Item n° 81 : Fièvre aiguë chez un malade immunodéprimé
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Item n° 81 : Fièvre aiguë chez un malade immunodéprimé OBJECTIFS TERMINAUX I. Identifier les situations d’urgence et planifier leur prise en charge POUR COMPRENDRE 1. Généralités Il existe classiquement 3 grands types d’immunodépression : les neutropénies, essentiellement après chimio-radiothérapie les déficits de l’immunité cellulaire (immunosuppresseurs, corticothérapie au long cours, hémopathies, greffe de moelle ou d’organe, infection par le VIH…) les déficits de l’immunité humorale (splénectomie, hypo/agammaglobulinémie, myélome déficit en complément…). Mais à côté de ces 3 grands types parfois intriqués, il convient d’aborder l’impact des biothérapies (anti-TNF) et de certaines situations métaboliques à risque infectieux : diabète, insuffisance rénale chronique, éthylisme, cirrhose. Les situations d’urgence sont représentées par les sepsis sévères, les chocs septiques et les infections graves d’organe : pneumopathies, infections du système nerveux central (abcès, méningites), diarrhée profuse. Les circonstances de survenue sont aussi différentes : immunodéprimé connu ou révélation d’une immunodépression par un accident infectieux. Les circonstances suggérant un déficit immunitaire sont listées dans le tableau T81-1. T81-1 : Circonstances du déficit immunitaire Manifestations infectieuses évoquant un déficit de l’immunité cellulaire - Verrues, molluscum contagiosum, mycose, dermite séborrhéique - Infection à mycobactéries atypiques - Pneumocystose, toxoplasmose viscérale ; infection à virus JC/BK virus symptomatique (LEMP) - Infections à Herpes viridae (VZV, HSV, CMV, EBV) graves et/ou chroniques - Salmonelloses mineures et autres infections chroniques à entéropathogènes Manifestations infectieuses évoquant un déficit de l’immunité humorale - Infections ORL et respiratoires à répétition - Giardiose résistante ou récidivante, strongyloïdose disséminée - Entérovirose (intestinale, encéphalique, myosite) - Granulomes (cutanés, intestinaux, pulmonaires, oculaires) Manifestations infectieuses évoquant un déficit des fonctions phagocytaires - Infections cutanées chroniques et/ou récidivantes (folliculites, impétigo, ecthyma) - Mycose profonde - Infection à mycobactéries atypiques - Granulomes Manifestations infectieuses évoquant un déficit en complément - Méningite - Choc septique 2. Les agents infectieux en cause 2-1. Au cours des neutropénies Fréquence des infections à bacilles Gram négatif (origine digestive). Augmentation de l’incidence des infections à cocci Gram positifs (cathéters). Risque accru d’infections fongiques. 2-2. Au cours des déficits de l’immunité cellulaire Bactéries intracellulaires, Herpes virus, Cytomégalovirus, Toxoplasma gondii, Pneumocystis jiroveci, Candida sp, Cryptococcus neoformans. 2-3. Au cours des déficits de l’immunité humorale Bactéries encapsulées et entérovirus. I Identifier les situations d’urgence et planifier leur prise en charge 1. Fièvre du patient neutropénique Urgence diagnostique et thérapeutique si polynucléaires neutrophiles < 500/mm3. Interrogatoire : type de chimiothérapie, traitements reçus : antibiotiques ? E xamen clinique à la recherche de signes de localisation, d’une porte d’entrée (signes inflammatoires souvent atténués) et de signes de gravité (pouls, pression artérielle, fréquence respiratoire). La fièvre est souvent le seul symptôme. Pilly - Préparation ECN - Item 81 - ©CMIT 38 Item 81 1-1. bilan étiologique Hémocultures périphériques et une au niveau du cathéter. ECBU ± coproculture. Radiographie thoracique, face et profil. Prélèvements locaux selon symptômes. Numération des plaquettes à vérifier si ponction envisagée. T81-2 : Agents infectieux les plus fréquents E. coli Entérobactéries Pseudomonas Enterococcus Streptocoques non groupables S. aureus Staphylocoques à coagulase négative Corynébactéries Candida Aspergillus Herpès Bactéries Très fréquent. Origine digestive (ou urinaire). Permanence de ce risque tout au long de la phase de neutropénie Moins fréquentes. Origine digestive, urinaire, respiratoire. Risque d'acquisition de résistance élevé Fréquent. La colonisation du tube digestif précède l'apparition des bactériémies Rare Fréquence croissante Origine buccale ou digestive Fréquent. Origine cutanée et cathéter Très fréquent (cathéter), souvent multirésistant Origine cutanée. Multirésistantes Champignons et levures Infections buccales quasi systématiques. Très précoces Risque de dissémination et de localisations profondes Contamination aérienne. Localisations profondes à partir de la seconde semaine de neutropénie Virus Fréquent, précoce, formes cutanées, formes extensives (mucites) 1-2. Antibiothérapie Mise en route immédiate après bilan car risque d’aggravation : choc septique, syndrome de détresse respiratoire aiguë : 1-2-1. Neutropénie de durée prévisible courte (moins de 7 jours) Céfotaxime en 3 ou 4 injections/24 h ou Ceftriaxone une injection/24 h. Un traitement ambulatoire est possible avec une ß-lactamine à large spectre associée à une fluoroquinolone en l’absence de signes de gravité. L’hospitalisation s’impose selon l’état du patient, son environnement, et en cas de persistance de la fièvre après 3 jours. 1-2-2. Neutropénie prolongée (plus de 7 jours) En plus de la couverture des entérobactéries et streptocoques, il faut couvrir Pseudomonas aeruginosa, rare mais grave : pipéracilline/tazobactam, ceftazidime ou imipénem ± ciprofloxacine. L’adjonction d’un aminoside n’est recommandée qu’en cas de sepsis grave ou de choc septique, ou si pour des raisons particulières un bacille à Gram négatif résistant est suspecté. L’utilisation des glycopeptides est recommandée dans les cas où il existe : une écologie locale particulière avec prédominance de bactéries Gram+ résistantes (staphylocoque). une infection de la peau et des tissus mous et /ou une infection du cathéter : -- réévaluation clinique ± microbiologique biquotidienne -- adaptation aux résultats microbiologiques. Si la fièvre persiste malgré l’antibiothérapie, une infection fongique doit être régulièrement recherchée : antigène aspergillaire (galactomannane, ß-D-glucane), hémocultures mycologie, imagerie. Le traitement empirique de première intention fait appel à l’amphotéricine B liposomale ou à la caspofungine. Recommandations ECIL1 (European conférence on infections in leukaemia). 1-2-3. Durée du traitement Guidée par l’évolution mais maintenue tant que dure la neutropénie et tant que le site ou l’agent infectieux le nécessitent (15 jours pour Pseudomonas). L’infection fongique confirmée doit être traitée au-delà de la sortie d’aplasie. 1-2-4. Aplasies prolongées Type greffe de moelle Sommation des risques liés à la neutropénie, au déficit de l’immunité cellulaire, à la mucite et au conditionnement précédant les transfusions de moelle (chimiothérapie lourde avec ou sans irradiation corporelle totale). 2. Déficit de l’immunité humorale 2-1. Déficit en immunoglobulines Constitutionnel ou acquis (myélome, syndrome lymphoprolifératif) : risque d’infections surtout respiratoires (bactéries encapsulées, pneumocoque…), mais aussi cutanées, urinaires ou bactériémies récidivantes. Prévention ou traitement lors des épisodes par administration intraveineuses d’immunoglobulines humaines. Antibiothérapie de première intention, ciblant le pneumocoque : amoxicilline ou plus large spectre, type ceftriaxone, céfotaxime. Pilly - Préparation ECN - Item 81 - ©CMIT 39 Item 81 2-2. Splénectomie Risque de bactériémies foudroyantes notamment à bactéries encapsulées (pneumocoque, Haemophilus). Prévention vaccinale (pneumocoque, Haemophilus influenzae, méningocoque) + prévention antibiotique 5 ans après la splénectomie par Péni V. Antibiothérapie de première intention à large spectre type ceftriaxone, céfotaxime. Gravité majorée en cas d’infection par des parasites intracellulaires (Plasmodium, Babésia). 2-3. Infections en rapport avec un déficit génétique en complément Elles doivent être suspectées en cas de méningite à méningocoque, ou d’infections à pyogènes récidivantes et/ou devant un choc septique inexpliqué. Intérêt de l’étude familiale. 3. Déficit de l’immunité cellulaire 3-1. Infection chez les transplantés L’infection chez le transplanté dépend de plusieurs facteurs : -- l’état immunitaire du sujet avant la greffe -- la nature de l’agent pathogène et le temps de survenue après la greffe -- l’intensité du traitement immunosuppresseur permettant la tolérance de la greffe -- le type de greffe donc la nature de l’intervention -- les complications infectieuses liées aux soins pour les greffes d’organe solide. Les infections susceptibles d’être transmises par le greffon (VIH, HTLV1, Hépatite B et C, syphilis, CMV) sont dépistées avant la greffe, ce qui permet d’évaluer le rapport bénéfice/risque. 3-2. Infection chez le transplanté d’organe solide Les complications infectieuses apparaissent selon une chronologie bien établie : -- les infections précoces (premier mois) sont bactériennes et fongiques (Aspergillus), focales et donc dépendantes de l’organe transplanté (reins, foie et voies biliaires, poumon) ou du site opératoire (abdomen, médiastin), par les bactéries du donneur ou d’origine nosocomiale. Les déficits immunitaires intéressent la phagocytose (induits par les corticoïdes), facteur de bactériémie, et la fonction lymphocytaire T (induits par les immunosuppresseurs : ciclosporine, mycophénolate, mofétil, azathioprine, sérums antilymphocytaires, anticorps monoclonaux anti-CD4…). Les infections opportunistes, Pneumocystis jiroveci et toxoplasme sont prévenues par le cotrimoxazole (Bactrim®). Une réactivation des infections à HSV est également possible à cette période. -- les infections plus tardives (2e à 4e mois) sont davantage liées aux traitements immunosuppresseurs, et donc au déficit immunitaire induit, et sont représentées alors par les infections à cytomégalovirus (germe qui exacerbe la réaction du greffon contre l’hôte) ou à Pneumocystis jiroveci. EBV est à l’origine du syndrome lymphoprolifératif post-transplantation. T81-3 : Infections survenant après transplantation d’organes solides Type de greffe Infections localisées1 Bactériémies % Site % Rein Voies urinaires ++++ + Cœur Poumons, médiastin +++ ++ Cœur-Poumons Poumons, médiastin ++++ ++ Foie Abdomen +++ +++ Infections fongiques invasives % CMV % Mortalité par infection % + + +++ ++ + ++ ++++ +++ + + ++++ +++ Équivalences : + ≤ 10 % ; ++ entre 11 et 20 % ; +++ entre 21 et 30 % ; ++++ > 30 % 1 Infections essentiellement bactériennes 3-3. Infection chez le greffé de moelle On observe un cumul des risques infectieux chez les greffés de moelle, par rapport aux transplantations d’organe en rapport avec : -- la longue durée de la neutropénie qui favorise la survenue d’infections fongiques -- l’irradiation corporelle totale qui explique probablement l’incidence et la gravité des pneumopathies (CMV et aspergilloses invasives) -- la réaction du greffon contre l’hôte (GVH) dont la symptomatologie s’intrique avec celle du CMV. La chronologie de survenue des infections est résumée dans la figure F81-1. Pilly - Préparation ECN - Item 81 - ©CMIT 40 Item 81 F81-1 : Facteurs prédisposants et chronologie des complications infectieuses après greffe de moelle osseuse (allogénique) Facteurs prédisposants Neutropénie Pneumopathies Bactériennes y compris légionelloses Virus HSV3 GVHD1 aiguë + Radiothérapie Chimiothérapie Ciclosporine Non bactériennes = interstitielles : infectieuses (CMV4 ++) idiopathiques CMV4, adénovirus Candida Champignons Bactéries VZV2 Aspergillus À Gram positif À Gram négatif JO = Greffe de moelle 1 GVHD1 chronique Encapsulées J30 J60 J90 J100 12 mois GVHD (graft versus host disease) : réaction du greffon contre l’hôte (RGH) - 2 Virus varicelle-zona - 3 Herpès simplex virus - 4 Cytomégalovirus 3-4. Fièvre aigue chez un patient infecté par le VIH Le niveau d’immunodépression chez un patient infecté par le VIH+ est très variable. Schématiquement les infections opportunistes se rencontrent au-dessous de 200 lymphocytes CD4/mm3. La tuberculose, principale infection opportuniste dans les pays en voie de développement, peut se rencontrer, quel que soit le niveau de lymphocytes CD4. Les patients infecté par le VIH, notamment traités et bien contrôlés, présentent les pathologies communautaires habituelles : les infections respiratoires et les récurrences herpétiques sont plus fréquentes que dans la population générale. Parfois, le syndrome infectieux et/ou la maladie opportuniste est la circonstance de découverte de l’infection VIH. Lors de la prise en charge, l’interrogatoire s’attachera à préciser : la situation du patient : traité, non traité, traitement suivi (antirétroviral, prophylaxie), niveau d’observance, derniers résultats biologiques (CD4 et charge virale VIH) la durée et le niveau de la fièvre, les signes de souffrance viscérale. Ces données d’interrogatoire seront complétées par un examen clinique. Les principaux examens paracliniques seront guidés par la clinique et le taux de CD4 : bilan infectieux habituel, NFS, plaquettes, CRP, ECBU, hémocultures radiographie du thorax contrôle des CD4 si datant de plus de 3 mois ou en cas de mauvaise observance des antirétroviraux. Si les CD4 sont inférieurs à 200/mm3, une recherche spécifique des pathologies opportunistes doit être associée : L’urgence est donc au diagnostic, qui conditionne les conditions d’hospitalisation (isolement) et la mise en route d’un traitement anti-infectieux : infection communautaire, infection opportuniste dont les modalités de diagnostic et de traitement sont abordées dans l'Item 85. 3-5. Infections chez les patients présentant une maladie de système traitée par corticoïdes au long cours et/ou immunosuppresseurs (lupus, vascularite…) Les déficits immunitaires rencontrés sont : -- déficit mixte -- déficit de la phagocytose : • infections bactériennes à bactéries pyogènes • bactériémie (staphylocoque++). -- déficit de l’immunité spécifique (humorale et cellulaire) avec risque d’infections opportunistes : VZV, Pneumocystis jiroveci, Nocardia, mycobactéries. La symptomatologie est atténuée par le traitement. La prise en charge doit être rapide pour bilan étiologique et traitement. Pilly - Préparation ECN - Item 81 - ©CMIT 41 Item 81 3-6. Infections chez les patients sous anti-cytokines Les anticorps monoclonaux utilisés à visée immunosuppressive ont connu un très large essor dans les maladies systémiques auto-immunes (poly­arthrite rhumatoïde, spondylarthrite ankylosante, psoriasis, rhumatisme psoriasique, maladie de Crohn…). Il s’agit d’anticorps anti-TNFα ou anti-récepteur soluble du TNFα, plus récemment d’anticorps anti-IL6 et d’anticorps anti-intégrine α indiqués dans la sclérose en plaque. Les essais thérapeutiques et la surveillance post-AMM ont mis en évidence un risque accru d’infections (risque relatif de 2 à 3), notamment de réactivation tuberculeuse. On peut ainsi rencontrer : -- le réveil d’une tuberculose ayant échappé au dépistage par les tests cutanés ou à la détection de la production d’interféron gamma en présence d’antigène tuberculeux, et n’ayant pas reçu de prophylaxie antituberculeuse (recommandations) -- des infections bactériennes : arthrite (prothèse), septicémie, légionellose, listériose, salmonellose -- des infections virales extensives : Herpès, VZV. -- cryptococcose, toxoplasmose -- lymphome fébrile -- leuco-encéphalite multifocale progressive (LEMP) sous natazulimab. Les anticorps monoclonaux sont plus fréquemment impliqués dans ce type de complications que les anti-récepteurs. 4. Infections en rapport avec une pathologie métabolique 4-1. Diabète L’hyperglycémie perturbe le chimiotactisme, l’activité phagocytaire et la bactéricidie des polynucléaires. Les infections plus particulièrement rencontrées chez le diabétique sont : -- les infections urinaires et les candidoses génitales (vaginites et balanites) -- surtout les infections des «pieds diabétiques» à pyogènes cutanés : • infections des parties molles (dont le mal perforant plantaire), ostéite des orteils ou des métatarsiens. 4-2. Alcoolisme et cirrhose Altération du chimiotactisme. ¼ des décès des patients cirrhotiques est d’origine infectieuse. Pneumonies à pneumocoque bactériémiques. Infections du liquide d’ascite (translocation bactérienne à E. Coli ou autres entérobactéries). 4-3. Insuffisance renale chronique Responsable d’une discrète perturbation de l’immunité cellulaire et d’une altération de la phagocytose des monocytes. Les infections rencontrées sont à staphylocoque doré (nosocomial), à point de départ cutané, fistule artérioveineuse ou dialyse péritonéale (asymptomatique dans 95 % des cas). 5. Prophylaxie 5-1. Infections virales Aciclovir systématique en post-greffe de moelle. Vaccinations anti-VZV (Varivax ®, Varilrix®) à discuter en pré-greffe. Prophylaxie VZV par Valaciclovir si contage et absence d’immunité. CMV : la prophylaxie primaire n’est pas justifiée. Traitement précoce par voie IV (Ganciclovir) ou orale (Valganciclovir) ou Foscarnet par voie IV. 5-2. Infections bacteriennes Attention particulière vis-à-vis de la tuberculose. Recommandations AFFSAPS si traitement anti-TNF pour dépister une éventuelle tuberculoseinfection. Éradication des salmonelles. Légionellose et listériose plus fréquentes et plus graves sur ce terrain. Pas de prophylaxie. Prévention des infections sur cathéter central : -- mise en place en milieu chirurgical et tunnelisation recommandée -- asepsie stricte lors de toute utilisation. 5-3. Infections parasitaires Le Cotrimoxazole assure la prophylaxie de la pneumocystose et de la toxoplasmose chez les greffés comme chez les patients VIH (en règle CD4 < 200/mm3 ou 15 %). À défaut, aérosols de Pentamidine. Ivermectine (Stromectol®) si risque d’anguillulose, en particulier si séjour tropical prolongé et hyperéosinophilie. 5-4. Infections fongiques Chimioprophylaxie par : Fluconazole de la candidose systémique en cas de greffe de moelle. Elle reste discutée pour les greffés hépatiques. Posaconazole, pour la prophylaxie des infections fongiques invasives (Aspergillus) : -- patients en induction ou en consolidation pour une leucémie aiguë myéloblastique ou un syndrome myélodysplasique -- patients greffés de moelle sous immunosuppresseur à haute dose pour une GVH. En résumé : situations complexes mêlant le plus souvent plusieurs types de déficits, nécessitant une enquête exhaustive systématique ou formalisée dans les services où sont admis et hospitalisés les patients les plus sévères. La clinique est en effet souvent en retard et encore plus qu’ailleurs, la précocité du diagnostic est un facteur essentiel du pronostic. Pilly - Préparation ECN - Item 81 - ©CMIT 42
