à doses physiologiques augmente le risque de TEV uniquement par voie orale. ➍ Les progestatifs n’augmentent pas le risque de TEV. II ➊ Il faut évaluer le risque de TEV par l’interrogatoire avant prescription d’une contraception estroprogestative. ➋ Il faut évaluer le risque de TEV par un bilan biologique avant prescription d’une contraception estroprogestative. ➌ Le THM par voie orale augmente le risque de TEV avec l’âge. ➍ Le THM par voie cutanée n’augmente pas le risque de TEV, y compris chez les femmes en surpoids et porteuses d’une thrombophilie congénitale. Références bibliographiques 11. Canino M, Oger E, Plu-Bureau G et al. Hormone therapy and venous thromboembolism among postmenopausal women: impact of route of estrogen administration and progestogen: the ESTHER study. Circulation 2007;115:840-5. 12. Straczcek C, Oger E, Beau Yon de Jonage-Canonico M et al. Prothrombotique mutations, hormone therapy, and venous thromboembolism among postmenopausal women: impact of the route of estrogen administration.Circulation 2005;112:3495-500. 13. Curb JD, Prentice RL, Bray PF et al. Venous thrombosis and conjugated equin estrogen in women without a uterus. Arch Int Med 2006;166:772-80. 14. Cumming SR, Ettinger B, Delmas P et al. The effect of tibolone in older post menopausal women. NEJM 2008;359:697-708. 15. Suissa S, Blais L, Spitzer WO et al. First-time use of newer oral contraceptives and the risk of venous thromboembolism. Contraception 56,141-6. 16. Palaretti G, Legnani C, Frascaro M et al. Screening for activated protein C resistance before oral contraceptive treatment: a pilot study. Contraception 1999;59:293-99. 17. Anaes. Surveillance biologique de la contraception orale estroprogestative. Texte des recommandations. Rev Fr Gynecol Obstet 1999;94,2:149-51. 18. Middeldorp S, Meinardi J, Koopman M et al. A prospective study of asymptomatic carriers of the factor V Leiden mutation to determine the incidence of venous thromboembolism. Ann Intern Med 2001;135:322-27. 19. Cosmi B, Legnani C, Bernardi F et al. Value of family history in identifying women at risk of venous thromboembolism during oral contraception: observational study. BMJ 2001;322:1024-5. 20. Vandenbroucke JP, van der Meer FJ, Helmerhorst FM, Rosendaal FR. Family history and risk of venous thromboembolism with oral contraception: family history is important tool. Br Med J 2001;323:752. III ➊ Il est prouvé qu’il faut faire une recherche de thrombophilie avant de prescrire une contraception estroprogestative à une femme dont la mère a fait une phlébite après une hystérectomie. ➋ Il est recommandé de faire une recherche de thrombophilie avant de prescrire une contraception estroprogestative à une femme dont la mère a fait une phlébite. ➌ On peut prescrire une contraception estroprogestative en post-partum immédiat. ➍ Le risque de TEV sous pilule est de 5 la première année de prise. Réponses : I : 3 ; II : 1, 3 et 4 ; III : 2. La Lettre du Gynécologue • n° 343 - juin 2009 | 23