1 - Les maladies conformationnelles

Kevin CHEVALIER 1
LES MALADIES CONFORMATIONNELLES
I. Définition
Les pathologies conformationnelles sont des maladies génétiques ou neurodégénératives
consécutives à un repliement défectueux de protéines entraînant leur dégradation ou leur
accumulation sous forme d'agrégats, responsables de ces pathologies conformationnelles
II. Repliement
A. Généralités
Le processus de repliement des protéines est un processus physique qui lui permet d'adopter sa
structure tridimensionnelle lui donnant sa fonction cellulaire. C'est par cette fonction qu'elle pourra
vivre au sein de la cellule, communiquer avec d'autres protéines ou encore communiquer avec un
récepteur.
Le repliement est tributaire de la composition en acides aminés de la protéine.
Ainsi la structure primaire influence la structure secondaire qui influence elle-même la structure
tertiaire puis quaternaire.
B. Protéines chaperonnes
Ce repliement est souvent aidé par les protéines chaperonnes qui sont des protéines dont la fonction
est d'assister d'autres protéines dans leur maturation, en leur assurant un repliement
tridimensionnel adéquat.
Exemples :
 HSP 70 (Heat Shock Protein), HSP 90
 BIP qui se lie aux immunoglobulines
C. Rôle de la conformation protéique
A l'aide de protéines chaperonnes, les protéines vont se conformer selon une structure particulière
pour pouvoir agir. Il existe des pathologies, comme dans les maladies à prion, où on a des
repliements pathologiques.
La conséquence est la même que dans une maladie génétique : la protéine est absente. On a donc
l'absence de la fonction qu'elle devait réaliser.

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Ainsi, les maladies à prion sont des infections par des agents transmissibles non conventionnels
(ATNC).
En effet, dans les maladies à prion, on peut avoir une contamination par un agent externe qui va
venir déstabiliser la structure tridimensionnelle de la protéine, inhibant donc son activité.
III. Les prions
A. Caractéristiques principales des prions
Ce sont des agents infectieux non conventionnels qui sont des parasites obligatoires.
Ils sont composés uniquement de protéines (Prion = PRoteinaveaus Infectious particles ONly).
Leur mode de réplication est lent et suppose des modifications post-traductionnelles de protéines
endogènes, c'est-à-dire des protéines présentes à l'intérieur même de la cellule infectée.
Néanmoins, il existe des formes non infectieuses (génétiques) des maladies à prion.
Ces protéines prions sont très résistantes aux produits de dénaturation classique comme les UV, la
chaleur ou la trypsine. Par contre, elles ne sont pas résistantes à des produits très dénaturants.
Ces protéines prions sont résistantes à la protéinase K, d'où le nom PrPRes.
Chez l'hôte il n'y a pas d'anticorps développés contre cette protéine prion. En effet, généralement il
existe une forme endogène de la protéine prion qui la même structure primaire et qui est donc
reconnue par l'organisme.
B. Conformation des prions

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Les prions ont une forme cellulaire PrPc (pour cellular) qui a la même structure primaire que la forme
PrPsc (pour Scrapie) (ou PrPres pour résistante).
La différence entre la protéine endogène PrPc et la protéine prion PrPRes réside dans la structure
secondaire et tertiaire.
Ici on a pour la protéine endogène des hélices α alors qu'on a des feuillets β dans la protéine prion.
D. Nocivité des prions
Ces protéines prions sont très nocives car lorsqu'elles sont en contact d'une cellule PrPc normale elles
entraînent sa modification la faisant passer d'un état normal (avec des hélices α) à un état
pathologique (avec des feuillets β). Ainsi, après quelques temps toutes les protéines sont
transformées.
E. Protéine prion humaine normale PrPc
1. Caractéristiques
Cette protéine prion humaine PrP est codée par un gène : le gène PRNP.
Ce gène est retrouvé sur le chromosome 20 (chez l'homme). On va retrouver des protéines
homologues dans les autres espèces infectées (d'où le même type de maladie chez plusieurs
espèces).
Ce gène est composé de 3 exons dont seul le 3ème code pour la PrP :
 Chez l'Homme on retrouve 253 résidus (acides aminés) pour 27 kDa
 Chez la souris, le hamster on en a 254
 Chez le mouton 256

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2. Distribution anatomique
Cette protéine est retrouvée de façon ubiquitaire, surtout au niveau du système nerveux central
(cortex cérébral et cérébelleux, hippocampe, tronc cérébrale), mais surtout au niveau des neurones
et de la glie. Ainsi la neuro-inflammation associée à la maladie est due à la présence des protéines
prions au niveau des cellules neuronales et gliales.
Mais elle est aussi retrouvée :
 Dans le système nerveux périphérique (neurones des plexus du tube digestif)
 Dans les organes lymphoïdes (rate, ganglion, amygdales, thymus) : lymphocytes, monocytes,
cellules réticulaires dendritiques (présentatrices d'antigènes)
 Dans le sang circulant (plaquettes, sérum, lymphocytes, monocytes). Toutefois, il semble
qu'il y ait peu de risque de transmission par voie sanguine.
 Dans le placenta. Par contre, il n'ya pas de transmission fœto-maternelle clairement établie.
 Au niveau des muscles squelettiques, plus précisément au niveau de la jonction neuro-
musculaire.
 Testicule, ovaire, intestin, (poumon), pancréas (îlots endocrines), glandes salivaires (à
sécrétion muqueuse), foie, estomac, intestin, rein (certaines portions tubulaires du néphron).
3. Fonction naturelle de la PrP
A l'état normal cette protéine est impliquée dans certains métabolismes comme le métabolisme de
certains ions (Cuivre et Zinc). Ce sont des ions divalents qui induisent l'endocytose de PrP intacte
mais pas celle de la PrP dépourvue du domaine N-terminale qui ne pourra pas se fixer aux ions.
La PrP a une activité superoxide dismutase, c'est-à-dire qu'elle a un rôle dans la lutte contre le stress
oxydant (protection contre les radicaux O2).
Il y a une interaction de PrP avec des composants de la matrice extra-cellulaire (laminine,
glycosaminoglycanes sulfatés) et leur récepteur (de laminine, complexe dystoglycan).
La PrP a un rôle de transduction du signal. L'agrégation de la PrP active la tyrosine-kinase Fyn par
l'intermédiaire de la cavéoline 1.
La PrP peut se fixer à l'ADN. Par cet intermédiaire, la PrP possède des propriétés proches de celles de
la protéine NCp7 de la capside du virus du SIDA vis-à-vis de l'ARN viral
Par contre, des études sur de souris déficientes en PrP n'ont montré aucune déficience
phénotypique marquée.

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4. Biosynthèse, maturation
La synthèse de cette protéine se fait au niveau du réticulum endoplasmique.
Le clivage de cette protéine se fait au niveau de la membrane plasmique avec une libération dans le
milieu extracellulaire.
F. Formes pathogènes de la PrP (PrPSc ou PrPres)
1. Génotype
C'est le même gène qui code pour la PrPC et la PrPres. Ainsi il peut exister une forme génétique avec
une modification de ce gène entraînant une synthèse de PrPres.
2. Caractéristiques physico-chimiques
Les caractéristiques physico-chimiques sont différentes entre les deux formes de PrP.
En particulier, la PrPres est résistante à la protéolyse par la protéinase K. L'utilisation de la protéinase
K est d'ailleurs un bon test pour identifier la PrPres.
3. Caractéristiques biochimiques
La PrPres est capable d'induire la transformation de PrPc en PrPres.
Les caractéristiques biochimiques sont différentes entre les deux protéines.
Cette protéine PrPres a une capacité d'inactivation du système nerveux central importante.
Il existe néanmoins une barrière d'espèce, c'est-à-dire que la protéine d'une autre espèce ne peut
pas transformer la protéine humaine.
4. Maladies associées
Ces formes anormales de protéines seront à l'origine de maladies conformationnelles.
Pour la plupart ces maladies sont des encéphalopathies subaiguës spongiformes transmissibles
(ESST)