Chimiothérapie du cancer du côlon, indications, effets secondaires

Chimiothérapie du cancer du côlon, indications, effets secondaires
Michel Ducreux1,2, Charles Ferté1,2, Valérie Boige1, Pascal Burtin1, Rita Bou-Farah1, Ludovic
Doucet1, Elodie Mussat1, Stéphanie Morgant1, Sandra le Mener1, Monica Simion1, David
Malka1
1
Service d’Oncologie Digestive, Département de Médecine, Gustave Roussy, 114 rue
Edouard Vaillant, 94805 Villejuif cedex, France
2
Faculté de Médecine, Université Paris-Sud, Le Kremlin Bicêtre, FRANCE
Auteur pour la correspondance :
Pr Michel Ducreux, Service d’Oncologie Digestive, Département de Médecine, Gustave
Roussy, 114 rue Edouard Vaillant, 94805 Villejuif cedex, France
Adresse e-mail : [email protected]
Tél : 0142116017, Fax : 0142115229
Assistante de secrétariat : Mme Caroline Capogrosso, Tel : 0142114308, adresse e-mail :
[email protected]
Introduction
Il y a peu de domaines où l’évolution des traitements a été aussi rapide et efficient que dans
le domaine de la chimiothérapie du cancer du côlon
INDICATIONS
Les progrès dans la chimiothérapie des formes métastasées
La chimiothérapie du cancer du côlon a beaucoup progressé ces dernières années. Les
publications de méta-analyses datant d’il y a une quinzaine d’années rapportaient une survie
médiane de l’ordre de 12 mois. La première avancée thérapeutique a été marquée par
l’optimisation des protocoles à base de 5FU donnant lieu au LV5FU2, combinant perfusion
continue et bolus de 5-fluorouracile (5FU), véritable colonne vertébrale de la chimiothérapie
des cancers du côlon. L’arrivée de deux molécules de chimiothérapie, l’oxaliplatine et
l’irinotecan a fait nettement progressé ces résultats avec l’avènement des protocoles
FOLFOX (LV5FU2 et oxaliplatine) et FOLFIRI (LV5FU2 et irinotecan). L’utilisation séquentielle
de ces deux combinaisons de chimiothérapie dans un ordre ou l’autre a permis d’obtenir une
médiane de survie de l’ordre de 21 mois (1) marquant déjà une progression très nette par
rapport à l’époque de la monochimiothérapie. En parallèle, le développement de la
capécitabine a permis de démontrer qu’il était possible dans la très grande majorité des
situations de remplacer la molécule princeps 5FU par son équivalent orale aboutissant à
l’avènement des protocoles Xelox (capécitabine et oxaliplatine) ou Xeliri (capécitabine et
irinotecan). Certains patients peuvent ainsi recevoir des schémas de traitement qui
n’imposent une venue en hôpital de jour que toutes les trois semaines et la prise dans
l’intervalle de capécitabine deux semaines sur trois. Le pas majeur suivant provient de
l’arrivée des thérapies ciblées dans le traitement des cancers colorectaux métastasés. Deux
types de molécules se sont imposées, les inhibiteurs du récepteur à l’Epidermal Growth
Factor (Anti-EGFR), qui ont d’abord montré une efficacité en combinaison avec la
chimiothérapie en situation de recours puis plus tôt dans la maladie. Il existe deux molécules
dans cette famille : le cetuximab et la panitumumab qui peuvent être associées au Folfiri et
au Folfox permettant sous certaines conditions que nous reverrons d’améliorer
significativement la survie globale des patients traités par rapport à la chimiothérapie seule.
Dans le même temps, les anti-angiogéniques, inhibant la production de nouveaux vaisseaux
dans l’environnement de la tumeur ont également fait la preuve de leur efficacité. Associés à
la chimiothérapie ils permettent d’augmenter la survie sans progression et souvent la survie
globale des patients ayant des métastases de cancer colorectal. Le principal représentant de
cette classe thérapeutique est le bevacizumab anticorps anti-Vascular Endothelial Growth
factor (VEGF), qui peut être associé à toutes les molécules de chimiothérapie. Plus
récemment l’aflibercept, protéine de fusion constitué de morceaux d’immunoglobulines qui
« leurre » le VEGF produit par la tumeur et destiné à entrainer une boucle d’autostimulation,
a fait la preuve de son efficacité en combinaison avec le FOLFIRI en seconde ligne (voir infra).
Enfin le regorafenib est une molécule multi-cibles mais essentiellement anti-angiogéniques
qui a été développé en monothérapie chez des malades réfractaires. Grâce à ces nouvelles
molécules il a ainsi été possible d’améliorer encore la médiane de survie globale des patients
ayant un cancer colorectal métastasé qui est maintenant compris entre 25 et 30 mois. La
combinaison des anti-angiogéniques et des anti-EGFR en plus de la chimiothérapie qui
semblait a priori réalisable compte tenu d’un spectre de toxicité différent s’est révélée
toxique et délétère. Les premiers résultats de l’affrontement chimiothérapie + anti-
angiogéniques versus chimiothérapie + anti-EGFR sont plutôt en faveur de ces derniers mais
des études complémentaires sont attendues cette année pour trancher ce débat complexe.
La recherche autour de l’utilisation des anti-EGFR a en outre permis d’aller plus loin que la
simple administration d’une molécule ciblée vers un mécanisme important de la
prolifération cancéreuse. En effet il a été rapidement rapporté que certaines mutations
(Kras, Nras) survenant sur la chaine de signalisation intracellulaire pouvaenit constituer un
obstacle à l’efficacité des anti-EGFR. La mutation est en effet située à l’intérieur de la cellule
cancéreuse de 50% des cancers du côlon et provoque une activation permanente
inaccessible à un blocage du récepteur situé sur la surface de la cellule. Il a été possible de
montrer que ces mutations (de Kras d’abord, puis de Nras) avaient une valeur prédictive
négative de l’efficacité des anti-EGFR, c’est à dire qu’elles étaient capables de définir des
patients qui ne bénéficiaient pas de ces traitements. En revanche nous sommes incapables à
ce jour de prédire la réponse au traitement, il n’existe donc pas de facteur biologique ayant
une valeur prédictive positive. Une autre mutation, la mutation Braf est souvent recherchée,
mais elle n’a pas de valeur prédictive positive ou négative, mais une très forte valeur
pronostique défavorable. L’intérêt de sa recherche en pratique clinique reste discutable en
l’absence de traitement spécifique…
Les indications dans les formes métastasées
En allant du plus simple au plus compliqué il est possible de définir trois grandes situations
dans la prise en charge des cancers colorectaux métastasés. La première de ces situations
correspond à la présence de métastases aisément accessibles à une résection chirurgicale
(en particulier métastases hépatiques). Dans ce cas, le traitement de référence reste la
combinaison de la chimiothérapie dite « péri-opératoire » et de la chirurgie. Il n’y a aucune
place pour les thérapies ciblées dans cette indication et c’est le protocole Folfox qui est le
seul à avoir montré une efficacité dans ce contexte (2). Le traitement standard comporte
donc 3 mois de Folfox suivis d’une chirurgie de résection suivis de trois nouveaux mois de
Folfox.
Lorsque les métastases sont plus difficilement accessibles à un traitement chirurgical mais
qu’elles peuvent éventuellement bénéficier d’une chirurgie en cas de bonne réponse à la
chimiothérapie, l’accent doit être mis sur l’efficacité des traitements médicaux initiaux. Cela
ne concerne que 30% environ des patients présentant des métastases de cancer colorectal,
mais il est possible d’offrir à ce sous-groupe de patients un espoir de guérison grâce à
l’efficacité de traitements médicaux comportant soit une tri-chimiothérapie (FOLFIRINOX
associant LV5FU2, oxaliplatine et irinotecan), soit une bi-chimiothérapie avec une thérapie
ciblée. Si la tumeur n’a pas de mutation Ras (ou « Ras sauvage », cf ci-dessus), il est possible
de choisir entre une chimiothérapie de type Folfox ou Folfiri associée à un anti-EGFR, ou la
même chimiothérapie associée au bevacizumab. Si la tumeur est Ras mutée la seule option
est une bi-chimiothérapie associée au bevacizumab.
Lorsque la maladie n’est accessible à aucun traitement à but curatif, le but essentiel du
traitement est de prolonger la survie en préservant la qualité de vie de patients qui vont
malheureusement décéder de leur maladie. Il a ainsi été proposé de mettre en œuvre les
agents de chimiothérapie séquentiellement (monochimiothérapie d’abord avec LV5FU2 ou
capécitabine, puis Folfox ou Folfiri). Cette stratégie n’est cependant pas applicable en cas de
tumeurs à forte croissance ou très étendue d’emblée avec un retentissement important sur
l’état général, situations où il faut frapper vite et fort d’emblée et donc proposer une bichimiothérapie. Dans ces situations également la chimiothérapie doit être associée à une
thérapie ciblée : anti-EGFR ou bevacizumab si tumeur Ras non mutée ou bevacizumab si
tumeur mutée.
Après échec d’un traitement dit de première ligne, il faut changer la chimiothérapie (passage
du Folfox au Folfiri par exemple ou du Xeliri au Xelox avec la chimiothérapie orale). En ce qui
concerne la thérapie ciblée associée, différentes options s’offrent en fonction du traitement
initial. Soit le traitement a comporté du bevacizumab en première ligne et il y a trois
options : poursuivre le bevacizumab, une étude ayant montré que le blocage continu de
l’angiogenèse avait un effet sur la survie (3), en cas d’utilisation du Folfox en première ligne
un passage au Folfiri-aflibercept ^peut être proposé, la dernière option étant l’introduction
des anti-EGFR. Si le traitement a comporté d’emblée une bi-chimiothérapie et un anti-EGFR
en cas de tumeur Ras non mutée, il faut changer la chimiothérapie et introduire en seconde
ligne le bevacizumab. L’algorithme d’utilisation de ces différentes protocoles reste complexe
et de nombreuses options sont possibles (4). En situation dite de recours, après échec des
traitements à base de chimiothérapie combinée à des anti-EGFR ou du bevacizumab, seul le
regorafenib peut être utilisé. Il a, dans cette indication, démontré une efficacité indiscutable
(5).
Les indications en chimiothérapie adjuvante
La situation de la chimiothérapie adjuvante des cancers du côlon est moins complexe en ce
qui concerne les cancers du côlon avec envahissement ganglionnaire (stade III de l’UICC). Le
standard de traitement n’a pas changé depuis environ 15 ans, 6 mois de chimiothérapie par
Folfox ou Xelox restent le traitement de référence. Pour les patients âgés et certaines
contre-indications à l’oxaliplatine, il faut utiliser une monochimiothérapie et dans ce cas la
capécitabine est le plus souvent choisie compte tenu de la démonstration de son efficacité
en monothérapie. En l’absence d’envahissement ganglionnaire, la preuve de l’efficacité de la
chimiothérapie n’est pas faite. La chimiothérapie par Folfox, Xelox ou capécitabine seule est
réservée aux formes de plus mauvais pronostic (en particulier les tumeurs du côlon T4 avec
envahissement des organes de voisinage). Les thérapies ciblées (anti-EGFR et antiangiogéniques) ont clairement démontré leur absence d’intérêt dans cette situation
adjuvante.
EFFETS SECONDAIRES
Les principaux effets secondaires des molécules de chimiothérapie et thérapies ciblées
utilisées dans le traitement des cancers du côlon sont résumés dans le tableau 1. Il faut
retenir essentiellement qu’une bi-chimiothérapie de cancer du côlon a un niveau
d’agressivité moyen en termes d’effets secondaires et que les thérapies ciblées ont des
toxicités qu’il a fallu apprendre à gérer mais qui sont maintenant parfaitement connue. En
outre, l’adjonction d’une thérapie ciblée à une chimiothérapie n’augmente pas la toxicité de
celle-ci.
CONCLUSION
La chimiothérapie des cancers du côlon a tellement progressé ces dernières années qu’il est
bien difficile de présenter synthétiquement les différentes indications des neuf molécules
qui peuvent être utilisées. La multidisciplinarité a une place essentielle dans le choix du
traitement permettant d’emblée d’évaluer la situation d’un patient donné dans une optique
de stratégie globale.
L’ESSENTIEL
La chimiothérapie des cancers du côlon a beaucoup progressé ces dernières années
Les traitements de référence associent le 5-fluorouracile à l’oxaliplatine ou l’irinotecan
Le 5-fluorouracile put être remplacé par la capécitabine
L’adjonction de thérapies ciblées (anti-angiogéniques ou anti-Epidermal Growth Factor)
améliore les résultats de la chimiothérapie.
La mutation Kras ou Nras entraine une stimulation intra-cellulaire qui empêche l’action des
inhibiteurs de l’Epidermal Growth Factor, le cetuximab ou la panitumumab ne peuvent donc
être utilisés qu’en cas de tumeur non mutée.
Tableau 1: Principales toxicités des agents thérapeutiques utilisés dans le traitement du
cancer du côlon
Molécule
5-fluorouracile
Capécitabine
Irinotecan
Oxaliplatine
Bevacizumab
Effet secondaire fréquent
Mucite
Diarrhée
Syndrome main-pied
Syndrome main-pîed +++
Inconfort digestif
Diarrhée
Syndrome cholinergique aigu
Nausées Vomissements
Diarrhée
Alopécie (40%)
Nausées, Vomissements
Neuropathie au froid
Neuropathie cumulative
Sensation de spasme laryngé
Thrombopénies
Protéinurie
Hypertension artérielle
Aflibercept
Protéinurie
Hypertension artérielle
Cetuximab
Toxicité cutanée avec
éruption acnéiforme
Toxicité péri-unguéale au
long cours (décollement,
pseudo ongles incarnés)
Hypertrophie des cils et
sourcils
Diarrhée
Toxicité cutanée avec
éruption acnéiforme
Toxicité péri-unguéale au
long cours (décollement,
pseudo ongles incarnés)
Hypertrophie des cils et
sourcils
Diarrhée
Diarrhée
Syndrome main-pied
Panitumumab
Regorafenib
Effet secondaire rare
Accident coronarien
Toxicité hématologique
Accident coronarien
Toxicité hématologique
Toxicité hématologique
sévère en cas de déficit de
glycuro-conjugaison
(maladie de Gilbert)
Neutropénies
Allergie
Perforation digestive (moins
de 1% des cas)
Hémorragie
Thrombose artérielle ou
veineuse
Perforation digestive (moins
de 1% des cas)
Hémorragie
Thrombose artérielle ou
veineuse
Allergie
Allergie plus rare qu’avec le
cetuximab
Rash
Asthénie
REFERENCES
1. Tournigand C, Andre T, Achille E, et al.: FOLFIRI followed by FOLFOX6 or the reverse sequence
in advanced colorectal cancer: a randomized GERCOR study. J Clin Oncol 22:229-237,
2004
2. Nordlinger B, Sorbye H, Glimelius B, et al.: Perioperative FOLFOX4 chemotherapy and surgery
versus surgery alone for resectable liver metastases from colorectal cancer (EORTC
40983): long-term results of a randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol
14:1208-1215, 2013
3. Bennouna J, Sastre J, Arnold D, et al.: Continuation of bevacizumab after first progression in
metastatic colorectal cancer (ML18147): a randomised phase 3 trial. Lancet Oncol
14:29-37, 2013
4. Thesaurus National de Cancérologie Digestive. Cancer du Côlon. www.tncd.org
5. Grothey A, Van CE, Sobrero A, et al.: Regorafenib monotherapy for previously treated
metastatic colorectal cancer (CORRECT): an international, multicentre, randomised,
placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet 381:303-312, 2013