mécanismes et implications cliniques

A. Orcurto*
R. Odermatt*
A. Stravodimou
A. Wolfer
introduction
La majorité des cancers mammaires est hormono-dépendante,
avec 70-75% exprimant les récepteurs des œstrogènes (ER) et/
ou de la progestérone (PR). La cible principale de l’endocrino-
thérapie est l’ER. Ce traitement est donc utilisé comme pilier
majeur tant pour le traitement adjuvant que pour les situa-
tions métastatiques, avec une meilleure tolérance et moins de
toxicité que la chimiothérapie.1 La majorité des patientes trai-
tées pour un cancer du sein avancé va développer une résis-
tance secondaire ou «acquise» au traitement endocrinien qui
se traduira par une progression de leur maladie. Dans ces situations, un change-
ment de thérapie s’impose avec soit un autre type de traitement hormonal ou avec
de la chimiothérapie, avec des taux de réponse limités et variables.
La résistance secondaire endocrinienne se développe suite à une série de
changements adaptatifs complexes de la part des cellules tumorales. Un méca-
nisme est la surexpression du proto-oncogène HER2, présente dans environ 15%
des cancers du sein, qui favorise la prolifération des cellules cancéreuses. Un autre
mécanisme étudié est l’hyperactivation de la voie phospho-inositide-3-kinase
(PI3K)/protéine kinase B (AKT)/
mamalian target of rapamycin (mTOR),2 voie de signa-
lisation critique pour la prolifération cellulaire.
Nous allons décrire, dans cet article, un des mécanismes cliniquement signifi-
catifs de la résistance à l’endocrinothérapie, en mettant l’accent sur la voie de si-
gnalisation PI3K/AKT/mTOR et les études cliniques effectuées sur ce sujet. Nous
allons également parler des inhibiteurs de la mTOR et leur usage clinique dans
le cancer du sein.
définition de résistance à l’hormonothérapie
Deux types de résistance sont décrits : la résistance primaire ou «de novo» et
la résistance secondaire ou
acquise . Le consensus de l’ABC2 (Advanced Breast Can-
cer second international consensus conference) utilise des paramètres temporels
pour définir plus précisément la résistance à la thérapie endocrinienne.3 Il a dé-
fini la résistance primaire comme une récidive durant les deux premières années
Endocrine therapy resistance in metastatic
breast cancer : mechanisms and clinical
implications
Endocrine therapy remains a mainstay in the
treatment of hormone-sensitive metastatic
breast cancer. Nevertheless, acquired resis-
tance to endocrine therapy is an important
clinical problem. Understanding the mecha-
nisms of resistance is fundamental in order to
develop new therapeutic strategies such as
mTOR inhibition through everolimus. Its effi-
cacy in association with endocrine therapy has
been shown in two randomized trials. How-
ever, the addition of everolimus to endocrine
therapy is accompanied by a significant in-
crease in potentially severe side effects. Iden-
tifying and adequately addressing these side
effects is crucial to decrease toxicity of these
new therapies.
Rev Med Suisse 2014 ; 10 : 1102-6
L’endocrinothérapie est un élément-clé du traitement du cancer
du sein hormono-dépendant métastatique. Malheureusement,
la grande majorité des patientes va développer une résistance
au traitement endocrinien. Comprendre les mécanismes de
résistance est central pour le développement de nouvelles stra-
tégies thérapeutiques comme l’utilisation des inhibiteurs de la
mTOR, dont l’efficacité en association à l’endocrinothérapie a
été démontrée récemment dans deux études cliniques. Toute-
fois, ce traitement ciblé, adjoint au traitement endocrinien, est
accompagné d’une augmentation significative des effets indé-
sirables potentiellement sévères dont la reconnaissance et la
prise en charge adéquate sont importantes pour diminuer la
toxicité liée aux nouveaux traitements.
Résistance à l’endocrinothérapie
dans le cancer du sein : mécanismes
et implications cliniques
le point sur…
1102 Revue Médicale Suisse
– www.revmed.ch – 21 mai 2014
Drs Angela Orcurto, Rahel Odermatt,
Athina Stravodimou et Anita Wolfer
Service d’oncologie médicale
Département d’oncologie
CHUV, 1011 Lausanne
[email protected]
[email protected]
[email protected]
[email protected]
* Ces deux auteurs ont contribué de façon égale à cet
article.
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d’un traitement antihormonal adjuvant ou comme une pro-
gression au cours des six premiers mois du traitement anti-
hormonal dans un cadre métastatique. Une récidive surve-
nant au-delà des deux premières années et jusqu’à douze
mois après l’arrêt d’un traitement adjuvant, ou une pro-
gression arrivant au-delà de six mois de traitement dans un
cadre métastatique, est définie comme résistance secon-
daire.
mécanisme de résistance
La résistance à l’endocrinothérapie, qu’elle soit primaire
ou secondaire, est probablement expliquée par les mêmes
mécanismes, l’activation des voies de signalisation intra-
cellulaires critiques pour la survie cellulaire étant le plus
important, parmi d’autres.
Hyperactivation de la voie de signalisation
PI3K/AKT/mTOR
La voie PI3K/AKT/mTOR est une voie de signalisation
intracellulaire, impliquée dans la régulation de la croissan-
ce, de la prolifération et de la survie cellulaire ainsi que
dans l’angiogenèse ; elle constitue un centre d’intérêt im-
portant dans l’oncogenèse (figure 1). En effet, la plupart des
protéines la constituant sont issues de gènes suppresseurs
de tumeurs ou de proto-oncogènes, dont la mutation peut
favoriser le développement d’un processus tumoral.
Parmi ces protéines se trouve la mTOR, enzyme intra-
cellulaire avec une activité sérine-thréonine kinase, cible
des rapalogues (analogues de la rapamycine). La rapamy-
cine, ou sirolimus, est un antibiotique initialement étudié
pour ses propriétés antifongiques. Des propriétés anti pro-
liférati ves et pro-apoptotiques sur les cellules tumorales
ont été mises en évidence secondairement : cette décou-
verte a été à l’origine du développement des rapalogues
tels que le temsirolimus, l’évérolimus et le déforolimus.4
La protéine mTOR est active sous la forme de deux com-
plexes : mTORC1 et mTORC2. Les rapalogues agis sent sur
le complexe mTORC1, en empêchant sa formation et exer-
çant ainsi une action antiproliférative (arrêt du cycle cellu-
laire) et pro-apoptotique. Une activité anti-angiogéni que a
également été décrite.
Deux mécanismes d’hyperactivation de la voie de signa-
lisation PI3K/AKT/mTOR ont été décrits. Le premier est la
présence de mutations activatrices à différents niveaux de
la cascade de signalisation, favorisant la prolifération tumo-
rale. Dans le cancer du sein, ce type de mutation activa-
trice est retrouvé dans environ 30% des cancers hormono-
sensibles. Le second est lié à un phénomène de «cross-talk»
entre la voie PI3K/AKT/mTOR et l’ER, qui permet l’hyperac-
tivation du récepteur indépendamment du ligand, due à la
phosphorylation du résidu SER167 de l’ER par la protéine
S6K1 (figure 2 A et B).2
études cliniques
Plusieurs essais cliniques ont étudié l’association d’un
traitement antihormonal à un traitement par inhibition de
la voie PI3K/AKT/mTOR, chez des patientes ménopausées
avec un cancer du sein avancé ou métastatique, hormono-
dépendant, HER2 négatif.
L’étude TAMRAD (tamoxifène et RAD001 (évérolimus)) a
été une des premières à démontrer que la combinaison
d’une endocrinothérapie et d’un inhibiteur de la mTOR res-
tituait la sensibilité clinique à l’hormonothérapie.5 Cette étu-
de de phase II, effectuée sur des patientes ayant progres-
sé après un traitement par un inhibiteur de l’aromatase (IA),
randomisées pour recevoir du tamoxifène 20 mg/jour et de
l’évérolimus 10 mg/jour, ou du tamoxifène seul. L’objectif
primaire était le taux de bénéfices cliniques (
Clinical Benefit
Rate,
CBR) à six mois, défini comme une réponse complète,
partielle ou une maladie stable. Les patientes recevant le
traitement combiné ont eu une augmentation du CBR de
61 vs 42% (p = 0,045) avec un temps jusqu’à la progression
tumorale doublé, passant de 4,5 à 8,6 mois mais sans effet
sur la survie globale. A noter que dans le sous-groupe des
patientes avec une résistance secondaire aux IA, le béné-
fice clinique était plus important que chez les patientes
avec une résistance primaire ou «de novo».
Dans l’étude Breast Cancer Trials of Oral Everolimus-2
(BOLERO-2), un essai clinique de phase III,3 724 patientes
ayant progressé sous un IA non stéroïdien (létrozole ou
anastrozole) ont été randomisées pour recevoir de l’exé-
mestane (IA stéroïdien) 25 mg/jour et de l’évérolimus 10 mg/
jour versus exémestane et placebo. L’objectif primaire était
atteint, démontrant une survie sans progression significati-
vement prolongée de 2,8 à 6,9 mois (p l 0,001) avec le traite-
ment combiné. La survie globale médiane était de 31 mois
dans le bras expérimental comparés à 26,6 mois dans le
bras contrôle, la différence de 4,4 mois étant statistique-
ment non significative (p = 0,14). Cependant, ce résultat de
survie globale est le plus long, démontré dans une étude
de ce type.
L’étude de phase III HORIZON6 ciblait des patientes en
première ligne métastatiques n’ayant pas reçu auparavant
de traitement avec un IA. Celles-ci ont reçu du létrozole
2,5 mg/jour et du temsirolimus 30 mg/jour versus létrozole
2,5 mg/jour et placebo. La survie sans progression ainsi que
la survie globale étaient comparables dans les deux grou-
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Figure 1. Voie de signalisation PI3K/AKT/mTOR
Apoptose Transcription Cycle cellulaire
TORC2
TORC1
AKT
P13K
Récepteur transmembranaire avec activité
de tyrosine kinase
Ligand
mTOR
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pes, avec davantage de toxicité dans le bras expérimental.
Nous avons donc deux études positives (TAMRAD et
BOLERO-2) qui ont démontré un bénéfice dans l’associa-
tion d’un inhibiteur de la mTOR et de l’endocrinothérapie,
et une étude négative, HORIZON, qui n’a pas pu démon-
trer un tel profit. Les études TAMRAD et BOLERO-2 pré-
sentent des similarités au niveau des caractéristiques de la
population des patientes, avec un cancer du sein avancé
en deuxième ligne, présentant une résistance secondaire
aux IA, l’inhibiteur de la mTOR utilisé (évérolimus) et le
profil de toxi cité, qui était semblable. Par contre, l’hormono-
thérapie dans ces deux études était différente. Cependant,
les résul tats en termes de bénéfice étaient les mêmes, ce
qui soutient l’utilisation de l’évérolimus avec une hormono-
thérapie par tamoxifène ou avec un IA.
L’étude HORIZON, par contre, n’a pas pu démontrer le
bénéfice recherché. Les différences principales sont la po-
pulation analysée et l’inhibiteur de la mTOR utilisé. HORI-
ZON était une étude en première ligne de traitement mé-
tastatique et seules des patientes n’ayant jamais reçu d’IA
ont été incluses. L’autre différence importante est l’utilisa-
tion du temsirolimus, qui possède des propriétés pharma-
cocinétiques différentes de l’évérolimus. Par ailleurs, il a été
suggéré que la dose de temsirolimus utilisée n’était pas
adéquate.
applications cliniques des inhibiteurs
de la mtor
Evérolimus et son indication
L’évérolimus (Afinitor) est un analogue de la rapamycine
qui s’administre par voie orale à la dose habituelle de 10 mg/
jour. Depuis 2013, l’évérolimus est reconnu pour le traite-
ment du cancer du sein hormonodépendant avancé HER2
négatif, chez les femmes ménopausées, en association avec
l’exémestane et après échec d’un traitement par un IA non
stéroïdien (létrozole ou anastrozole). L’autorisation a été
accordée sur la base des données de l’étude BOLERO-2.
Effets secondaires
Le traitement d’évérolimus associé à l’endocrinothérapie
est accompagné d’une augmentation significative d’effets
indésirables. Dans l’étude BOLERO-2, davantage de patien-
tes dans le groupe exémestane/évérolimus ont arrêté leur
traitement précocement (19% vs 4%) en raison des effets se-
condaires. Les effets indésirables les plus fréquents étaient :
stomatite (56%), rash (36%), fatigue (33%), diarrhées (30%),
inappétence (29%) et nausées (27%). Les effets indésirables
de grades 3/4 les plus fréquents étaient : stomatite, anémie,
dyspnée, hyperglycémie, fatigue et pneumopathie.3 Dans
la pratique clinique, une surveillance prudente des patien-
tes sous exémestane/évérolimus est recommandée en rai-
son de certains effets indésirables importants et potentiel-
lement dangereux. Un résumé des effets secondaires les
plus fréquents et les plus redoutés suit ci-dessous.
Pneumopathie non infectieuse
La pneumopathie non infectieuse est un effet de classe
des dérivés de la rapamycine, y compris de l’évérolimus.
Le mécanisme exact n’est pas clair, mais des données sug-
gèrent une pneumonie à médiation immunitaire.7 Dans
BOLERO-2, 12% des patientes traitées par évérolimus ont
présenté des signes compatibles avec une pneumopathie
non infectieuse (3% grade 3, 0% grade 4), correspondant à des
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Figure 2. Interaction des voies de signalisation PI3K/AKT/mTOR et le récepteur à l’œstrogène
A. L’endocrinothérapie évite l’activation d’ER par son ligand œstrogène, inhibant la prolifération cellulaire médiée par des phénomènes génomiques au niveau
nucléaire. B. Phénomène de «Cross-talk» entre la voie mTOR et l’ER : en l’absence de stimulation de l’ER par son ligand, la voie mTOR induit une activa-
tion d’ER à travers la phosphorylation, permettant son activation de façon indépendante.
P13K
AKT
ER
mTOR
Cytoplasme
A
Noyau
P
P
P
Endocrinothérapie
œstrogène
Mécanismes génomiques
de l’ER
P13K
AKT
ER
S6K1
mTOR
Cytoplasme
B
Noyau
Endocrinothérapie
œstrogène
Mécanismes génomiques
de l’ER
P
PP
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taux rapportés dans d’autres études. L’incidence des ano-
malies radiologiques asymptomatiques est plus élevée.8
Cliniquement, on note typiquement une toux sèche et une
dyspnée, associées à une hypoxémie. Des symptômes sys-
témiques (fièvre, fatigue) ont également été rapportés.8
L’apparition d’une telle symptomatologie est variable ; dans
BOLERO-2, la moitié des événements (grade 2) est appa-
rue dans les six mois après l’introduction du traitement.
Radiologiquement, on trouve des zones en verre dépoli,
des consolidations focales ou encore des épanchements
pleuraux. Une étiologie infectieuse, néoplasique ou autre
cause non médicamenteuse doit être exclue par des inves-
tigations complémentaires. Des recommandations théra-
peutiques selon le grade de l’atteinte pulmonaire sont ré-
sumées dans le tableau 1.7
Stomatite
La stomatite est l’une des toxicités les plus fréquentes
motivant une réduction de la dose. Dans BOLERO-2, l’inci-
dence dans le groupe évérolimus était de 56% (8% grade 3,
0% grade 4). La stomatite liée à l’évérolimus semble être
dose-dépendante et survient normalement lors de la pre-
mière semaine de traitement avec une incidence décrois-
sante lors des cycles ultérieurs.9
Un traitement topique (par exemple, à base de cortico-
stéroïdes) est recommandé. Par contre, des bains de bouche
à base d’alcool, de peroxyde, d’iode et de thym doivent
être évités, car ils peuvent aggraver l’atteinte.4 Une bonne
hygiène buccale, un traitement préventif d’éventuels foyers
infectieux (par exemple, maladie parodontale et granulo-
mes), ainsi que la recherche d’une infection virale ou fongi-
que sont également conseillés. Au vu des interactions pos-
sibles avec l’évérolimus, il s’agit d’être prudent avec les
antifongiques systémiques.4
Infections
L’évérolimus possède des propriétés immunosuppressi-
ves et peut favoriser la survenue d’infections systémiques,
y compris opportunistes potentiellement sévères, voire
fatales.4 Il faut également redouter des réactivations d’an-
ciennes infections. Des patientes avec des foyers fongiques
doivent donc être traitées adéquatement avant de débu-
ter un traitement par évérolimus. En cas de suspicion d’in-
fection fongique systémique, l’évérolimus doit être inter-
rompu. De même, pour des patientes connues pour une
hépatite B, un monitoring de la virémie VHB est recom-
mandé et un traitement doit être discuté.4
Troubles métaboliques
L’hyperglycémie est un effet de classe des inhibiteurs
de la mTOR. La transcription de l’ARNm du transporteur de
glucose GLUT1 est réduite par les inhibiteurs de la mTOR,
résultant dans l’échec de l’insuline de stimuler le captage
intracellulaire du glucose.7 Dans BOLERO-2, 13% des patien-
tes traitées par évérolimus ont présenté une hyperglycémie
(4% grade 3, l 1% grade 4).
L’hypercholestérolémie et l’hypertriglycéridémie sont
également fréquentes dans le traitement par évérolimus.4
Un bon contrôle des anomalies métaboliques avant le dé-
but du traitement est important. Des glycémies à jeun et un
bilan lipidique périodiques durant le traitement par évé-
rolimus, de même qu’un suivi strict du profil glycémique des
patientes diabétiques et une adaptation de leur traitement
sont recommandés. Un arrêt transitoire (grade 3) avec re-
prise à une dose diminuée après récupération (m grade 1),
voire un arrêt définitif (grade 4), est rarement nécessaire.
Rash
Un rash cutané est fréquemment décrit sous évérolimus
(36% des patientes dans BOLERO-2, 1% grade 3), normale-
ment défini par une dermatite acnéiforme avec des papules/
pustules. La distribution est souvent inhabituelle dans des
zones non atteintes par l’acné classique (membres supé-
rieurs, tronc, nuque). Des traitements locaux (corticoïdes,
peroxyde de benzoyle et antibiotiques), antibiotiques sys-
témiques et éventuellement une adaptation de la dose
d’évérolimus (grade 3) sont recommandés. Des patientes
avec une atteinte cutanée extensive ou persistante de-
vront être adressées au dermatologue.
conclusion
L’activation de la voie de signalisation PI3K/AKT/mTOR
est l’un des mécanismes les plus importants dans la résis-
tance à l’endocrinothérapie. Son inhibition joue donc un
rôle-clé pour améliorer la réponse au traitement. Les diffé-
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Grade 1 Grade 2 Grade 3 Grade 4
Définition Asymptomatique Symptômes modérés, limitant Symptômes sévères, limitant Atteinte respiratoire menaçant
les activités instrumentales l’autonomie selon l’échelle ADL* ; la vie. Intervention urgente
de la vie quotidienne nécessite de l’oxygène nécessaire (trachéotomie ou
intubation)
Attitude Pas de traitement • Exclure une étiologie Corticostéroïdes à hautes doses Voir grade 3
recommandée indiqué. infectieuse ou néoplasique après avoir exclu une cause
Surveillance clinique • Discuter des corticostéroïdes infectieuse (concomitante à
et/ou radiologique une antibiothérapie en cas de
menace de détresse respiratoire)
Adaptation Pas indiquée Discuter l’interruption de Arrêter l’évérolimus jusqu’à Interruption définitive du
de la dose l’évérolimus jusqu’à récupération récupération (grade m 1) puis traitement
(grade m 1) puis reprise à 5 mg/jour reprise à 5 mg/jour
Tableau 1. Pneumopathie non infectieuse et sa prise en charge
* L’échelle d’autonomie ADL fait référence à la toilette, l’habillage et le déshabillage, se nourrir de façon autonome, l’utilisation des toilettes, la prise de
ses médicaments et ne pas être alité.
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rentes études cliniques discutées dans cet article ont pu
démontrer que la combinaison «endocrinothérapie et inhi-
biteur de la mTOR» est une option thérapeutique à consi-
dérer lors de la progression sous thérapie hormonale d’un
cancer du sein hormonosensible, que l’évérolimus est le
médicament de choix et que la décision de débuter un tel
traitement doit être prise en considérant le profil de toxi-
cité lié à la double thérapie.
1106 Revue Médicale Suisse
– www.revmed.ch – 21 mai 2014
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ties of mammalian target of rapamycin inhibitors. Target
Oncol 2011;6:125-9.
* à lire
** à lire absolument
Bibliographie
Implications pratiques
Le mécanisme de résistance à l’endocrinothérapie est lié à
l’hyperactivation de la voie de signalisation cellulaire PI3K/
AKT/mTOR
L’évérolimus, associé à l’exémestane, est une option théra-
peutique valable dans le cancer du sein avancé hormono-
dépendant, HER2 négatif chez la femme ménopausée en
progression après traitement par un inhibiteur de l’aroma-
tase (IA) non stéroïdien
L’évérolimus possède des propriétés immunosuppressives,
il s’agit donc d’être attentif à la survenue des infections op-
portunistes et des réactivations d’anciennes infections
Toute apparition de symptômes pulmonaires sous évéroli-
mus doit être redoutée et investiguée
>
>
>
>
Les auteurs n’ont déclaré aucun conflit d’intérêts en relation avec
cet article.
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