TC1 - Pr Arock Globules Rouges 2013 M

LES ANEMIES INDUITES PAR
LES MEDICAMENTS
M. AROCK 2013
Définition d’une Anémie
Diminution du taux d’hémoglobine
H < 130 g/L
F < 115 g/L
F enceinte < 110 g/L
Nouveau né < 135 g/L
Enfant 1 an < 110 g/L
Le taux de globules
rouges et
l’hématocrite ne
permettent pas le
diagnostic d’anémie
Enfant 10 ans < 115 g/L
VGM-CCMH-TCMH
Valable
Chez un sujet normohydraté
Fausse anémie par hémodilution
Ú volume plasmatiqueÙ dilution de l’hémoglobine
ex : grossesse, insuffisance rénale et cardiaque,
splénomégalie, hyperprotéinémie, cirrhose
anémie masquée par une hémoconcentration
ex : déshydratation
Définition d’une Anémie
Taux hémoglobine identique
Nombre de Globules
rouges élevé mais
microcytaires
Nombre de Globules
rouges bas mais
macrocytaires
Symptomatologie
4 signes principaux
Pâleur
Asthénie
Tachycardie
Dyspnée d’effort
adaptation
Céphalées, vertiges, acouphènes, mouches volantes, coma,
palpitations, œdème malléolaire
Symptomatologie
L’apparition et l’intensité des symptômes sont
fonction de 3 facteurs
Intensité de l’anémie
Vitesse d’installation
Terrain sur lequel elle
survient : âge, état
cardiovasculaire
Hb: 5 g/dL ou 50 g/L : pâleur cutanéomuqueuse si installée en 1 an
chez un sujet de 20 ans
Hb : 9 g/dL : mal toléré si installée en quelques minutes chez une
personne âgée en insuffisance coronarienne
Symptomatologie
Signes spécifiques à un type d’anémie
Ictère cutanéomuqueux :
Anémies hémolytiques
Troubles neurologiques,
glossite : Maladie de Biermer
PICA Syndrome : grande
carence martiale
Causes d’anémie-Mécanismes
2 grandes causes
Anomalie de production des
GR dans la moelle
Excès de Destruction des
GR dans le sang circulant
Origine centrale
Origine périphérique
Causes centrales
1. Défaut de production des GR par la moelle osseuse
Moelle envahie : leucémies, métastases
Développement excessif de tissus osseux ou fibreux
Atteinte de la cellule souche hématopoïétique
aplasie médullaire, hypoplasie, érythroblastopénie
Production inefficace, dysplasique
Syndrome myélodysplasique
Causes centrales
2. Déficit en substances nécessaires à la
synthèse de GR ou d’hémoglobine
Déficit
en fer
Déficit en vitamines :
B12, Folates, C, D, B2, B6
Déficit en facteurs
hormonaux : érythropoïétine,
hormones thyroïdiennes,
testostérone
Causes centrales
3. Destruction excessive des érythroblastes
dans la moelle osseuse
Dysérythropoïèse
congénitale
Trouble de la synthèse de
l’hémoglobine: thalassémie
Syndrome
myélodysplasique
Causes périphériques
Hémorragies
Hémolyses
Hémolyse corpusculaire
Congénitales (sauf HPN)
Anomalie de l’hémoglobine
Déficit en enzyme de la
glycolyse
Anomalie membranaire
Hémolyse
extracorpusculaire
Acquises
Immunologiques
Non immunologiques :
venins, parasites, valves
cardiaques, médicaments
DIFFERENTS TYPES D’ANEMIES
MEDICAMENTEUSES
I - ANEMIES HEMOLYTIQUES
1- Immuno-Allergiques
2- Liées à un déficit en G6-PD
II- ANEMIES MACROCYTAIRES
(NB: anémie par hémorragie liées à un surdosage en
anticoagulant)
I - ANEMIES HEMOLYTIQUES
INDUITES PAR LES
MEDICAMENTS
INTRODUCTION
Mécanisme des anémies hémolytiques induites par les
médicaments (AHIM) :
- Immunologique :
.AHIM auto-immunes liées à des autoAc anti-GR (Alphaméthyldopa).
.AHIM immuno-allergiques liées à des Ac dirigés contre le médicament et/ou ses
métabolites (Pénicillines)
•Les AHIM immunologiques représentent 10,3% à 18% des anémies
hémolytiques acquises.
- Non immunologique :
.En cas d'anomalies congénitales des GR (déficit en G6PD ; Hb instable...)
. Syndrome Hémolytique et Ur émique (SHU): immunosuppresseurs
(ciclosporine, tacrolimus, OKT3 : muromonabum-CD3, quinidine), antiagrégants
plaquettaires (ticlopidine et clopidogrel) et cytostatiques (mitomycine-C, cisplatine,
bléomycine), dont la gemcitabine
PHYSIOPATHOLOGIE DES AH
IMMUNOALLERGIQUES
Médicaments
Réadministration
formation d'Ac anti médicaments
hémolyse.
1- Apparition de l'immunisation
- Médicaments de PM < 1000 d = haptènes
- Porteur : protéine de membrane cellulaire ou
protéine plasmatique
- L'immunogène : médicament et/ou ses métabolites
- Interaction stable ou labile.
2- Production des Ac anti-médicaments (AAM)
Immunogénicité
Classe : IgG, IgM, IgA
3- Formation de complexes médicament - AAM
Lors de la réadministration du médicament lui-même ou
d'un produit de structure voisine (réaction croisée).
En phase liquide ou sur le GR.
4- L'hémolyse :
En réalité : mécanisme univoque à conséquences plurielles
:
1ère étape : interaction in vivo médicament - GR
(stable ou labile).
2ème étape : production d'Ac de 3 types
- Ac dirigés contre le médicament
- Ac dirigés contre des structures communes
médicament / membrane du GR.
- Ac indépendants du médicament et reconnaissant
essentiellement ou uniquement les structures
membranaires du GR.
DIAGNOSTIC CLINIQUE
• Tableau d'hémolyse aiguë ou subaiguë à prédominance IV.
+ signes secondaires extra-hématologiques
+ IRA, troubles de la coagulation
• Tableau d'hémolyse modérée à prédominance IT
• Rarement purpura thrombopénique, neutropénie, œdème cutané ou
éruption déclenchés par un médicament.
• Découverte systématique : hépatite, tubulonéphrite, médicament
réputé immunogène.
• Interrogatoire : médicaments, chronologie.
• Évolution le plus souvent favorable à l'arrêt du médicament.
• Parfois tableau sévère avec évolution fatale.
• Diagnostic difficile si accident au décours d'une transfusion.
• Tableau souvent plus grave lors de toute nouvelle introduction du
médicament.
DIAGNOSTIC BIOLOGIQUE
Le test de coombs direct (TCD)
AGH (antiglobuline humaine) polyspécifique
AGH monospécifique : anti-IgG, anti-Cpt
anti-IgM, anti-IgA
Le TCD peut être positif
Il peut se négativer à distance de la prise médicamenteuse
TECHNIQUES IMMUNO-HEMATOLOGIQUES
TEST DE COOMBS
Mise en évidence d’Ac fixé
sur une hématie (coombs
direct) ou libre dans le
sérum (Coombs indirect) à
l’aide d’un sérum-test
antiglobuline humaine.
Réactif reconnaissant
spécifiquement des Ig et/ou
des fractions du
compl ément.
Recherche des AAM
Dans le sérum du patient et l'éluat de ses globules rouges
Deux méthodes :
• Recherche des AAM agissant par le mécanisme
« immun complexe »
Sérum du patient ou sérum AB frais (témoin négatif)
+
Solution de médicament
ou ses métabolites
+
GR O compatibles x 1-2 h 37°C
(traités ou non par enzyme)
• Recherche des AAM agissant par le mécanisme
"médicament absorbé"
sérum ou éluat
+ x 1h à 37° C
GR O traités par le médicament
Détermination d'une éventuelle spécificité de l'AAM
Laboratoires de recherche
GR informatifs
DIAGNOSTIC DIFFERENTIEL
• Clinique :
Les autres anémies hémolytiques non
immunoallergiques (corpusculaires ou extra
corpusculaires).
• Test de Coombs direct :
AHAI
Adsorption non spécifique.
MEDICAMENTS INDUCTEURS
D'AH IMMMUNOLOGIQUES
TRAITEMENT
Traitement de l'accident hémolytique
• Arrêt du médicament en cause ++
• Transfusion de culots de GR dans les formes sévères
• Corticoïdes transitoirement
Prophylaxie
• Interrogatoire ++
• Rejet absolu du médicament incriminé et de tout autre
produit de structure chimique similaire.
II - Déficit en G6PD et Médicaments
•
•
Déficit en Glucose-6-Phosphate déshydrogénase
Aussi appelé favisme/crise hémolytique aiguë
•
Très fréquente ( environ 400 000 000 atteints)
– 2 à 12 % des noirs américains
– 10 à 30% des noirs africains
– Pourtour méditerranéen
Déficit en G6PD
• Enzymopathie érythrocytaire la plus fréquente
• Crises hémolytiques aiguës faisant suite à l’ingestion de fèves
ou de médicaments oxydants
• Principalement des sujets mâles.
• Noir avec des maladies moins sévères que les méditerranéens ou
les asiatiques
• Transmission liée au sexe:
• Homme porteurs sont hémizygotes (XD Y)
– Donc toujours cliniquement atteints
• Femmes hétérozygotes (XDX)
– L’expression est nulle ou discrète
• Femmes homozygotes (rares) (XDXD)
– Enzymopénie majeure
Physiopathologie
• Si déficience en G6PD, l’oxydation consomme
rapidement tous les stocks de glutathion réduit
(GSH), qui faute de NADPH ne peut être recyclé.
• Substances oxydantes s’attaquent aux composants
cellulaires: formation de radicaux libres =>
Destruction cellulaire
Sévérité de l’anémie : classification des
déficits G6PD selon les variants
Clinique
• 1-Hémolyse par agression oxydative
– C’est habituellement la présentation classique
– Généralement induite par l’ingestion de fèves ou par la
prise de médicaments oxydants
» Rôle moins clairs de l’infection ou du diabète ….
• Signes de l’hémolyse aiguë
» Faiblesse, nausées, céphalées, douleurs abdominales
et hémoglobinurie
» Noirs; médicaments oxydant, moins sévères
» Blancs; plus sévère
Clinique
– 3 phases
• Déglobulisation
» anémie, splénomégalie, fièvre
» Anémie modérée, maximale vers le 10ème jour
• Réparation (Même si le médicament n’est pas arrêté)
» Correction de l’anémie en 3-4 semaines et réticulocytose
de 25 à 50%
• Équilibre
» Raccourcissement de la durée de vie des hématies sans
anémie (persistance d’une légère hémolyse)
– Les premiers GR hémolysés sont les plus vieux, ceux qui
réapparaissent ou les plus jeunes contiennent
habituellement plus de G6 -PD
Clinique
» Classe 1 Sévère ( Activité plus ou moins 0)
» Classe 2 Grave ( Activité < 10 %)
» Classe 3 Modérée ( Activité entre 10 à 60%)
• Chute brutale de l’hémoglobine en 1-2 jours
• Forte réticulocytose après quelques jours
Clinique
• 2- Anémie hémolytique chronique non
sphérocytaire
– Forme plus rare, touche toutes les populations.
– Agressions oxydatives rencontrées par le globule dans la
circulation normale sont suffisantes pour créer une
hémolyse
– L’anémie hémolytique y est modérée à sévère
– Prise d’un agent oxydant exacerbe gravement l’hémolyse
Diagnostic
• Crise hémolytique aiguë chez patient
d’origine méditerranéenne, africaine ou
asiatique, faisant suite à l’ingestion de
fèves ou à la prise de médicament
oxydant.
• Présence de corps de Heinz
Corps de Heinz:
Spontanément ou en
présence d’un oxydant:
Précipitation de dérivés
oxydés de l’hémoglobine
Diagnostic
1) méthode quantitative précise de dosage de la G6PD (spectrophotométrie).
Consiste à quantifier la réduction du NADP en NADPH en présence de glucose6-phosphate et de l'hémolysat.
Le dosage est perturbé (activité quasi normale) :
– en pleine crise hémolytique
– après transfusion
Si réticulocytose élevée : Production accrue de G6PD peut fausser le résultat. Doser
alors l’hexokinase. Si G6PD normale avec hexokinase élevée : penser à déficit en
G6PD masqué par réticulocytose élevée.
2) méthodes semi-quantitatives de dépistage ou de screening de masse. Le test le
plus utilis é consiste à faire incuber un hémolysat en présence de glucose-6phosphate (G6P) et de NADP, puis à en déposer une goutte sur un papier filtre et
à l’examiner à lalumière ultra -violette (UV). La production de NADPH est
attestée par l’apparition d’une tâche fluorescente.
3) PCR et techniques moléculaires : dépistage, et aussi identification des variants
(épidémiologie moléculaire)
Traitement
• Pas de traitement spécifique
• L’anémie se corrige par transfusion et
suppléments d’acide folique.
• L’arrêt de la prise de l’agent oxydant est
primordiale.
• Splénectomie inefficace
Liste de médicament mis en cause dans les crises
hémolytiques du déficient en G6PD.
Anti-inflammatoires non stéroïdiens: Acétanilide, amidopyrine
(aminopyrine), antipyrine, aspirine, phenacétine, probénicide, pyramidone.
Antimalariques: Chloroquine, hydroxychloroquine, mépacrine
(quinacrine), pamaquine, pentaquine, primaquine, quinine, quinocide.
Antibactériens: Chloramphenicol, co-trimoxazole, dapsone, furazolidone,
furméthonol, acide nalidixique, néoarsphénamine, nitrofurantoïne,
nitrofurazone, acide para-aminosalicylique, sulfacetamide,
sulfamethoxypyrimidine, sulfanilamide, sulfapyridine, sulfasalazine,
sulfisoxazole.
Antiarythmiques: Procainamide, quinidine.
Divers : Alpha-méthyldopa, acide ascorbique, dimercaprol (BAL),
hydralazine, mestranol, bleu de méthylène, acide nalidixique, naphthalène,
niridazole, phénylhydrazine, bleu de toluidine, trinitrotoluène, vitamine K
(hydrosoluble), pyridium.
III - Anémies
macrocytaires induites par les
médicaments
ANEMIE et VGM > 100 fl
Macrocytaire
Numération des
réticulocytes
Déterminer l’origine
de l’anémie
Bilan
étiologique
Adapter un traitement adéquat
Principales causes d’anémies
macrocytaires
2 origines à la macrocytose
Anémies très
régénératives
Réticulocytes
élevés
Anémies des
dysérythropoïèses :
maturation anormale
des érythroblastes
dans la moelle
Réticulocytes bas
Mécanismes de la macrocytose
des anémies non régénératives
Altération de la synthèse de l’ADN
noyau
Ralentissement
des mitoses
Augmentation
des mitoses qui
avortent
cytoplasme
Synthèse de l’Hb est
normale
Le seuil de 32% est
atteint dans les délais
habituels provoquant un
arrêt des mitoses
Mécanismes de la macrocytose
des anémies non régénératives
Asynchronisme entre la maturation du
noyau et du cytoplasme
Il y a eu moins de 4 mitoses lorsque la
concentration en Hb dans le cytoplasme
atteint 32%
Le volume de la cellule reste plus élevé
MACROCYTOSE
Anémies macrocytaires non régénératives
quelles causes ?
Carences en
vitamine B12 ou
Folates : anémies
mégaloblastiques
myélodysplasies
Autres causes :
alcoolisme,
hypothyroïdie…
2-1. Anémies mégaloblastiques
Macrocytaire : VGM > 100
Généralement VGM > 110 (130)
Moelle : mégaloblastes (érythroblastes
anormaux).Très grande taille, asynchronisme de
maturation nucléocytoplasmique (trouble de la
synthèse de l’ADN)
Atteinte des autres lignées médullaires
(altération des mitoses) : pancytopénie
Lignée Granuleuse
Globules blancs diminués dans le sang
Anomalies morphologiques des précurseurs médullaires :
métamyélocytes géants
Anomalies morphologiques des leucocytes sanguins : PN
hypersegmentés (> 6 lobes)
Plaquettes
Diminuées dans le sang
Anomalies morphologiques des mégacaryocytes :
hypersegmentés
Myélogramme dans les anémies mégaloblastiques
– Moëlle riche dite « bleue » è inefficace
– Asynchronisme de maturation nucléo-cytoplasmique
– Erythroblastose, mégaloblastes, chromatine anormale
perlée
– Défaut de maturation, hémolyse intra-médullaire
– Métamyélocytes rubané s
Etiologies
2 grandes causes d’anémies mégaloblastiques
Carence en
vitamine B12
Carence en folates
Altération de la Synthèse
d’ADN
Carence en Acide folique
•
Inhibition de la deshydrofolate réductase : améthoptérine
(méthotrexate), triamtérène (teriam), trimethoprim
(bactrim)
•
Anticonvulsivants : hydantoïne (Dihydan)
Carence en vitamine B12
•
Plus rares
•
Anticonvulsivants (hydantoïne)
•
Colchicine, néomycine, antidiabétiques : perturbent l’absorption
de vitamine B12
2-3. Autres causes médicamenteuses
d’anémie macrocytaire
Médicaments antimitotiques
Anémie
macrocytaire
sans carence en
vitamines
Médicaments
interférant avec
la synthèse
d’ADN
(anticancéreux)
Antipurines : 6mercaptopurine,
azathioprine
Antipyrimidines :
5-fluorouracile,
hydroxyurée