THÉRAPIES CIBLÉES EN ONCOGERIATRIE DR SOPHIE ABADIE-LACOURTOISIE ICO PAUL PAPIN, ANGERS LES THÉRAPIES CIBLÉES EN 2015 • UN DÉVELOPPEMENT CROISSANT, UNE PLACE GRANDISSANTE • CONCRÉTISATION DE LA PERSONALISATION DES TRAITEMENTS • DES SUCCÈS INDISCUTABLES (SEIN HER2+ ET RH+, GIST, POUMON EGFR MUTÉ ET ALK+) • UNE AMÉLIORATIONS DE LA SURVIE LE PLUS SOUVENT • UN COÛT CONSIDÉRABLE LES THÉRAPIES CIBLÉES TOXICITÉS • CE NE SONT PAS DES FRAPPES CHIRURGICALES ! • LES CIBLES NE SONT PAS SPÉCIFIQUES DE LA CELLULE TUMORALE (VEGF, R-EGF) • LES CIBLES SONT PARFOIS MULTIPLES (SPECTRE LARGE, PLUSIEURS RTK CIBLÉES) • UN EFFET CLASSE THERAPEUTIQUE • …AUCUN RECUL , AUCUNES DONNÉES SPÉCIFIQUES / POPULATION ÂGÉE POUR LES THÉRAPIES CIBLÉES LES PLUS RÉCENTES ! LES PETITES ET LES GRANDES MOLÉCULES Les AC monoclona ux Les inhibiteurs de Tyrosine Kinase THÉRAPIES CIBLÉES Anticorps monoclonaux Grosses molécules Action à l’extérieur de la cellule IV Inhibiteur de tyrosine kinase Petite molécule Action dans la cellule Per os THÉRAPIES CIBLÉES : ANTI HER2 • TRASTUZUMAB = HERCEPTIN, ANTICORPS MONOCLONAL CIBLANT HER2 • TRAITEMENT DU CANCER DU SEIN SUREXPRIMANT HER2+++ (15-20%) ET CERTAINS CANCERS DE L’ESTOMAC HER2 + Anticorps • EFFETS SECONDAIRES : ALTÉRATION FEVG, RÉVERSIBLE +++, RÉACTION ALLERGIQUE Inhibiteur de tyrosine kinase monoclonal CANCER SEIN MÉTASTATIQUE HER2+ LA FAMILLE THÉRAPEUTIQUE S’AGRANDIT En 1ère ligne En néoadjuvant : le pertuzumab En 2ème ligne : le T-DM1 Sein Her2+ = 1520% 1er : trastuzumab 2ème : lapatinib 3ème : TDM1 (2014) 4ème : pertuzumab (2014) THÉRAPIES CIBLÉES ANTI EGFR • CÉTUXIMAB (ERBITUX), PANITUMUMAB ( VECTIBIX ) • ANTICORPS MONOCLONAL CIBLANT HER1 • CANCERS ORL, CCR KRAS SAUVAGE • EFFETS SECONDAIRES : • RASH ACNÉIFORME: TRAITEMENT ÉMOLLIENT + CYCLINES THÉRAPIES CIBLÉES ANTI EGFR • ERLOTINIB (TARCEVA), GEFITINIB (IRESSA) • INHIBITEUR DE TYROSINE KINASE CIBLANT HER1 • CBNPC (MUTATION ACTIVATRICE DE L’EGFR) • EFFETS SECONDAIRES : • RASH CUTANÉ • DIARRHÉE CANCER DU SEIN ET RÉSISTANCE À L’HORMONOTHÉRAPIE BLOCAGE DE M-TOR Essai BOLERO : Exemestane +/evérolimus Autre indication :Cancer du rein : Affinitor (PO), Torisel ( IV) LES ANTIANGIOGÉNIQUES ANTIVEGF/VEGFR OU LARGE SPECTRE Bevacizumab Sunitinib Pazopanib Axitinib Sorafenib ANGIOGÉNÈSE LES INHIBITEURS EN PRATIQUE Cibles Agent Tumeurs Indicati on VEGF Bevacizumab Colon Poumon Estomac Ovaire, col utérin, sein Rein Glioblastome TNE M+ RVEGF RPDGF C-kit Aflibercept Colon Sunitinib Axitinib, Pazopanib Sorafenib Rein, GIST, TNE Rein Rein, sarcomes Rein, Hépatocarcinome Toxicité EFFET CLASSE : HTA M+ Hémorragies Perforations Insuffisance rénale DES THERAPIES TRES DIFFERENTES Caractéristiques Petite molécule (TKI) AC monoclonal Ciblage sélectif spécifique Voie d’administration PO IV Capacité de ciblage d’un ligand - + Passage de la barrière hémato méningée + - Passage hépatique + - Induction d’ADCC - + Interactions médicamenteuses + - Evaluation de la compliance délicate simple Association à la chimiothérapie Rare ( toxicité ) Fréquente ( synergie) Besoin en éducation thérapeutique ++ - UNE THÉRAPIE CIBLÉE UN CONTEXTE • SEULE CANCER DU REIN • EN ASSOCIATION À LA CHIMIOTHÉRAPIE COLON, OVAIRE CANCER DU POUMON, • EN ASSOCIATION À L’HORMONOTHERAPIE CANCER DU SEIN • EN ALTERNATIVE À LA CHIMIOTHÉRAPIE • VECTEUR D’UNE CHIMIOTHÉRAPIE TDM1, CANCER DU SEIN HER + THÉRAPIES CIBLÉES ET TOXICITÉS EFFET CLASSE Classe Agent DCI HTA Anti VEGF/R- Bevacizumab Avastin® VEGF Sunitinib, Sutent® axitinib Votrient® Pazopanib Rash acnéiforme Anti R-EGF Erlotinib, gefitinib Afatinib Hyperglycém Inhibiteurs m Evérolimus ie -TOR /PI3K Œdème Inhibiteur c-kit Imatinib périorbitaire Nom commercial Tarceva® Iressa® Giotrif® Afinitor® Glivec® TOXICITÉS CUTANÉES Médicaments Incidence/Grav Précautions ité Evérolimus Erlotinib, gefitinib, afatinib Cetuximab Ipilimumab + +++ +++ Oedèmes Imatinib ++ (périorbitaire) Prurit Cetuximab, erlotinib, gefitinib, afatinib Evérolimus Onychopathie Cetuximab, erlotinib, afatinib Kératites, conjontivite, trichomégalie, blépharite Anti R-EGF Uvéites Ipilimumab Vemurafenib Rash Soins préventifs +++ TOXICITÉ CUTANÉE DES ANTI EGFR PERIONYXIS ERUPTION SECHERESSE PRUR ANTI EGFR ET REACTIONS CUTANÉES teleangiectasia CETUXIMAB PANIMUTUM Rash acnéiforme AB GEFITINIB ERLOTINIB prurit AFATINIB 1 2 sécheresse fissure paronychie 3 4 5 (Savon PREVENTI ON SOINS LOCAUX ++++ CYCLINES orales ++ 6 7 >8 surgras, crèmes hydratantes, corticoïdes topiques, antibiotiques ERYFLUID, antiseptiques Ecran solaire SUNITINIB, SORAFENIB ET RÉACTIONS CUTANÉES Source AFSOS SUNITINIB, SORAFENIB ET RÉACTIONS CUTANÉES Conseils Education thérapeutique Source AFSOS TOXICITÉS MUQUEUSES Médicaments Incidence/Gravi Conduite à té tenir Stomatite Sunitinib Evérolimus Erlotinib, afatinib ++ (30%) +++ (40%)/++ +++ Diarrhée Imatinib Sunitinib,sorafenib, axitinib Lapatinib Erlotinib, gefitinb, afatinib Crizotinib Ipilimumab ++ (40%) ++ (50-60%) ++ ( 60%) +++ (50%) Bevacizumab Colon, ovaire Perforations PREVENTION Cause arrêt prématuré ++/+++ Rare mais possible si carcinose STOMATITE ET EVEROLIMUS • DES ULCÉRATIONS APHTOÏDES OU ULCÈRES PEUVENT APPARAÎTRE DANS LA CAVITÉ BUCCALE, SUR LA FACE INTERNE DES LÈVRES OU SUR LA LANGUE BAINS BOUCHE++++, Analgésiques topiques locaux Eviter les antifungiques imidazolés EVEROLIMUS ET TROUBLES MÉTABOLIQUES EFFET CLASSE HYPERGLYCEMIE • ESSAIS RADIANT : 4-9% DES PATIENTS AVEC GLYCEMIE > 13, 9 MMOLE/L (GRADE 3-4) • BILAN INITIAL : GLYCÉMIE À JEUN • A RISQUE : GLYCÉMIE CAPILLAIRE • RISQUE DÉCOMPENSATION DIABÈTE++ (INTENSIFIER LA SURVEILLANCE) • OBJECTIFS : - HBA1C ENTRE 7% ET 8% - GLYCÉMIE À JEUN ENTRE 1 ET 1,5 G - SI HBA1C >6,5%, DEBUTER HYPERLIPIDEMIE • AUGMENTATION DU LDL-CL ET DES TG • PRIVILEGIER LA PRAVASTATINE • ECARTER LA SIMVASTATINE ET L’ATORVASTATINE (INTERACTION CYP 3A4) • ATTENTION AU FENOFIBRATE (INTERACTION) TOXICITÉS BIOLOGIQUES Hématologiqu es Anémie Neutropénie Thrombopéni e Imatinib Anti R-VEGF/PDGF Evérolimus Surveillance NFS Hépatiques Cytolyse Sunitinib Pazopanib+++ Vemurafenib Regorafenib Crizotinib ++ Ipilimumab Surveillance BH Rénale Insuffisance Anti VEGF/VEGFR, evérolimus Surveillance créatinine Sunitinib, Pazopanib Ipilimumab Ipilimumab, Abiratérone T4,TSH Evérolimus ++++ Evérolimus ++++ Cetuximab Abiratérone Glycémie Endocrinienne Thyroïde Hypophyse s Surrénale Métaboliques Diabète Hyperlipémie Hypomagnés émie Ionogramme TOXICITÉS PULMONAIRES Médicament Incidence s Pneumopathie interstitielle Gefitinib, erlotinib 0,3-4% 14% Evérolimus Hypersensibilité Cetuximab Pneumopathie infectieuse Evérolimus Hémoptysie Bevacizumab Epanchement pleural Dasatinib ++ (immunosuppression) Conduite à tenir En fonction de la sévérité Diagnostic différentiel TDM référence Critères exclusion TOXICITÉS CARDIOVASCULAIRES Médicaments Incidence Précautions Hypertension artérielle Bevacizumab Sunitinib Sorafenib Axitinib Pazopanib +++ +++ +++ Autocontrô le Thromboses idem ++ AVC idem Protéinurie idem ++ Hémorragies idem + Insuffisance cardiaque Sunitinib,axitinib, pazopanib Bevacizumab 3-10% Bandelette urinaire Insuffisance rénale Bilan référence FEV / 3 mois Trastuzumab faible EVEROLIMUS ET RISQUE INFECTIEUX • DÉRIVÉ DE LA RAPAMYCINE, IMMUNOSUPPRESSION • RÉACTIVATION HEPATITE B/C • PNEUMOPATHIE INFECTIEUSE (DIAGNOSTIC DIFFÉRENTIEL : P. INTERSTITIELLE TOXIQUE OU LYMPHANGITE) THÉRAPIES CIBLÉES ET INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES • ATTENTION +++ • INHIBITEURS/INDUCTEURS CYTOCHROMES • ANTICOAGULANTS ORAUX ET CERTAINS RTKI • INHIBITEURS POMPE PROTON THÉRAPIES CIBLÉES ET TOLÉRANCE • DES TOXICITÉS PARFOIS TRÈS PRÉCOCES (MUCITE,DIARRRHÉE) • DES TOXICITÉS PARFOIS SÉVÈRES , DES URGENCE THERAPEUTIQUES (HTA, PNEUMOPATHIE INTERSTITIELLE, DIABÈTE) • DES MESURES DE PRÉVENTION +++ (SOINS DE BOUCHE, SOINS DE PEAU) • UNE SURVEILLANCE PLANIFIÉE (CONSULTATION, TA, BIOLOGIE) • UN SUIVI INDIVIDUALISÉ +++ UN BESOIN D’INFORMATION ET D’ÉDUCATION THÉRAPEUTIQUE Une efficacité souvent équivalente MAIS une toxicité majorée !!! L’EXEMPLE DU CANCER DU SEIN HER + • LA VÉRITABLE PROBLÉMATIQUE EST CELLE DE LA CHIMIOTHÉRAPIE ASSOCIÉE ET NON DE LA THÉRAPIE CIBLÉE !!! • G8, EGS CANCER DU SEIN MÉTASTATIQUE PATIENTE AGÉE LE CANCER DU SEIN DE LA PATIENTE ÂGÉE EST POTENTIELLEMENT AUSSI AGRESSIF QUE CHEZ LA FEMME PLUS JEUNE1 PLUS DE FORMES MÉTASTATIQUES D’EMBLÉE2 VRAISEMBLABLEMENT ~ 10-20 % DE TYPE HER2+3 POPULATION LARGEMENT SOUS-TRAITÉE MALGRÉ DE MEILLEURS RÉSULTATS EN PFS ET OS AVEC UN TRAITEMENT À BASE D’ANTI-HER2+ ET DE CT VS CELLES QUI N’EN RECEVAIENT PAS (PFS MÉDIANE 11,0 MOIS VS 3,4 MOIS ET OS = 40,4 MOIS VS 25,9 MOIS RESPECTIVEMENT)3 ET NE BÉNÉFICIENT PAS TOUJOURS DES AVANCÉES LES PLUS RÉCENTES1 1. Inca. Etat des lieux et perspectives en oncogériatrie. Mai 2009 2. Freyer G et al. Ann Oncol 2006 3. Freedman et al. J Geriatr Oncol 2014 PERTUZUMAB ET TRASTUZUMAB : UN MÉCANISME D’ACTION COMPLÉMENTAIRE Pertuzumab Trastuzumab HER2 HER3 Sous domaine IV Domaine de dimérisation Trastuzumab : • Inhibe la signalisation HER2 indépendante du ligand • Active l’ADCC • Prévient la perte de l’ ECD de HER2 Pertuzumab : • Inhibe la dimérisation HER2 dépendante du ligand et la signalisation • Active l’ADCC ADCC, CYTOTOXICITÉ CELLULAIRE ANTICORPS DÉPENDANTE; ECD, DOMAINE EXTRACELLULAIRE CANCER SEIN MÉTASTATIQUE HER2+ UNE NOUVELLE ARME : LE PERTUZUMAB (PERJETA®) Etude Cleopatra : Docetaxel + Trastuzumab + Pertuzumab ou Placebo Survie sans progression Etude CLEOPATRA, actualisation ESMO 2014 Survie globale Un pas de KADCYLA (T-DM1) : MÉCANISME D’ACTION • Cytotoxicité cellulaire dépendante de l’anticorps (ADCC) • Inhibition de la signalisation HER2 Inhibition du clivage de HER2 HER2 T-DM1 Libération de Emtansine P Inhibition de la polymérisation des microtubules P P Lysosome Internalisation Noyau Adapté de LoRusso PM, et al. Clin Cancer Res 2011. Verma S. et al. ESMO 2012 CANCER SEIN MÉTASTATIQUE HER2+ UNE QUATRIÈME ARME : LE TDM1(KADCYLA®) Etude Emilia Lap = lapatinib Cap = capécitabine Indication 2014 : 2ème ligne CLEOPATRA SUJETS ÂGÉS : ANALYSE ANCILLAIRE DES PATIENTS ÂGÉE DE L’ÉTUDE CLEOPATRA ASSOCIATION DES THÉRAPIES CIBLÉES AUX TAXANES Pour rappel : Design de l’étude n = 406 Patientes avec CSm HER2-positif confirmation centralisée (N = 808) Placebo + trastuzumab 60 pts Docétaxel* ≥ 6 cycles recommandés 1:1 R 67 pts Pertuzumab + trastuzumab n = 402 Docétaxel* ≥ 6 cycles recommandés *< 6 cycles autorisés si toxicité inacceptable ou PM ; > 6 cycles autorisés au choix de l’investigateur Randomisation stratifiée selon la région géographique et les antécédents de traitement (chimiothérapie (néo)adjuvante reçue ou non) Doses administrées / 3 sem en IV : – – – Pertuzumab / placebo : Trastuzumab : Docétaxel : 840 mg dose de charge, 420 mg maintenance 8 mg/kg dose de charge, 6 mg/kg maintenance 75 mg/m2, augmenté à 100 mg/m2 si toléré PM, progression de la maladie ; R, randomisation Baselga J, et al. N Engl J Med 2012;366:109–119 CLEOPATRA SUJETS ÂGÉS D,docetaxel ; Pla,placebo ; Ptz, pertuzumab ; T, trastuzumab Miles D et al. Breast Cancer Res Treat 2013 CLEOPATRA SUJETS ÂGÉS SSP évaluée par un comité de revue indépendant (critère principal) < 65 ans ≥ 65 ans Total T+D (n = 339) P+T+D (n = 342) T+D (n = 67) P+T+D (n = 60) PFS médiane 12,5 mois 17,2 mois 10,4 mois 21,6 mois HR 0,65 0,52 IC 95 % 0,53-0,80 0,31-0,86 p < 0,0001 0,0098 Miles D et al. Breast Cancer Res Treat 2013 CLEOPATRA SUJETS ÂGÉS CONCLUSIONS • BÉNÉFICE EN SSP DANS LE GROUPE TRASTUZUMAB, SELON UNE REVUE INDÉPENDANTE, CHEZ LES PATIENTES < 65 ANS ET ≥ 65 ANS, COMPARÉE AU GROUPE PLACEBO. • PLUS DE RÉDUCTION DE DOSE DOCETAXEL ET UN NOMBRE MÉDIAN DE CYCLES DOCETAXEL INFÉRIEUR DANS LE GROUPE DE PATIENTES PLUS ÂGÉES >> CECI EXPLIQUE UNE INCIDENCE PLUS FAIBLE DE NEUTROPÉNIES ET NEUTROPÉNIES FÉBRILES DANS LE GROUPE ≥ 65 ANS, AINSI QU’UN RECOURS AUX G-CSF MOINS FRÉQUENT. LES DONNÉES DE TOLÉRANCE ET D’EFFICACITÉ RAPPORTÉES DANS CLEOPATRA SUGGÈRENT QUE CHEZ DES PATIENTES AVEC UN BON ECOG PS, L’UTILISATION DE L’ASSOCIATIONMiles DPERTUZUMAB, et al. Breast Cancer Res Treat 2013 PERTUZUMAB + TRASTUZUMAB + PACLITAXEL Schéma de l’étude Nombre de cycles laissé à la discrétion du médecin Paclitaxel 1 fois par semaine 80 mg/m2 Pertuzumab 1 fois toutes les trois semaines 840mg → 420 mg Trastuzumab 1 fois toutes les trois semaines 8 mg/kg → 6 mg/kg Efficacité : Critère principal La SSP à 6 mois était de : 86% (IC 95% : 75%-92%) Critère secondaire Jusqu’à progression de la maladie ou toxicité inacceptable Tolérance : Cette association a été bien tolérée sans signal particulier L’incidence des neutropénies fébriles était de 0% La SSP médiane était de : 19,5 mois (IC 95% : 14 à 26 mois) Dang et al. JCO 2014 VELVET : PERTUZUMAB + TRASTUZUMAB + VINORELBINE 1ÈRE LIGNE DU CSM HER2+ • ETUDE DE PHASE II MULTICENTRIQUE, EN OUVERT, DE L’ASSOCIATION "TRASTUZUMAB-PERTUZUMAB-VINORELBINE FOR FIRST-LINE TREATMENT OF PATIENTS WITH HER2-POSITIVE METASTATIC BREAST CANCER" • CRITÈRE PRINCIPAL : TAUX DE RÉPONSE OBJECTIVE (ORR) • FRANCE : 50 PATIENTS / 14 SITES CSM HER2+ 1ère ligne (n = 210) Cohorte 1 Administration séquentielle de pertuzumab - trastuzumab + vinorelbine (n = 105) Cohort 2 Administration de pertuzumab - trastuzumab (dans une même poche de perfusion) + vinorelbine (n = 105) Les patients de la cohorte 1 recevront une administration séquentielle de pertuzumab et trastuzumab, suivi de vinorelbine Les patients de la cohorte 2 recevront pertuzumab et trastuzumab mélangés dans la même poche de perfusion, suivi de vinorelbine Anderson et al. ESMO 2015 PHEREXA : TRASTUZUMAB + CAPÉCITABINE ± PERTUZUMAB ETUDE DE PHASE II EN 2ÈME LIGNE DU CSM HER2+ CSM HER2-positif (n = 450) Trastuzumab + capécitabine 1:1 randomisation Trastuzumab + capécitabine + pertuzumab Etude internationale (environ 120 sites dans le monde) CSM HER2 positif en progression après une 1ère L de traitement à base de trastuzumab Critère principal – SSP (revue indépendante) Critères secondaires – – – – – – Survie globale SSP (selon investigateurs) TTP, TTF, ORR, CBR et DR (revue indépendante) ORR et CBR (revue indépendante et selon investigateurs) Profil de tolérance Evaluation biomarqueurs Inclusions stratifiées selon : – – – Métastases SNC Maladie mesurable versus non mesurable Réponse à la 1ère ligne de traitement à base de trastuzumab CBR = Taux de bénéfice clinique ; SNC = Système nerveux central DR = Durée de réponse ; CSM = Cancer du sein métastatique ORR = Taux de réponse globale ; SG = Survie globale SSP = Survie sans progression ; TTF = temps jusqu’à échec au traitement TTP = temps jusqu’à progression www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01026142 ELDERLY NCT01597414 (EORTC) ETUDE DE PHASE II EN OUVERT, MULTICENTRIQUE ET RANDOMISÉE CSm en 1ère ligne HER2-positif sujets âgés* (n = 80) trastuzumab + pertuzumab R PD trastuzumab emtansine*** trastuzumab + pertuzumab + cyclophosphamide métronomique ** Critère principal : • Survie sans progression à 6 mois Critères secondaires : • Survie globale, survie spécifique au cancer du sein, taux de réponse objective, qualité de vie, évolution de l’évaluation gériatrique. *Définition du « sujet âgé » dans les critères d’inclusion **Cyclophosphamide 50 mg / j PO en continu ***Fourni mais non obligatoire Clinical trial gov KAMILLA DESIGN DE L’ÉTUDE CSLA ou CSm HER2-positif (cible N = 2220) Chimiothérapie et traitement anti-HER2 préalables Progression sous traitement du CSLA, CSm, ou dans les 6 mois après la fin du traitement adjuvant Cohorte 1 Tous patients a (cible n = 2000) Traitement T-DM1 Cohorte 2 Patients asiatiques b (cible n = 220) Progression de la maladie Toxicité inacceptable Retrait du consentement Décès Critère principal : Innocuité et tolérance Critères secondaires : Critères d’efficacité (survie sans progression, survie globale, taux de réponse objective, taux de bénéfice clinique, durée de réponse, temps jusqu’à réponse) a La cohorte 1 a inclus des patients de : Argentine, Australie, Autriche, Belgique, Brésil, Bulgarie, Canada, Croatie, Danemark, république Dominicaine, Equateur, Estonie, Finlande, France, Allemagne, Grèce, Guatemala, Hong Kong, Hongrie, Islande, Irlande, Italie, Luxembourg, Mexique, Hollande, Norvège, Panama, Pérou, Pologne, Portugal, Slovaquie, Slovénie, Korée du Sud, Espagne, Suède, Taiwan, Turquie, Émirats Arabes Unis, Grande Bretagne et Venezuela. b La cohorte 2 a inclus des patients de : Thaïlande, Indonésie et Chine. Barrios CH. et al. ASCO® 2015 KAMILLA CARACTÉRISTIQUES DES PATIENTS ET DE LA MALADIE (1) Caractéristiques Sexe Femme, n (%) Homme Âge médian, années (intervalle) Tranche d’âge, n (%) < 40 40–49 50–59 60–64 65–69 70–74 ≥ 75 ≥ 65 ans (n = 373) < 65 ans (n = 1 628) 368 (98,7) 5 (1,3) 1 619 (99,4) 9 (0,6) 69,0 (65-88) 51,0 (26-64) 0 0 0 0 194 (52,0) 78 (20,9) 101 (27,1) 197 (12,1) 483 (29,7) 648 (39,8) 300 (18,4) 0 0 0 Barrios C H. et al. ASCO® 2015 KAMILLA EIS DE TOUT GRADE APPARAISSANT DANS ≥ 10% DE L’UN DES GROUPES D’ÂGE ≥ 65 ans < 65 ans EI, n (%) (n = 373) (n = 1 628) Asthénie 110 (29,5) 351 (21,6) Nausée 103 (27,6) 508 (31,2) Fatigue 86 (23,1) 425 (26,1) Baisse de l’appétit 83 (22,3) 211 (13,0) Constipation 74 (19,8) 275 (16,9) Epistaxis 68 (18,2) 271 (16,6) Sécheresse buccale 55 (14,7) 205 (12,6) Diarrhée 54 (14,5) 165 (10,1) Céphalée 49 (13,1) 358 (22,0) Dyspnée 45 (12,1) 139 (8,5) Pyrexie 45 (12,1) 266 (16,3) Vomissements 41 (11,0) 232 (14,3) Arthralgie 27 (7,2) 198 (12,2) EI, événement indésirable Barrios C H. et al. ASCO® 2015 KAMILLA RÉSUMÉ DES EIS SELON CLASSE D’ÂGE Résultat, n (%) ≥ 65 ans (n = 373) < 65 ans (n = 1 628) Tout EI 349 (93,6) 1 488 (91,4) EIs de grade ≥ 3 Lié à T-DM1 147 (39,4) 62 (16,6) 512 (31,4) 262 (16,1) 9 (2,4) 3 (0,8) 19 (1,2) 6 (0,4) EIs graves Lié à T-DM1 94 (25,2) 30 (8,0) 276 (17,0) 85 (5,2) EIs conduisant à l’arrêt du traitement à l’étude 46 (12,3) 126 (7,7) EIs conduisant au décès Lié à T-DM1 EI, événement indésirable. Barrios C H. et al. ASCO® 2015 KAMILLA INCIDENCE DES THROMBOCYTOPÉNIES ET HÉMORRAGIES SELON GROUPE D’ÂGE: PATIENTS ≥ 65 ANS Thrombocytopénie Pas de thrombocytopénie de grade 3–5 Grade 3 Hémorragie Grade 4 Grade 5 Total n (%) Pas d’hémorragie 278 (74,5) 4 (1,1) 2 (0,5) 0 284 (76,1) Grade 1 63 (16,9) 4 (1,1) 0 0 67 (18,0) Grade 2 15 (4,0) 0 0 0 15 (4,0) Grade 3 5 (1,3) 0 0 0 5 (1,3) Grade 4 0 0 0 0 0 Grade 5 1 (0,3) 0 0 0 1 (0,3) 363 (97,3) 8 (2,1) 2 (0,5) 0 373 (100) Total Barrios C H. et al. ASCO® 2015 L’EXEMPLE DU CANCER DU REIN THÉRAPIES CIBLÉES ORALES 1 2 • Sutent (sunitinib) • Votrient ( pazopanib) • AVASTIN + IFN • Everolimus ( affinitor) • Axitinib (inlyta) • Sorafenib (Nexavar) 3 Le choix peut se faire en fonction des effets secondaires attendus ! SUTENT PATIENTS ÂGÉS • EFFICACITÉ COMPARABLE • > 65 ANS : FR EVÈNEMENTS THROMBOEMBOLIQUES • COHORTE D’EXPENSION 4543 PATIENTS DONT 1485 > 65 ANS : 61% EI GRADE 3-4 VS 51 % PLUS JEUNES • ANALYSE RÉTROSPECTIVE DE DE 6 ESSAIS, 1059 PATIENTS : TAUX SIMILAIRES D’ EI < ET > 70 ANS MAIS PLUS DE FATIGUE, ANOREXIE, THROMBOPÉNIE, ANÉMIE, ŒDÈMES PÉRIPHÉRIQUES CHEZ LE PLUS ÂGÉS / SD MAIN PIED POUR LES PLUS JEUNES • ÉTUDE RÉTROSPECTIVE : DIARRHÉES, FATIGUE GRADE 3 PLUS FREQUENTES • REVUE RÉTROSPECTIVE 68 PATIENTS ÂGÉS : FATIGUE, MUCITE, HTA FRÉQUENTES, 9 TOX CARDIAQUES • ARRÊTS PRÉMATURÉS PLUS FRÉQUENTS Gore ME, Lancet Oncol 2009 • INITIATION TTT DOSE RÉDUITE AVEC AUGMENTATION EN Hutson TE, Br J PROGRESSIVE Cancer 2014 FONCTION DE LA TOLÉRANCE Coward JIG, J Clin Oncol 2011 #15096 Brunello A, Ann Oncol 2013 SUTENT OU VOTRIENT ? ETUDE COMPARZ Résultats et qualité de vie dans l’étude clinique PISCES SYNTHÈSE DE TOUTES LES RAISONS DE LA PRÉFÉRENCE PATIENT * (POPULATION EN ITT MODIFIÉE) Ma qualité de vie était généralement meilleure J’ai été moins gêné par la fatigue J’ai été moins gêné par les changements de goût J’ai été moins gêné par les mucites / les stomatites J’ai été moins gêné par les nausées / les vomissements J’ai été moins gêné par les syndromes mains-pieds J’ai été moins gêné par les pertes d’appétit J’ai été moins gêné par les douleurs abdominales J’ai été moins gêné par les diarrhées Autre J’ai été moins gêné par les changements de couleur de cheveux * Seul les patients ayant eu une préférence répondaient à cette question L’AVENIR … IMMUNOTHÉRAPIE - IMMUNOTHÉRAPIE ACTIVE LEVER L’ IMMUNOTOLÉRANCE Après les interférons, l’interleukine 2, les INHIBITEURS DES CHECKPOINTS (les anti CTLA4, anti PD1 et anti PD1Ligand) Un premier modèle de développement : le mélanome Des résultats très encourageants (survie++) Des perspectives (adjuvant) De nouveaux horizons (poumon, rein, vessie, ….) -