UE 3 : Bases moléculaires cellulaires et tissulaires des traitements

UE 3 : Bases moléculaires cellulaires et tissulaires des
traitements médicaux.
Date : 11/09/2016 Plage horaire : 16h - 18h
Promo 2016 / 2017 Enseignant : GUERIN-DUBOURG
Alexis.
Ronéistes :
- JOUVE Fanny
- PALAMA Amrita
Notes des ronéistes :
- ceci est un nouveau cours qui a été fait il y a deux ans seulement : peu d’annales qui en
plus traitent sur des thèmes que le prof ne traite pas cette année.
- en gris : diapo sur lesquelles le prof n’est pas passé.
IV. Antalgiques de niveau II et III : les opiacés.
Globalement les opiacées comprennent la morphine et dérivés morphiniques, qui sont en matière de
synthèse, avec des effets plus forts ou moins forts que la morphine. On va rester dans des
considérations généralistes.
A. Mécanisme d’action des opiacées et dérivées de la morphine.
Il y a 3 types de récepteurs aux opioïdes dans le SNC :
- µ : les récepteurs qui sont liés à l’effet analgésique des opiacés. Ils vont not intéresser de
façon préférentielle.
-�
- ∂
Les actions sur les récepteurs 𝜅 et ∂ vont amener à des effets pharmacologiques qui sont
considérés comme des effets secondaires (pas l’effet analgésique recherché).
Après fixation sur le récepteur µ, il y a une diminution de libération de neuromédiateurs et
quelques part une inhibition de la « sensibilité » neuronale (gate control), c’est-à-dire qu’on va
avoir une diminution de la capacité des neurones à faire des échanges, à faire de la
neurotransmision.
Ce qu’il faut retenir avec les opiacés : ils ont un rôle négatif, dépresseur. Globalement çela va
être antagoniste de ces récepteurs, et au niveau du SNC ça va annihiler toute la transmission
neuronale ; ça va avoir un effet moins sur quasiment tout.
Cela va avoir un rôle sur le transmission de l’influx nerveux, et du signal douloureux, mais sur
pleins d’autres signaux. Globalement il y aura plein d’effets aussi sur le système neuro-vegetatifs
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(bradycardie, dépression respiratoire, constipation liée a une diminution du péristaltisme
intestinal…).
Il y a 3 actions possibles sur ces récepteurs :
- agonisme plein / complet
- agonisme partiel (agonistes-antagonistes) : sont des médicaments qui vont avoir des effets
positifs et négatifs en fonction de certaines doses d’opioïdes, qui sont utilisés dans le sevrage et les
traitement de substitution dans les comportements toxicomaniaques aux opiacés.
- antagonisme : traitements antidotiques dans les intoxications aux opiacés.
On va parler des analgésiques ; les morphiniques opiacés sont des agonistes qui stimulent le
récepteur µ et l’effet de ce récepteur est un effet dépresseur, dit effet négatif sur le SNC.
Ce n’est pas du tout un effet antagoniste. Cela a un effet négatif quelque part dépresseur sur le
SNC, via un effet agoniste sur le récepteur aux opioïdes µ.
Il existe des différences d’effets entre opioïdes.
B. Indications.
Les indications sont des douleurs modérées, douleurs sévères, douleurs très sévères, douleurs
rebelles, douleurs aiguës dans les traitements de courte durée : chirurgie, infarctus du myocarde,
AVC, geste douloureux OU dans les traitement des douleurs chroniques !
Les douleurs chroniques sont des douleurs d’étiologie plus compliquée (cancer), plutôt neurogène.
On parle aussi de soins palliatifs, la morphine et ses dérivés ont une place central en palliatif,
dans l’accompagnement des sujets en fin de vie. C’est devenue une spécialité médicale à part
entière.
C. Action analgésique : morphine.
On va parler essentiellement de la morphine ; si vous savez comment elle fonctionne, vous saurez
comment fonctionne toutes les autres. Après, ils ont des degrés d’efficacité ou de toxicité qui sont
liés à leur puissance intrinsèque.
La morphine c’est la molécule de référence. Par son rôle dépresseur sur le SNC, elle va élever de
façon très importante le seuil de perception de la douleur. Elle n’empêche pas la transmission de
l’influx nerveux, mais elle augmente le niveau d’apparition.
C’est-à-dire qu’il faut accumuler un certain niveau de signal pour que la transmission douloureuse
se fasse et avec des morphiniques, vous augmentez votre tolérance à la douleur puisque le signal
douloureux va apparaitre de la même façon, mais à un niveau de transmission nerveuse plus élevée.
Donc avant qu’il se passe quelque chose, vous augmentez votre seuil de perception à la douleur de
façon très importante, ça modifie quelque part la « prise de conscience de la douleur », par action
central.
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On parle aussi d’action au niveau du tronc cérébral et spinal avec des renforcements, des
contrôles inhibiteurs descendants et une action inhibitrice direct sur les messages nociceptifs «
entrants », respectivement.
Donc c’est une zone de régulation au niveau de la moelle épinière et du tronc cérébral.
Retenez :
- action centrale
- effet dépresseur sur le SNC
- c’est un agoniste de récepteurs µ au niveau central et cet effet agoniste va limiter
la transmission de tous les influx nerveux quelques qu’ils soient.
En fait ça va avoir un effet négatif sur les synapses neurologiques : il y a des neuromédiateurs qui
permettent la transmission de l’influx nerveux au niveau central. Sous morphine, ces
neuromédiateurs ne se déplacent plus, ou moins. Du coup, au bout d’un moment il va falloir avoir
un influx nerveux et des signaux beaucoup plus puissants pour déclencher un signal et sous
morphine, pour le faire, il faut vraiment une douleur plus forte.
Vous avez par conséquent une tolérance a la douleur plus importante.
D. Effets
a) Pharmacologiques
Les effets pharmacologiques de la morphine, agoniste des récepteurs µ c’est prioritairement
l’antalgie, et à dose plus importante une euphorie qui peut être liée à l’action antalgique
inhibitrice. Ce qui explique qu’il y ait un usage récréatif de la morphine, c’est une des drogues
dures les plus utilisées de l’histoire (dérivée de l’opium).
Puis une sédation (excitation psycho-motrice à faibles doses ou chez l’enfant).
Dépression respiratoire centrale dans des cas d’intoxication grave. Si on meurt d’une
intoxication aux morphiniques, on meurt d’arrêt respiratoire. Le patient n’a plus de réflexes
respiratoires, il devient apnéique.
Egalement des actions psycho-dysleptique au niveau central (euphorie, dysphorie, changement
d’humeur) et hallucinatoire à doses élevées, d’où l’intérêt de ce médicament dans les usages non
pharmacologiques.
On va avoir une forme de tolérance qui peut s’installer avec ce médicament qui est donc
TOXICOMANOGENE. C’est une forme de pharmacodépendance et d’accoutumance, si on
l’utilise à mauvais escient (mauvaise dose, mauvaise durée).
Attention : Un traitement par la morphine, s’il est bien mené (bonne posologie et bonne durée,
suffisamment courte), il n’y a aucun risque de comportement maniaque, de toxicomanogènie. Il
faut lever cette idée reçue selon laquelle donner de la morphine crée des « toxico », ce n’est pas
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vrai. Si vous donnez de la morphine, c’est qu’un patient a mal et il faut le soigner ; vous avez
essayé des antalgiques de niveau I, çela ne marche pas, ce n’est pas suffisant. Il faut savoir évaluer
la douleur pour donner la dose qu’il faut et sur la durée adéquate par rapport à la prise en charge
du patient (forme galénique, posologie…).
Si vous donnez trop, trop longtemps, effectivement, ce n’est pas bon, il y a une forme de pharmaco
dépendance qui peut se développer. Avec la dose juste, la douleur est gérée. L’idée est qu’il ne faut
pas que le patient soit complètement asthénique et défoncé.
Donc tolérance psychique, dépendance psychique et dépendance physique. La on
parle beaucoup plus de dépendance psychique (accoutumance, pharmacodépendance).
Pharmacodépendance : à l’usage chronique, il faut augmenter les doses au bout d’un moment pour
obtenir la même efficacité (le SNC s’habitue à ses doses de morphine). C’est là que commence le
comportement toxicomanogène.
La pharmacotolérance va amener à la pharmacodépendance pharmacologique ; c’est un effet
plafond, au bout d’un moment il faut augmenter les doses (du fait de la pharmacotolérance), mais
le patient ne peut plus vivre sans (pharmacodépendance). Dans ce cas là, la posologie n’est pas
bonne et on a une dérive d’utilisation, et là vous etes dans un début de comportement
toxicomanogène. Mais c’est pas grave ! C’est surveillé et il faut savoir l’identifier. J’insiste, si
c’est bien contrôlé, il ne faut pas être plus paniqué que ça puisque le patient a mal !
Il y en a, par principe, ce n’est pas la peur de rendre les patients toxicomaniaques, mais c’est qu’ils
reçoivent des menaces de patients ! Donc ils préfèrent ne pas commencer à prescrire pour ne pas
s’attirer de la clientèle.
Les effets dépresseurs vont provoquer des effets parfois recherchés, ou parfois indésirables. L’effet
de la morphine va avoir un effet anti-tussif, dépresseur respiratoire. C’est a dire qu’on va avoir une
forme d’hypoventilation mais aussi un effet sur la toux, sur les voies réflexes de la toux, qui peut
être à l’origine une toux neurogène.
Quand il y a des toux dites d’irritation ou toux reflexe, la morphine empêche cette forme de toux ;
la prescription phare c’est le sirop de Codéïne.
Il y a un effet broncho-stricteur, contre-indiqués chez les patients qui ont un asthme non traité.
Il y a action sur le centre du vomissement, à forte dose, c’est un dépresseur sur les centres de
vomissement, mais ça peut stimuler à faible dose.
Baisse du péristaltisme intestinal : constipations par baisse de mouvements automatiques
de l’intestin grêle, côlon…
Myosis importante : vous identifiez rapidement un patient sous morphine. Il arrive aux urgences, il
a une dépression respiratoire, un myosis serré ; il est intoxiqué aux morphiniques.
Pas besoin de faire d’autres examens pour savoir qu’il est sous morphine ; la prise en charge
thérapeutique doit être immédiate.
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Et la mise en évidence de toxiques dans le sang et les urines du patient a juste vocation
a documenter le médico-légal.
Question élève : Lorsqu’on identifie quelqu’un aux urgences et qu’il est intoxiqué, est-ce
que la police est au courant après ou c’est strictement le secret médical ?
Réponse prof : Ca dépend. La police s’y intéresse uniquement s’il y a eu délit. (dégradation,
accident, risque…)
Hypothermie, hyperglycémies : il y a quelques effets endocriniens. Notamment le patient
intoxiqué et en dépression respiratoire a froid ; hypothermie, on ne voit plus sa pupille.
Avec les atropiniques, il y a des mydriases franches où on ne voit plus l’iris de l’oeil.
b) Indésirables
Vous allez avoir des nausées, des vomissements, constipation (prévention systématique), une
dépression respiratoire qui peut être un cas d’admission aux urgences (intoxication), des rétentions
urinaires (+++ si obstacle urétro-prostatique) sont possibles.
Mais aussi une hypotension, bradycardie (dépression cardiovasculaire) ; en fait il y a un effet
dépresseur sur le système neuro-vegetatif (et SNC de manière générale).
Sédation, excitation, confusion et hypertension intra-crânienne.
Retenir :
- nausées
- constipation
- dépression respiratoire
- myosis dans une moindre mesure.
c) Pharmacocinétique de la morphine
La biodisponibilité est plutôt faible : 30-50% (effet de 1er passage hépatique important), ce qui fait
qu’on privilégie vraiment++ les voies parentérales ; les patchs+++, un peu les comprimés, les
suppositoires, les voies transdermiques ou injectables.
Fixation protéique modérée.
La morphine a un métabolisme hépatique important avec un métabolite actif qui est le morphine-
6- glucuronide, un glucuronoconjugué de morphine.
Il y a excrétion urinaire des métabolites et une demi-vie d’environ 2 heures.
L’élimination rénale du métabolite peut diminuer dans le cas d’insuffisance rénale, on va avoir des
effets prolongés morphiniques.
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