axe corticotrope

AXE CORTICOTROPE
I - AXE CORTICOTROPE ET REGULATIONS HOMEOSTASIQUES
A - Fonction surrénalienne
B - Modes d’action des glucocorticoïdes
II - ORGANISATION ANATOMO-FONCTIONNELLE DU NOYAU PARAVENTRICULAIRE
A - Compartiments anatomiques et fonctionnels
B - Connectivité efférente et afférente
III - MISE EN JEU DE L’AXE CORTICOTROPE AU COURS DU STRESS
A - Réponse au stress et adaptation réparatrice
B - Modulation de la sécrétion peptidique au cours du stress
IV - RYTHMICITE DE L’AXE CORTICOTROPE
A- Rythmicité et adaptation anticipatrice
B - Mécanismes de contrôle par l’horloge centrale
C - Horloge surrénalienne
Noyau
paraventriculaire
CRF/AVP
Hypothalamus
Eminence
médiane
Tige pituitaire
Artère hypophysaire supérieure
Vaisseaux portes longs
Lobe antérieur
Lobe
postérieur
Cellules
corticotropes
Artère hypophysaire
inférieure
Corticostéroïdes
(cortisol, corticostérone)
Hormone corticotrope
(ACTH)
Cortex
Medulla
Glande surrénale
Médullosurrénale
Cellules chromaffines
Noradrénaline
Adrénaline
H
H
2
CH
3
- Augmentation de la glycémie
- Augmentation de la fréquence cardiaque
- Vasoconstriction
- Mobilisation des acides gras
Neurone préganglionnaire
(nerf splanchnique)
Système nerveux sympathique
Cortex
Medulla
Ach
Surrénale
GLUCOCORTICOIDES
Métabolisme énergétique
* stabilisent la glycémie
(augmentent glycogénolyse et néoglucogénèse)
* mobilisent les acides gras
*augmentent le catabolisme des protéines
Fonction immunosuppressive
*diminuent les lymphocytes circulants
Fonction anti-inflammatoire
Potentialisation des réactions sympathiques
(vasoconstriction, tonus vasculaire)
Métabolisme musculaire et osseux
Croissance et développement
Effets centraux
Axe corticotrope
MINERALOCORTICOIDES
Concentrations d’électrolytes
Tubules rénaux
*Diminution excrétion Na+
(rétention d’eau)
*augmentation excrétion K+
Equilibre hydro-électrique du sang
Volume sanguin, pression artérielle
Système rénine-angiotensine
Facteur natriurétique auriculaire
Cholestérol
Principales voies de synthèse des hormones
corticosurrénaliennes chez l’homme
________________________________________
Prégnénolone
17α-hydroxyprégnénolone
Progestérone
17α-hydroxyprogestérone
Androstènedione
11-désoxycortisol
TESTOSTERONE
11-désoxycorticostérone
Déshydroépiandrostérone
Corticostérone
CORTISOL
18-Hydroxycorticostérone
ALDOSTERONE
Oestradiol
Glandes surrénales
Capsule
Zone
Glomérulée
(minéralocorticoides)
Cortex surrénalien
Médullosurrénale
Zone
Fasciculée
(Glucocorticoides)
Zone
Réticulée
(Gonadocorticoides)
Médullosurrénale
Récepteurs des hormones stéroïdiennes
 Les stéroïdes traversent les membranes biologiques (membrane plasmique, BHE)
Cytoplasme
Noyau
Liaison à l’ADN
Effets génomiques
 Deux types de récepteurs aux glucocorticoïdes :
Type 1 (MR) : Forte affinité pour aldostérone et corticostérone
Faible affinité pour glucocorticoïdes de synthèse
(dexaméthasone)
Type 2 (GR) : Forte affinité pour dexaméthasone
Faible affinité pour corticostérone
Conditions basales :
MR : occupation 80%
GR : occupation 40%
système limbique,
rein, colon
ubiquitaires
Conditions de stress :
MR+GR : occupation 95%
MR : action tonique
GR : mise en jeu surtout au cours du stress
Espace extracellulaire
Cytoplasme
Noyau
Translocation
11β-HSD : 11 β-hydroxystéroïde déshydrogénase
Récepteurs aux glucocorticoïdes (GR) :
mécanismes de signalisation cellulaire
Hsp: Heat shock protein
GTM: General Transcription Machinery
TF: Transcription Factors
Zhou and Cidlowski, Steroids 70, 407-417, 2005
Stress
Glu GABA Ach
AD, NA 5-HT
-
NPV
CRH
AVP
-
Adénohypophyse
ACTH
Cortex surrénalien
Corticostérone
Syndrome de Cushing
(excès de cortisol)
- Prise de poids
- Anomalie de répartition des graisses
(obésité facio-tronculaire)
- Amincissement de la peau (vergetures, ecchymoses,
retards de cicatrisation…)
- Diminution de la force musculaire, fatigabilité
- Ostéoporose, fractures
- Tendance aux infections
- Tendance aux thromboses veineuses (phlébites)
- Rétention d’eau (hypertension, œdème)
- Diabète insulinorésistant (type 2)
- Troubles du SNC : sommeil, anxiété, dépression
- Troubles sexuels
Physiopathologie
Maladie d’Addison
(insuffisance surrénalienne)
- Perte pondérale
- Profonde fatigue
- Déshydratation (hypotension)
- Coloration brunâtre de la peau
- Troubles digestifs
- Troubles psychiques (dépression)
- Troubles sexuels
Noyau paraventriculaire
Neurones parvocellulaires (autonomes) :
dorsaux
ventraux
Neurones parvocellulaires
(neuroendocrines) médians
Vasopressine
Ocytocine
3V
Eminence
médiane
Moelle
épinière
Post-hypophyse
(Neurones
magnocellulaires)
Sous-populations neuronales à corticolibérine (CRF)
pd
Conditions basales
mg
pm
pv
Neurones CRF+/AVP- (80-95%) Neurones CRF+/AVP+ (5-20%)
Innervation GABAergique
pe
Innervation noradrénergique
mg : partie magnocellulaire
pv : partie parvocellulaire ventrale
pm : partie parvocellulaire médiane
pd : partie parvocellulaire dorsale
pe : partie périventriculaire
Surrénalectomie
Surrénalectomie
+ corticostérone
100% de colocalisation CRF/AVP dans :
- NPV (corps cellulaires)
- EM (terminaisons)
Retour à la normale
Co-localisation CRF/AVP dans l’éminence médiane
Double marquage immunocytochimique à l’or colloïdal
Contrôle
5 nm : CRF
15 nm : AVP
A, B : parvocellulaires
C : magnocellulaires
Surrénalectomie
D : parvocellulaires
E : magnocellulaires
Bertini et Kiss, Neuroscience, 42, 237-244, 1991
Connexions efférentes du
noyau paraventriculaire
3
NPV
1
d
m p
FLM
CRF
VP
SRIF
TRH
CCK
AII
ENK
SP
OCY
(VP)
2
Eminence médiane
VP
OCY
GAL
CCK
ENK
DYN
Hypophyse
Tronc cérébral
ue
thiq
a
p
sym
e)
Para n. vagu
(
Projections vasculaires (1, 2)
et nerveuses (3)
Sym
path
ique
Moelle épinière
Substance grise
périaqueducale
Noyau parabrachial
Cortex
Noyau dorsal
moteur du vague
Amygdale
Hypothalamus
Noyau ambigu
Innervation
parasympathique
Noyau du tractus solitaire
Medulla
ventrolatérale
Innervation
sympathique
Colonne intermédio-latérale
Innervation catécholaminergique
du noyau paraventriculaire
Système limbique
Locus coeruleus
NPV
re
i
a
l
llu
e
oc
n
g
ma
n. parabrachial
NA
re
i
a
ul
l
l
e
oc
v
r
pa
NA, A
d
n. tractus solitaire
A-2/C-2
Ad
NA
AP
C-1
A-1
Medulla ventrolatérale
Viscères
Sinus carotidien
Crosse aortique
Connectivité afférente du noyau paraventriculaire
Connexions directes
- Systèmes catécholaminergiques (innervation massive) :
*Locus coeruleus : groupe A6 (NA) vers partie parvocellulaire
*Tronc cérébral (NTS) : groupes A2 (NA) et C2 (AD) vers partie parvocellulaire
*Tronc cérébral (medulla) : groupe A1 (NA) vers partie magnocellulaire
groupe C1 (AD) vers partie parvocellulaire
- Systèmes sérotoninergiques (innervation faible):
* Noyaux du raphé (dorsal et médian)
- Afférences OSF/OVLT (signaux osmorégulation et soif)
- Hypothalamus
*n. dorsomédian, péri-NPV (GABA, Glutamate)
*aire préoptique médiane, strie terminale (interactions axe gonadotrope)
*n. arqué (messages balance énergétique)
*hypothalamus postérieur (relais structures limbiques)
- Zona incerta médiane (DA)
- Thalamus (neurones sensoriels)
Connexions indirectes
- Structures limbiques
*Hippocampe, cortex préfrontal, amygdale, septum latéral, thalamus
- Hypothalamus
*n. suprachiasmatique, n. ventromédian
Circuit excitateur :
Tronc cérébral
(A2, C1, C2)
Circuit inhibiteur :
Subiculum ventral
Cortex préfrontal
NPV
Neurones GABA :
Noyau strie terminale
Aire préoptique
hypothalamus
Neurones glutamatergiques :
Local???
Circuit excitateur :
Amygdale
Herman, J.P.et Cullinan, W.E., TINS, 20, 78-83, 1997
Fluctuations de l'environnement
RYTHMIQUES (prévisibles)
ALEATOIRES (imprévisibles : stress)
Rupture brutale de l’homéostasie
Horloge
(adaptation anticipatrice)
Réaction de stress
(adaptation réparatrice)
CONSERVATION DE L’HOMEOSTASIE
STRESS
Système Nerveux Central
COMPORTEMENT
REGULATIONS ENDOCRINIENNES
Réponse non spécifique
Syndrome de Cannon
Syndrome de Selye
Hypothalamus
Hypophyse : ACTH
Médullosurrénale
Corticosurrénale
CATECHOLAMINES
GLUCOCORTICOIDES
METABOLISME ENERGETIQUE
Réactions rapides
Facteur de stress
Réactions prolongées
Hypothalamus
CRF
Moelle
épinière
Adénohypophyse
Fibres sympathiques
préganglionnaires
ACTH
Corticosurrénale
Médullosurrénale
Minéralocorticoïdes
Catécholamines
(adrénaline et noradrénaline)
Glucocorticoïdes
Réponse immédiate
1 - Augmentation de la fréquence cardiaque
2 - Augmentation de la pression artérielle
Réponse prolongée
3 - Conversion du glycogène en glucose par
le foie et libération de glucose dans le sang
1 - Rétention de sodium et d’eau par les reins 1- Conversion des protéines et
4 - Dilatation des bronchioles
des lipides en glucose ou
2 - Augmentation du volume sanguin et de la
5 - Modifications de la circulation sanguine
dégradation en vue de la
pression artérielle
entraînant une augmentation de la vigilance,
production d’énergie
une diminution de l’activité gastro-intestinale
2 - Augmentation de la glycémie
et une diminution de la diurèse
3 - Affaiblissement du système
6 - Accélération du métabolisme
immunitaire
stress
Recrutement de la sous-population CRF+/AVP+
NPV : stimulation de la synthèse de CRF et AVP
(par neurones CRF+/AVP+ et CRF+/AVP-)
EM : stimulation de la sécrétion d’AVP
(par terminaisons CRF+/AVP+)
L’AVP est nécessaire à la réponse corticotrope
CRF = principal régulateur de la sécrétion basale d’ACTH et de glucocorticoïdes
AVP = potentialisateur des effets du CRF au cours de la réponse au stress
(maintient la sensibilité des cellules ACTH au CRF malgré l’augmentation
des glucocorticoïdes circulants)
Réponse des cellules corticotropes à l’administration de vasopressine
(ddAVP: desmopressine) chez des patients déprimés
Dinan et al., JECM, 84, 2238-2240, 1999
Fluctuations de l'environnement
RYTHMIQUES (prévisibles)
ALEATOIRES (imprévisibles : stress)
Rupture brutale de l’homéostasie
Horloge
(adaptation anticipatrice)
Réaction de stress
(adaptation réparatrice)
CONSERVATION DE L’HOMEOSTASIE
ENVIRONNEMENT
Variations périodiques
nycthémérales ou saisonnières
ADAPTATIONS
EXTERNES
Adaptations anticipatrices
ADAPTATIONS
INTERNES
+
Régulation en constance
_
Etat pathologique
MILIEU INTERIEUR
Limites physiologiques
Etat pathologique
Stress
Ach
GABA
AD, NA 5-HT
-
NPV
CRH
100
50
ACTH
200
150
100
50
0
Cortex surrénalien
18 22 2 6 10 14 18 22 2 6
Rythme corticostérone
AVP
Adénohypophyse
150
0
-
CORT (ng/ml)
Glu
ACTH (pg/ml)
200
Rythme ACTH
Corticostérone
18 22 2 6 10 14 18 22 2 6
temps (heures)
COMPORTEMENT DIURNE
Activité générale
locomotrice
Temps (heures)
Charge plasmatique maximale
en glucocorticoïdes
Charge plasmatique maximale
en glucocorticoïdes
Charge plasmatique minimale
en glucocorticoïdes
Activation corticosurrénalienne
Activation corticotrope
Charge hypothalamique en CRF
COMPORTEMENT NOCTURNE
Temps (heures)
Rythme nycthéméral d’ACTH et corticostérone plasmatiques
Effet de la lésion du noyau suprachiasmatique
150
250
200
100
150
ACTH (pg/ml)
50
0
0
18 22 2 6 10 14 18 22 2 6
150
250
CORT (ng/ml)
100
50
200
100
150
50
0
18 22 2 6 10 14 18 22 2 6
100
ACTH
50
CORT
0
GABA
DMH
PVN
SubPVN
GABA
+ VP
VP
VP
Afférences GABA (-)
Afférences vasopressine (+)
Neurone sympathique
NSC : n. suprachiasmatique
PVN : n. paraventriculaire
SubPVN : zone sous-paraventriculaire
Neurone parasympathique
NSC
Neurone CRH
Neurone GABA
DMH : n. dorsomédian
Buijs et al., J. Endocrinol., 177, 17-26, 2003
NDM
Division
« autonome »
sPVZ
Division
endocrine
NPV
Eminence médiane
Hypophyse
Nerf
splanchnique
NPV : n. paraventriculaire
NDM : n. dorsomédian
sPVZ : zône sous-paraventriculaire
IML : colonne intermédio-latérale
C : cellule corticotrope
Surrénales
Moelle épinière
Pituitary
hormones
PVN: n. paraventriculaire
Hormones
SCN: n. suprachiasmatique
DMV: n. dorsal moteur du vague
(Endocrine)
ORGAN
IML: colonne cellulaire intermédiolaterale (moelle épinière)
Buijs et al., J. Endocrinol., 177, 17-26, 2003
Adrenal cortical clock
plasma corticosterone (mg/dl)
plasma ACTH (ng/ml)
Wild-type
Per2/Cry1
Corticosterone release into culture medium by wild-type
and Per2/Cry1 mutant adrenal tissue culture slices in
response to ACTH stimulation (20nM)
time of day
Per2/Cry1 double mutant mice are
defective in HPA rhythmicity
Oster et al., Cell Metab., 4, 163-173, 2006