Centre de référence national maladies rares “X fragile et autres Déficiences intellectuelles liées au chromosome X Réseau national des Centres de compétence “Déficiences intellectuelles de causes rares” déficience intellectuelle / handicap mental Pr Vincent des Portes Centre de référence national “déficiences intellectuelles de causes rares : X fragile et autres DILX Service de Neuro-pédiatrie, Hôpital HFME, Hospices Civils de Lyon Université Claude Bernard Lyon 1, Faculté de médecine Lyon Sud Institut des Sciences Cognitives, Cognitoscope, CNRS, Bron Déficience intellectuelle Et autres troubles du neurodéveloppement Troubles spécifiques d’apprentissage Déficience intellectuelle Patients souvent concernés par plusieurs troubles Infirmité Motrice Surdité / Basse vision Autisme Processus de Production du Handicap (PPH/ Classification québécoise) Facteurs de risque Cause Modèle systémique de Patrick Fougeyrollas Facteurs personnels Systèmes organiques Intégrité Déficience RIPPH/SCCIDH 1998 C.P. 225 Lac St Charles (Québec) G3G 3C1 CANADA Facteurs environnementaux Aptitudes Capacité Facilitateur Incapacité Interaction Habitudes de vie Diapositive empruntée à Mme Catherine Barral, Sociologue, CTNERHI Participation sociale Situation de handicap Obstacle Interaction entre vulnérabilité biologique et histoire singulière Environnement Familial Social scolaire « une histoire singulière » Psychodynamique motivation affectivité estime de soi émotions Enfant « Un cerveau qui apprend » Compétences cognitives élève patient langage, praxies, mémoire, attention raisonnement, planification compétences sociales Biologie / Pathologie génétique infection / toxique anoxie / ischémie Déficience intellectuelle (retard mental) DSM-IV, American Psychiatric Association, 1994 • Fonctionnement intellectuel général < -2 DS (QI < 70) = Insuffisance stable et définitive du développement intellectuel => Test psychométrique standardisé adapté à l’âge • Limitations significatives du fonctionnement adaptatif dans les secteurs d'aptitudes tels que • communication • apprentissage scolaire • autonomie • responsabilité individuelle • vie sociale • travail => Evaluation des capacités adaptatives (intelligence pratique) • Le tout doit survenir avant l'âge de 18 ans. • loisirs • santé • sécurité Tests Psychométriques de Wechsler David Wechsler Totale Compréhension Verbale Similitudes Vocabulaire Compréhension Organisation Perceptive Cubes Identification. C. Matrices Mémoire de Travail Mémoire Chiffres Séquence L.C. Vitesse de Traitement Code Symboles Diapositive de René Pry, professeur de psychologie, Montpellier 1 Distribution du QI dans la population générale 95% Prévalence théorique (aire sous la courbe) • RM « léger » : 50 ≤ QI < 70 Logique concrète, lecture, écriture • RM « modéré » : 35 ≤ QI < 50 Langage social, préscolaire • RM « sévère/grave » : 20 < QI < 35 Quelques mots, schèmes circulaires • RM « profond » : QI ≤ 20 Absence langage, ≤ 2 ans -3 40 2,27% 2,27% 0,23% 50 ? -2 M 70 100 RM Sévère RM Léger 0,4 % 1,5 à 2 % ? +2 130 + 3 DS (déviations standard) QI (quotient intellectuel) Évaluation du fonctionnement adaptatif Vineland Adaptive Behavior Scales (VABS 1984) Communication : - compréhension - expression 0.51 - écrit Autonomie Vie : - personnel 0.31 Quotidienne Socialisation : 0.27 - domestique * Notes standards - collectif * Ages de Développement - relations interpersonnelles - jeux et loisirs - capacités d’adaptation Motricité : - globale - fine Degré de corrélation chez les adultes handicapés mentaux entre le QI Total (WAIS ou WAIS R) et le score de Vineland Déficience intellectuelle : un trouble du raisonnement Subtests très « chargés » en facteur G (saturation > .70) Subtests « verbaux » Information Similitudes Vocabulaire Compréhension Subtests « non verbaux » Cubes +/- complètement d’images Raisonnement visuel analogique « Bas niveau » de traitement perceptif « Haut niveau » de traitement Raisonnement / catégorisation Déficience intellectuelle : Altération des Processus généraux d’apprentissage Inhibition Jugement Prise de décision Raisonnement Anticipation, Flexibilité mentale Mémoire de travail, Attention Vitesse de traitement / Automatisation Stratégies de Catégorisation traitement de l’information : global / local Diagnostics différentiels de la Déficience intellectuelle : Troubles spécifiques des apprentissages Olivier, 10 ans Né à 41 SA, PN 3380g, T 49 cm, PC 36.5 cm Marche 19 mois Retard massif du langage => CMP à 3 ans : psychomotricité + orthophonie Scolarisé en CP à 6 ans, puis CLIS. Arrêt de l’orthophonie pendant 2 ans… A 10 ans, Tr. phonologiques majeurs / agrammatisme, Compréhension préservée WISC-IV : Raisonnement perceptif normal (92) Très rapide en matrices analogiques visuelles = Dysphasie expressive phonologicosyntaxique sévère Scolarisation : CLIS TSL + orthophonie intensive Guillaume, 15 ans Né à 40 SA, poids 3240g, T 50 cm. Marche 19 mois Retard massif du langage En PSM à 3 ans : phrases de 2 mots Orthophonie libéral +++ CAMSP (4 à 7 ans) psychothérapie, psychomot. CP puis Hop de Jour puis IME à 12 ans A 15 ans, adressé par l’IME pour suspicion de dysphasie Contact agréable. Très sociable Motricité fine : pince pouce index malhabile Dyspraxie bucco-linguale Troubles articulatoires Ne comprend pas. Réponses brèves et stéréotypées. WISC-III : QI 42 (QIV 46, QI P 48) = Déficience intellectuelle modérée => Mutation gène ARX identifiée Fonctions motricité exécutives Mémoire de Travail visuospatiales Langage écrit inhibition Attention Praxies gestuelles Langage expressif Mémoire Court Terme Intelligence Langage réceptif Gnosies Visuelles Raisonnement Gnosies auditives Mémoire Long Terme Attention automatisation Déficience intellectuelle : Diagnostic étiologique Causes des déficiences intellectuelles (retards mentaux) * _____________________________________________________________________________________________________________________________________________ ETUDE Auteur Hagberg Fernell Hou Cans Stromme Hagberg Hou Stromme Pays Suède suède Taiwan France Norvège Suède Taiwan Norvège Année 1983 1998 1998 1999 2000 1983 1998 2000 Nombre de sujets 73 64 3080 1150 79 91 3484 99 Sexe ratio (garçons / filles) 1,7 (1,4) 1,4 (1,3) (1,4) (1,3) Tranche d'âge étudiée (années) 10 - 13 3 - 16 6 - 18 7 - 16 8 - 13 10 - 13 6 - 18 8 - 13 Degré de Retard Mental RMS RMS RMS RMS RMS RML RML RML _____________________________________________________________________________________________________________________________________________ ETIOLOGIE Nature de la cause (et/ou signe clinique associé) Prénatal 55 Génétique Acquis - Aberration chromosomique (nombre / structure) - Microdélétion : gènes contigüs - Monogénique : mutation d'un gène (dont X fragile) - Syndrome clinique bien défini (sans gène connu) (infection, toxique, vasculaire…) Indeterminé 20 12 (prématurité, anoxie à terme, infection néonatale) 8 1 12 - Malformation cérébrale - Poly-malformations / dysmorphie - Retard Familial ** : sans mutation retrouvée Périnatal 66 31 70 34 70 23 46 51 37 30 0,7 5 20 18 42 22 5 16 4 2 2,5 4 8 13 8 11 7 1 3 <1 5 32 11,5 24 10 35 29 9 9 6 20 7 13 9 12 14 8 14 13 8 2 15 6 11 12 4 18 9 5 12 5 5 5 5 4 2 1 1,4 2 2 [début travail à J28] Postnatal [≥ 1 mois post natal] Inconnu - méningite, encéphalite - accident : TC / noyade / toxique - tumeur 0,4 0,3 18 23 14 49 22 55 43 43 (Proportion de cas familiaux) 1/4 1/2 _____________________________________________________________________________________________________________________________________________ * Hagberg B, Kyllerman M. Brain and Dev. , 1983 ; 5 : 441-9. Fernell E et al. Dev Med and Child Neurol., 1998 ; 40 : 608-11. Hou J W et al. J of Intellectual Disability Research. 1998 ; 42 : 137-43. Cans C et al. Dev Med and Child Neurol., 1999 ; 41 : 233-9. Stromme P et al. Dev Med and Child Neurol., 2000 ; 42 : 76-86. ** Attention ! Tous les retards mentaux familiaux ne sont pas forcément d'origine génétique. Eliminer un facteur environnemental (alcool, médicament, diabète maternel, carence affective majeure…) avant de considérer par défaut l'origine génétique du retard. Causes des déficiences intellectuelles (d'après cinq études de la littérature) Retards mentaux inexpliqués : Cause inconnue ou « anténatale indéterminée » RM Sévère (QI < 50) RM Léger (50 <QI < 70) 23 à 60 % moyenne : 41 % 65 à 78 % moyenne : 71 % 40 % RM inexpliqués 70 % RM inexpliqués DI « organique » et « culturelle-familiale » Déficience intellectuelle « organique » Déficience Intellectuelle « familiale ou culturelle » Atteinte du système nerveux. Désavantage psycho-social Déprivation environnementale. Etiologies : - toxique, - infectieuse, - traumatique - génétique Facteurs étiologiques : - carence stimulation, - troubles psycho-affectifs - patrimoine génétique… ? « Organique » « Culturel-familial » 10 50 70 100 155 d’après René Pry, professeur de psychologie, Montpellier 1 QI Cause périnatale : Un Diagnostic positif rigoureux ! I- Souffrance cérébrale pendant la Période périnatale (48 heures) Dépression cérébrale hypotonie trouble de conscience trouble alimentation Dépression respiratoire Hyperexcitabilité corticale Hyperexcitabilité Crises épileptiques II- Explication obstétricale de ce drame néonatal Souvent la situation est plus complexe ! Souffrance périnatale : oui, mais… Signes de souffrance antenatale chronique MAP, hypomobilité, toxémie, RCIU, microcéphalie palais ogival, sutures chevauchantes, pouces adductus Période périnatale difficile à décrypter SFA objective mais pas de cause claire : aucune cause obstétricale évidente ATCD familiaux particuliers Autre enfant atteint d’encéphalopathie, consanguinité Sémiologie clinique inhabituelle Intervalle libre prolongé, « aggravation », retard mental prédominant Dysmorphie, lésion cutanée, viscéromégalie, malformations Décompensation aiguë inexpliquée, trouble endocrinien Diagnostic étiologique d’un retard mental : A quoi ça sert ? Connaître la cause Pourquoi mon enfant a-t-il un retard de développement ? Affiner le pronostic Risque –t-il de régresser ou continuera-t-il à faire des progrès ? Arrivera-t-il à marcher, parler, apprendre un métier ? Guider le traitement Est-ce qu’il y a un traitement pour améliorer ses capacités ? Y a-t-il des complications à éviter ? Préciser le conseil génétique Quel est le risque d’avoir un autre enfant retardé ? Clinique : Martin et Bell, 1943 Cytogénétique : Lubs, 1969 Signes cliniques habituels Comportement Déficience intellectuelle Troubles dysexécutifs Anxiété sociale Autisme hyperactivité distractibilité anxiété sociale mâchouillement évitement du regard persévérations motrices mouvements stéréotypés difficultés à gérer les émotions peu de tolérance au changement Langage débit rapide parole hachée impulsions verbales intelligibilité réduite troubles articulatoires écholalie / Soliloquie persévérations verbales tr planification discursive Paradoxe de Sherman : hommes transmetteurs sains Syndrome de l’X fragile : mutation dynamique Oberlé I et al. Instability of a 550-base pair DNA segment and abnormal methylation in fragile X syndrome. Science, 1991; 252: 1097-102. Syndrome de l’X fragile De la « mauvaise mère » à la « mère conductrice »… tomber de Charybdes en Scylla ! FXTAS : Fragile X Tremor Ataxia Syndrome Prémutation 55 à 200 (homme >> femme) Taux d’ARN : x 2 à 4 normale Taux Protéine FMR1 : 75 % normale 38 % < 69 ans, 47% < 79 ans, 75 % > 80 ans Clinique : Proche des MSA (Atrophie Multi Systémique) - Ataxie / Tremblement intentionnel - Syndrome Parkinsonien - Syndrome dysautonomique + Neuropathie périphérique + Démence secondaire pédoncules cérébelleux moyens Jacquemont et al., 2003 Am J Hum Genet Penser à l’X fragile chez les filles ! • • • • Inactivation de l’X Mammifères Décrite par Mary Lyon Inactivation au hasard d’1 des 2 X Débute au stade blastocyste « Etre » une fille porteuse de l’X fragile, qu’est-ce que cela veut dire ? « Génotype » « Phénotype » Mutation complète Aucun symptôme > 200 CGG Timidité / anxiété Difficultés mathématiques Profil d’inactivation Difficultés de planification des chromosomes X Déficit attentionnel / impulsivité Trouble d’organisation spatiale Taux de protéine FMRP Isolement social Déficience intellectuelle légère Anomalies Cérébrales en IRM Déficience intellectuelle sévère Etiologie / cause Conséquences / handicap Diagnostic étiologique d’un retard mental : A quoi ça sert ? Connaître la cause Pourquoi mon enfant a-t-il un retard de développement ? Affiner le pronostic Risque –t-il de régresser ou continuera-t-il à faire des progrès ? Arrivera-t-il à marcher, parler, apprendre un métier ? Va-t-il continuer à progresser ou risque –t-il de perdre ce qu’il a déjà acquis ? Retard fixé ou maladie progressive ? Maladie de San Filippo mucopolysaccharidose Syndrome d’Angelman Diagnostic étiologique d’un retard mental : A quoi ça sert ? Connaître la cause Pourquoi mon enfant a-t-il un retard de développement ? Affiner le pronostic Risque –t-il de régresser ou continuera-t-il à faire des progrès ? Arrivera-t-il à marcher, parler, apprendre un métier ? Guider le traitement Est-ce qu’il y a un traitement pour améliorer ses Y a-t-il des complications à éviter ? capacités ? Gravité d’un retard mental Niveau cognitif • RM « léger » : 50 ≤ QI < 70 « Sur-handicap » • Troubles du comportement Logique concrète, lecture, écriture Sommeil, alimentation, agressivité... • RM « modéré » : 35 ≤ QI < 50 • Trouble sensoriel : œil, oreille Langage social, préscolaire • RM « sévère » : 20 < QI < 35 Quelques mots, schèmes circulaires • RM « profond » : QI ≤ 20 Absence langage, ≤ 2 ans • Motricité, orthopédie • Pathologie viscérale Cardiaque, digestive, hormonale • Epilepsie Syndrome de Smith – Magenis : délétion en 17 p11 DISSOCIATIONS COGNITIVES INTER SYNDROMIQUES des compétences plus faibles ou plus fortes selon les syndromes Fonctions motricité exécutives Mémoire de Travail visuospatiales Langage écrit inhibition Attention Praxies gestuelles Langage expressif Mémoire Court Terme Langage réceptif Gnosies Visuelles Gnosies auditives Mémoire Long Terme Attention automatisation Syndrome de Williams – Beuren : délétion en 7 q11 Langage Visuo-spatial Mémoire verbale Mémoire visuospatiale Fonctions exécutives/attention Traitement simultané/séquentiel Mémoire Implicite Trisomie 21 Williams Beuren X Fragile - + +/- Phono syntaxe Pragmatique + Phono syntaxe + Pragmatique - Phono syntaxe +/Pragmatique +/- + + + + + +/+ - simultané simultané simultané + - ? Diagnostic étiologique d’un retard mental : A quoi ça sert ? Connaître la cause Pourquoi mon enfant a-t-il un retard de développement ? Affiner le pronostic Risque –t-il de régresser ou continuera-t-il à faire des progrès ? Arrivera-t-il à marcher, parler, apprendre un métier ? Guider le traitement Est-ce qu’il y a un traitement pour améliorer ses capacités ? Y a-t-il des complications à éviter ? Préciser le conseil génétique Quel est le risque d’avoir un autre enfant retardé ? Gène MCT8 Family P30 I . 1 2 II 1 2 3 Mutation gène MCT8 : Profil des Hormones thyroïdiennes T3 T4 TSH frère atteint II 3 7.2 élevé 8.9 bas 2.4 normal Soeur atteinte II 1 5.6 élevé 10.7 bas 2.4 normal Mère conduct. I1 4.6 normal 11.0 bas 2.7 normal Père sain I2 5.0 normal 17.2 normal 1.54 normal Valeurs usuelles (RIA) T3 : free tri iodothyronine. Usual values : 2.8 to 5.3 pmol/L T4 : free thyroxine. Usual values : 13.0 to 22.6 pmol/L TSH : Usual values : 0.29 to 3.80 mU/L TBG (thyroid Binding Globulin) : 10.9 to 30.1 mg/L Thomas, encéphalopathie profonde, pas de tenue assise spasmes infantiles puis épilepsie active visage particulier FISH : Hybridation In Situ par sondes Fluorescentes délétion 1p ter Stratégie de diagnostic étiologique d’une Déficience intellectuelle : Une démarche clinique Démarche diagnostique d’une déficience intellectuelle neuropédiatre généticien +/- pédopsychiatre • Arbre généalogique • Période ante et néonatale • Développement psychomoteur • Examen morphologique et neurologique • Comportement, sommeil, alimentation • Régression, épisodes aigus (coma, déficit) • Atteinte multiviscérale (rein, foie) • Audition (+/- PEA), vision (AV, FO, +/- LAF) • Crises épileptiques (EEG) Orientation clinique DIAGNOSTIC CIBLE • FISH sur caryotype • Séquençage d’un gène • MLPA (délétions / duplis) • Bilan métabolique +/- PL Démarche diagnostique d’une déficience intellectuelle neuropédiatre généticien +/- pédopsychiatre • Arbre généalogique • Période ante et néonatale • Développement psychomoteur • Examen morphologique et neurologique • Comportement, sommeil, alimentation • Régression, épisodes aigus (coma, déficit) • Atteinte multiviscérale (rein, foie) • Audition (+/- PEA), vision (AV, FO, +/- LAF) • Crises épileptiques (EEG) Orientation clinique DIAGNOSTIC CIBLE IRM 1ère intention Épilepsie Marche > 2 ans Signe neurologique Micro/ macrocéphalie FISH sur caryotype Séquençage d’un gène MLPA (délétions / duplis) Bilan métabolique +/- PL IRM cérébrale Malformation cérébrale leucodystrophie Spectroscopie +/- TDM Si Microcéphalie Anom. Subst blanche Démarche diagnostique d’une déficience intellectuelle neuropédiatre généticien +/- pédopsychiatre • Arbre généalogique • Période ante et néonatale • Développement psychomoteur • Examen morphologique et neurologique • Comportement, sommeil, alimentation • Régression, épisodes aigus (coma, déficit) • Atteinte multiviscérale (rein, foie) • Audition (+/- PEA), vision (AV, FO, +/- LAF) • Crises épileptiques (EEG) Retard « non spécifique » Orientation clinique Bilan SANS Caryotype (600orientation bandes) FRAXA (sauf PC<-3DS) • X fragile, CPK, NFS, ionogramme • T3, T4, TSH, ASAT, ALAT • Amoniémie post prandiale • créatine et GAA urinaire +/- échographie cardiaque, rénale Si signes morphologiques mineurs • Caryotype (600 bandes) ? DIAGNOSTIC CIBLE IRM 1ère intention Épilepsie Marche > 2 ans Signe neurologique Micro/ macrocéphalie IRM cérébrale Spectroscopie FISH sur caryotype Séquençage d’un gène MLPA (délétions / duplis) Bilan métabolique +/- PL Malformation cérébrale leucodystrophie Démarche diagnostique d’une déficience intellectuelle neuropédiatre généticien +/- pédopsychiatre • Arbre généalogique • Période ante et néonatale • Développement psychomoteur • Examen morphologique et neurologique • Comportement, sommeil, alimentation • Régression, épisodes aigus (coma, déficit) • Atteinte multiviscérale (rein, foie) • Audition (+/- PEA), vision (AV, FO, +/- LAF) • Crises épileptiques (EEG) Retard « non spécifique » Orientation clinique Bilan SANS orientation • X fragile, CPK, NFS, ionogramme • T3, T4, TSH, ASAT, ALAT • Amoniémie post prandiale • créatine et GAA urinaire +/- échographie cardiaque, rénale Si signes morphologiques mineurs • Caryotype (600 bandes) ? ? DIAGNOSTIC CIBLE IRM 1ère intention Épilepsie Marche > 2 ans Signe neurologique Micro/ macrocéphalie IRM cérébrale Spectroscopie - FISH sur caryotype Séquençage d’un gène MLPA (délétions / duplis) Bilan métabolique +/- PL Malformation cérébrale leucodystrophie Télomères Puces ADN (CGH array, SNP) « Puces À défaut, MLPA pour télomères et»microdélétions Démarche diagnostique d’une déficience intellectuelle • Arbre généalogique • Période ante et néonatale • Développement psychomoteur • Examen morphologique et neurologique • Comportement, sommeil, alimentation • Régression, épisodes aigus (coma, déficit) • Atteinte multiviscérale (rein, foie) • Audition (+/- PEA), vision (AV, FO, +/- LAF) • Crises épileptiques (EEG) neuropédiatre généticien +/- pédopsychiatre Retard « non spécifique » Orientation clinique Bilan SANS orientation • X fragile, CPK, NFS, ionogramme • T3, T4, TSH, ASAT, ALAT • Amoniémie post prandiale • créatine et GAA urinaire +/- échographie cardiaque, rénale Si signes morphologiques mineurs • Caryotype (600 bandes) ? ? MONOGENIQUE ? • Expertise clinique • Exome sequencing… DIAGNOSTIC CIBLE IRM 1ère intention Épilepsie Marche > 2 ans Signe neurologique Micro/ macrocéphalie IRM cérébrale Spectroscopie - FISH sur caryotype Séquençage d’un gène MLPA (délétions / duplis) Bilan métabolique +/- PL Malformation cérébrale leucodystrophie Puces ADN (CGH array, SNP) Télomères À défaut, MLPA pour télomères et microdélétions « Puces » - Si DI sévère CAA s, CAO u +/- CDG +/- IRM Les techniques d’analyse génétique • Selon la résolution • Biologie moléculaire Séquençage Mutation ponctuelle Exon: 50 à 1000 pb ATGCACTGATGAATGCATGCAAT MLPA / Puces ciblées ? délétions intragéniques Gène moyen: 2.104 pb • Cytogénétique moléculaire CGH array / FISH délétion / dupli > 5.104 pb Sous-bande: 2.106 pb Caryotype standard et haute résolution • Cytogénétique classique Chromosome: 2.108 pb Génome: 3.109 pb Analyse Chromosomique sur Puces à ADN (ACPA) (CGH array) Extraction Digestion Marquage Hybridation Analyse des rapports de fluorescence Révélation Mise en évidence d’anomalies chromosomiques déséquilibrées (résolution environ 100 kb) Dia empruntée au Pr Damien Sanlaville, Lyon Les puces à ADN (CGH array) Niveau de résolution : 40-50 000 bases Détection de tout petits remaniements, Mais pas d’accès à la séquence des gènes Séquençage dit à haut débit Next Generation Sequencing Projet 1000 génomes => exome sequencing en routine ? http://www.genome.gov/Images/press_photos/lowres/20028-72.jpg Jane Ades , NHGRI Diapo D Sanlaville 136 familles consanguines atteintes de « déficience intellectuelle » Technique : homozygotity mapping / séquençage exonique haut débit Résultats : mutations pathogènes retrouvées dans 78 familles dans 23 gènes connus dans 50 nouveaux gènes !! (dans 52 familles…)