Principales parasitoses opportunistes

Parasitoses opportunistes
F. Derouin
Laboratoire de Parasitologie-Mycologie
H€pital Saint-Louis
[email protected]
M1 SantÄ Mars 2011
D•finitions
Infections opportunistes = infection survenant chez
les patients pr•sentant un d•ficit immunitaire et
traduisant une susceptibilit• particuli‚re de l ’h€te.
Champignons
Bact€ries
Parasites
Virus
PARASITES : principalement des protozoaires et parmi ceux-ci, surtout
des parasites „ multiplication intracellulaire.
CHAMPIGNONS : Filamenteux et levures
Principales parasitoses opportunistes
… Vrais † opportunistes
• Toxoplasma gondii
• Cryptosporidies
• Isospora belli
• Microsporidies
• Leishmania
• Strongylo€des stercoralis
Opportunistes possibles (?)
• Giardia
• Cyclospora
• Blastocystis hominis
= essentiellement des protozoaires
Rappel sur les diff•rentes •tapes de la
r•ponse immunitaire
Reconnaissance et initiation de la r•ponse :
• Phagocyte. … Traitement † et pr•sentation de l ’antig‚ne
• S•cr•tion de cytokines
• R€le des macrophages et des interactions macrophage-lymphocytes
+++
Phase d•terminante dans l ’orientation de la r•ponse immunitaire
(TH1/TH2)
Amplification de la r•ponse - Diff•rentiation - R•gulation
• R€le majeur des lymphocytes (CD4-CD8) et des cytokines
• Lymphocytes B, Plasmocytes, anticorps
M•canismes effecteurs :
•
•
•
Phagocytose - activation des macrophages (+++) - polynucl•aires
Anticorps cytotoxiques (avec le compl•ment)
Cytotoxicit• „ m•diation cellulaire
– NK
– ADCC (cytoxicit• cellulaire impliquant les anticorps)
– Plaquettes
Particularit•s des parasitoses :
•
•
R€le majeur de l ’immunit• „ m•diation cellulaire
Nombreux m•canismes d ’•chappement leur permettant de
… survivre † chez leur h€te (intracellulaire, forme parasitaire latente
…)
Bref rappel sur les d•ficits immunitaires
1. Les d•ficits primitifs (ou cong•nitaux)
•D•ficits de la lign•e B : agammaglobulin•mie, d•ficits en une classe
ou sous-classe d’anticorps
•D•ficits de la lign•e T : d•ficit immunitaire combin• s•v‚re (SCID)
•D•ficit des fonctions de phagocytose : maladie granulomateuse
chronique
•D•ficit en prot•ines du compl•ment
2. Les d•ficits secondaires
•D•ficits secondaires „ un traitement :
Intensit• tr‚s variable suivant les m•dicaments, leur association
– corticoˆde, cytotoxiques, irradiation
– m•dicaments tr‚s … cibl•s † sur les fonctions T (anti-rejet).
•D•ficits secondaires „ une infection :
– VIH
– Rougeole
– CMV
•D•ficits secondaires „ une pathologie sous-jacente :
–
–
–
–
–
h•mopathie (lymphome)
spl•nectomie
cancer
diab‚te
cirrhose
•Grossesse
Infections opportunistes au cours de la
transplantation h•patique
•CMV
•VZV
•Candidose
•Aspergillus
•Pneumocystosre
•Cryptococcus
•BactÄries
Nb de mois
0
1
aprÅs transplantation
2
3
4
6 //
12
Importance de la s•quence des infections en fonction du traitement immunosuppresseur
Chronologie des infections opportunistes au
cours du SIDA
•Tuberculose
•Candidose
•Pneumocystose
•Toxoplasmose
•Cryptococcose
•Cryptosporidiose
•Microsporidiose
Nb de CD4
1000
500
200
100
50
10
0
Cotrimoxazole
Importance de la s•quence des infections en fonction de l’•volution de l’immunod•pression
R€le de la biologie du parasite ou du
champignons
1. R€activation ou exacerbation d ’une infection
acquise ant€rieurement et habituellement
b€nigne en l ’absence de d€ficit immunitaire :
Sur le plan •pid•miologique, la fr•quence de ce type d ’infection
opportuniste sera enti‚rement d•pendant de la pr•valence de l ’infection
dans la population.
Le r•le de l ’environnement est mineur. Ex. Toxoplasma gondii
R€le de la biologie du parasite ou du
champignons
2. Acquisition d ’une infection par un micro-organisme
habituellement peu ou pas pathog„ne
En cas de d€ficit immunitaire profond = protozoaires, champignons dont certaines
esp„ces ne sont habituellement infectantes que chez l ’animal.
R•le de l ’environnement +++ Ex Aspergillus, Pneumocystis
R•le de l’environnement et des modalitƒs de transmission Ex: Cryptosporidium
Toxoplasmose
Toxoplasma
gondii
Protozoa
Coccidia
Apicomplexa
Worldwide distribution
Infects mammals and birds
Complex life cycle
Adapted from Lynfield 1977
Stades parasitaires chez l’h•te vertƒbrƒ
Tachyzoites
=responsables de la lyse des cellules infect•es
et de la n•crose tissulaire
Kyste
= forme de persistance dans les tissus
Associ• „ la forme chronique
Associ• „ la forme aigue
Toxoplasma gondii: diff•rentiation des
bradyzoˆtes. Formation des kystes
= forme latente, intracellulaire, sans r•action cellulaire de l’h€te
Contient des bradyzoˆtes „ faible potentiel de multiplication
Localisation: cerveau, muscles stri•s, oeil
Toxoplasmose chez l’immunod•prim• (1)
Immunod•pression
Primo-infection
Diss•mination par
voie h•matog‚ne
= situation exceptionnelle apr‚s une
contamination par voie orale
Observ• chez les patients SIDA
(CD<50/mm3)
Toxoplasmose chez l’immunod•prim• (2)
Immunod•pression
Primo-infection
Diss•mination locale
et h•matog‚ne
= risque significatif en cas de transplantation d’organe
Coeur, coeur-poumon, (foie, rein exceptionnel)
Toxoplasmosis transplant patients
Reported c ases or
incidence of sev ere
toxoplasmosis*
Stem cell tra nsplant
1-6%
recipients
Heart tr ansplant
Onset of t oxoplasmosis
Po st tra nsplant
per iod
0-6 months
Me an date
2 mon ths
(80%)
2-15%
Kidney tra nsplant
34 case s
Liver tr ansplant
12 case s
Other tra nsplant
6 cases
* In the absence of prophylaxis (or inadequate)
Adaptend from Israelski et al, 1993 and Campbel et al. 2006
0-6 months
1- 2 months
<3mont hs
30 days
Toxoplasmose chez l’immunod•prim• (3)
Primo-infection
Immunod•pression
Rupture et r•activation
des kystes
SIDA (CD4<100/mm3), greffe de moelle allog•nique,
Lymphomes, d•ficits immunitaire cellulaires
REACTIVATION
Toxoplasmose focalis•e
(oculaire, c•r•brale)
Diss•mination
Toxoplasmose et allogreffe de moelle
Dƒlais de survenue apr„s la greffe
16
14
12
10
8
6
4
2
0
1
3
5
7
9
11
13
15
17
Weeks post SCT
AdaptÄ de Derouin F., Peloux H, CMI, 2008
19
21
23
25
>26
Toxoplasmose chez l’immunod•prim•
Principales manifestations cliniques
Toxoplasmose c•r•brale: IRM (T1)
Toxoplasmose oculaire
Autres localisations: poumon, foie, cutan•e, diss•min•es multivisc•rales
Facteur de pathog•nicit• li•s „ l’h€te
(immunit•, g•n•tique)
Chronologie des infections opportunistes au cours
du SIDA
•Tuberculose
•Candidose
•Pneumocystose
•Toxoplasmose
•Cryptococcose
•Cryptosporidiose
•Microsporidiose
Nb de CD4
1000
500
200
100
Cotrimoxazole
50
10
0
Facteurs de risque de toxoplasmose c•r•brale au
cours de l'infection VIH
Facteurs de susceptibilit• accrue:
- CD4<200/mm3
RR = 20,8
- Titre d'anticorps 150 UI/ml
RR = 3,53
- Ac  22, 25, 69 Kd
RR = 5,4 / 4,7 / 3,4
- HLA DQ3
Facteurs "protecteurs":
- Prophylaxie
RR = 0,18
- D•l•tion CCR532
RR = 0,39
- HLA DQ1
F. BÄlanger et coll. CID,1998 ; L. Meyer JID, 1999 ; J. Franck JCLI,
2001 ; Y. Suzuki et coll. JID 1996, Derouin et coll. AIDS,1996.
Facteur de pathog•nicit• li•s au
parasite
G•notypes et virulence
T. gondii: 3 principales lign•es clonales: type I,II,III , se
diff•rentiant, sur le plan ph•notypique par:
•La virulence chez la souris
•Type I: grande virulence (DL100: 1 tachyzoˆte)
•Type II et III: virulence faible „ mod•r•e (DL100: >103 „ 105
tachyzoˆtes), variable suivant les souches
•La vitesse de migration des tachyzoˆtes, in vitro
•La vitesse de migration transmembranaire
Virulence et g•notype in vivo
Exemple de cin•tique de l’infection pour des souches
de type I (haut) et de type II (bas)
Distribution g•ographique des isolats de T. gondii
Type X ?
Type II
Type I
Type II
?
?
Type III
Type II
Type III
I/III ?
Souches atypiques
I/III
Grande diversit•
Type III
?
?
R•partition des g•notypes selon le type
d’immunod•pression
VIH + (n=36)
VIH + (n=36)
III
17%
REC
19%
VIH - (n=24)
VIH - (n=24)
I
8%
III
13%
II
56%
REC
25%
I
0%
II
62%
Il n’y a pas de diff€rence significative dans la r€partition des
g€notypes selon la nature de l’immunod€pression
(VIH ou non VIH)
Pr•vention de la toxoplasmose chez
l'immunod•prim•
Chimioprophylaxie:
• Chez les sujets s•ropositifs pour la toxoplasmose
• M•dicaments actifs sur les tachyzoˆtes
• Diffusion c•r•brale ou oculaire des m•dicaments
• Administr•e pendant toute la p•riode „ risque
Reconstitution immunitaire
Pr•vention de la primo-infection :
• S•rologie de d•pistage. Recommandations hygi•no-di•t•tiques
• Identification des … mismatchs † (D+/R-) chez les transplant•s
d’organe. Chimioprophylaxie
Reconstitution immunitaire
Index de prolif•ration
160
140
120
100
80
60
40
20
0
CD4<100
CD4 <100
puis >300
Antig‚ne Toxo
Fournier et al. , JID, 2001; 183: 1586-1591.
CD4>300
Candidine
T (Toxo+,
VIH-)
Reconstitution immunitaire
Production d'IFN- (pg/ml)
2500
2000
1500
1000
500
0
CD4<100
CD4 <100
puis >300
Antig‚ne Toxo
S. Fournier et al. , JID, 2001; 183: 1586-1591.
CD4>300
Candidine
T (Toxo+,
VIH-)
Cumulative effect of prophylaxis and HAART on the incidence
of toxoplasmic encephalitis in HIV-infected patients in France
3,0
CTX prophylaxis
No. of toxoplasmose/100 patient/year
2,5
Introduction of HAART
In France
2,0
1,5
1,0
0,5
0,0
1992
1993
1994
1995
1996
1997
1998
1999
2000
Incidence reduced by 11 from 1992 (2,7 %) to 2001 (0,24 %).
Source: AFSSA/INVS 2006
2001
Reste „ explorer
• Cycle au niveau de l’h€te d•finitif
• Contamination alimentaire et estimation du risque
• Switch bradyzoˆte-tachyzoˆte et formation des
kystes. M•canisme mol•culaire et cellulaire de la
r•activation
• Facteurs de pathog•nicit•. R€le des prot•ines de
rhoptries
• R€le de l’apicoplaste (fonction, cible
th•rapeutique)
Cryptosporidiose
Cryptosporidium
Coccidiose intestinale
Multiplication intracellulaire „ la
surface des ent•rocytes.
Emission d ’oocystes directement
contaminants
Contamination:
Par ingestion d’oocystes.
Contamination interhumaine
possible
Parasitisme des ent•rocytes par C. parvum.
Photo A. Bonnin. ANOFEL
Production d’oocyste directement
contaminants et tr‚s r•sistants dans
l’environnement
Manifestations cliniques de la
cryptosporidiose
Sujet immunocomp•tent:
Diarrh•e spontan•ment r•solutive en 2 „ 3 semaines.
Dur•e et gravit• des sympt€mes plus marqu•es chez l’enfant et
personne ‰g•e
Rares localisations extra digestives
Sujet immunod•prim• (SIDA principalement):
Diarrh•e chronique, malabsorption, cachexie
Localisations biliaire
(SIDA principalement)
Pr•valence: 0,3% dans la population franŠaise. 3% chez sujets
VIH+ (avant HAART)
Esp‚ces de Cryptosporidium species pouvant
infecter l’homme
Esp‚ces
H€te principal
H€te secondaire
C. hominis
Homme
Dugong, montons
C. parvum
Bovins, caprins
home
Cerf, souris, porc
C. muris
Rongeurs
Homme, daman, ch„vre
C. suis
Porc
Homme
C. felis
Chat
Homme, cattle
C. canis
Chien
Homme
Cryptosporidium
g€notype cerf
Cerf, bovins
Homme
C. meleagridis
Dinde
Homme, perroquets,
= principalement des zoonoses
R•partition des esp‚ces de Cryptosporidium
chez l’homme (France 2001)
1000
800
600
400
200
0
Epid•mies
D ’apr‚s Guyot et coll. JCM, 2001
Cas
sporadiques
C. hominis
Patients VIH+
C. parvum
Rares case d’infection par C. felis (f•lid•s) , C. muris (rongeurs), C. meleagridis (oiseaux)
Cryptosporidium spp. autres que C. parvum/C. hominis
en France (2006-2007)
Species
Sex
Age
Immune status
C. felis
M
F
F
F
M
19
40
54
41
36
HIV+ (1 CD4)
HIV+ (70 CD4)
HIV+ (<200 CD4)
HIV+
HIV+ (58 CD4)
M
64
HIV+ (856 CD4)
M
36
Immunocompetent
M
41
Renal transplant
F
2
Aplastic anemia
C. canis
M
M
1
44
36
Immunocompetent
HIV+
HIV+ (27 CD4)
C. parvum rabbit genotype
M
37
HIV+
Cryptosporidium sp.
M
34
HIV+ (21 CD4)
C. meleagridis
Centrafrican republic
Contact with animals. Travel
Madagascar
Travel Canarias
Contact with poultry
Surrepr•sentation des esp‚ces autres que C. hominis et C. parvum chez les
patients immunod•prim•s.
Source: RÄseau Crypto-ANOFEL, France, 2008
Facteurs de risque chez les patients infect•s par le VIH
HIV infected patients : Increased susceptibility according to CD4 counts:
x 2 for CD4 counts of 500-1000/mm3
x 3.6 for CD4 of 100-200/mm3 ,
x 6 for CD4 counts <100/mm3
Cama et al. JID 2007: cross sectional study in HIV-infected patients (2490 patients, 230 with
cryptosporidiosis)
Associated with illness:
•Contact with children <5 years of age (C. hominis)
Not associated with illness
•Person to person contact
•Animal contact, presence of animal
•Sexual practices
•Any water related variable
Negatively associated with illness
•Eating raw celery
Source: Cama et al JID 2007, Pozio 1997
R•partition des cas en fonction de l’‰ge et du statut
immunitaire (France 2007)
R•partition des cas en fonction du statut
immunitaire (France 2007)
Traitement et pr•vention de la cryptosporidiose
chez l'immunod•prim•
Traitement
• Aucun traitement permettant l’•radication du parasite
Chimioprophylaxie:
• Non justifi•e car peu efficace
Reconstitution immunitaire
• Tr‚s forte diminution de la pr•valence de la cryptosporidiose depuis
1996
Pr•vention de la primo-infection :
• Pr•vention collective par la protection des ressources (eau, aliments)
• Pr•vention individuelle par recommandations hygi•no-di•t•tiques
Cryptosporidiose: une parasitose
li•s „ l’environnement
Zoonose des animaux domestiques et sauvages.
R€le des effluents / ruissellement.
Contamination par contact
Contamination des rivi‚res et des ressources d ’eau
Cryptosporidiose: •pid•miologie
Ex: •pid•mie de Milwaukee: 400 000 cas
•Epid•mique
Mars 1993
50
•End•mique
Avril 1993
1,8
1,6
40
•Zoonose
1,4
•Forte r•sistance des
oocystes dans
l’environnement
30
1
0,8
20
0,6
0,4
10
0,2
0
0
1
4
7 10 13 16 19 22 25 28 31 3
6
9 12 15 18 21 24 27
65 d•c‚s chez les patients VIH+
Turbidit• (NTU)
•Transmission directe
Nombre de cas
1,2
Epidƒmies de cryptosporidiose en Europe
Variable suivant les capacit•s d’identification et de notification des
•pid•mies et de la qualit• de l’eau distribu•e
Sous-estimation probable dans plusieurs pays
Principales •pid•mies: contamination de l’eau de boisson
Autres causes: contamination f€cale dans les piscines ou les eaux de
loisirs, contamination alimentaires, inter-humaine (€pid€mies familiales,
cr„ches)
Angleterre- Pays de Galles :
Angleterre149 €pid€mies de cryptosporidiose entre 1983 et 2005*
55: eau distribu€e par les r€seaux municipaux
6: ressource d’eau priv€e
43: piscines et bases de loisirs
16: contact avec un animal
Source: Semenza Eurosurveillance, 2007; *Nichols G, et al. Drinking Water Directorate 2006.
Epidƒmies de cryptosporidiose liƒes … l’eau
USA 1984-2007 (n=147)
Pr•dominance des •pid•mies li•es aux eaux de loisirs
Source: Yolder Exp. Parasitol. 2010
Cons•quence des •pid•mies de cryptosporidiose chez
les patients infect•s par le VIH
Milwaukee (1993)
400,000 cas dans la population g€n€rale,
•100 d€c„s chez des patients atteint de SIDA
•73% de mortalit€ dans l’ann€e qui suit la contamination, chez les patients dont le
taux de CD4 est <50 /mm3
•36% de mortalit€ dans l’ann€e qui suit la contamination si CD4 >50 and <200
cells/mm3
Las Vegas (1994)
78 cas chez des patients atteints de SIDA, 41 d€c„s dans l’ann€e qui suit la
contamination.
Peu d’information en Europe:
Italie: Plus fort taux d’attaque chez les patients VIH+ (30.7%) comparativement aux
patients non infect€s par le VIH (13.6%) (Pozio et al JID, 1997)
Contamination des moules par
Cryptosporidium
Lieu d ’•tude: La Corogne
(Espagne)
Isolement de Cryptosporidum
• Uniquement dans les sites
proches des estuaires
• Pas de relargage
d ’oocystes apr‚s 48 heures
en eau propre
• G•notype bovin
•Pas d ’•pid•mie ou de cas
cliniques rapport•s
Source: Gomez-Bautista et coll. Applied Environ. Microbiol. 2000
Pr•vention
Pr•venir la contamination :
• Pr€venir la contamination des ressources d’eau et des aliments
• Recommandations individuelles (en particulier pour les immunod€prim€s):
– Hygi„ne des mains, hygi„ne alimentaire +++
– Eviter le contact avec des selles (changement des couches) et avec des animaux infect€s
(visites de fermes….)
– Ne pas boire d’eau non trait€e
– Etre inform€ que la baignade dans des eaux naturelles (lac, rivi„re) peut repr€senter un
risque
– Pr€caution vis-†-vis de l’eau distribu€e, les jus de fruit frais non pasteuris€s, la glace
– Renforcement des ces pr€cautions dans les ays † faible niveau d’hygi„ne
Chimioprophylaxie: non recommand€e
Chez les patients immunod•prim•s:
•La reconstitution immunitaire a conduit † une forte diminution de la pr€valence
de la cryptosporidiose chez les patients infect€s par le VIH.
= probablement le meilleur moyen de pr€vention
Source: adapted from IDSA, 2002
Impact of efficient water treatment processes
Cases of primary cryptosporidiosis per 100,000 person-years
before and after membrane filtration introduced into public
water supplies (England)
Source: Goh et al EID 2005
Reste „ explorer
• Epid•miologie mol•culaire: distribution des esp‚ces.
R•servoir zoonotique: importance et r€le
• Circulation des parasites dans les sols et les r•seaux d’eau
(surface, souterraine) +++ Monitorage de la contamination
des ressources
• Gestion du risque li• „ la contamination de l’eau (pays en
d•veloppement)
• Th•rapeutique: pas de mol•cule active +++
• Sensibilit• aux d•sinfectants et agents physiques +++
• Cons•quences „ terme des infections (malnutrition, retard de
croissance? Maladies inflammatoires de l’intestin ? cancer?)
Les microsporidioses
Microsporidies
Protozoaire opportuniste
Multiplication intracellulaire
Emission de spores de petite taille (1-3
microns), directement infectants
Clinique:
Diarrh•e (Enterocytozoon bieneusi),
Diss•mination (Encephalitozoon)
Epid•miologie:
Parasite opportuniste (SIDA)
Zoonose: ?
End•mique (Encephalitozoon)
Epid•mie (E. bienensi) ?
Spore de E. bieneusi. N: noyau, P filament polaire
Diagnostic et traitement des microsporidioses
Diagnostic
Microscopie optique
(Uvitex 2B)
Microscopie •lectronique.
Identification sp•cifique et
g•notypage:
PCR, PCR-RFLP, s•quenŠage
Spores de E. bieneusi. Coloration Trichrome
Traitement:
Albendazole (Encephalitozoon)
Fumagilline (Enterocytozoon)
PCR sp€cifique E. bieneusi
Spores de E. bieneusi Coloration Uvitex 2B
Photo C. Sarfati. ANOFEL
Isosporose
Cyclosporose
Isosporose „ Isospora belli
Coccidiose intestinale
Multiplication intracellulaire
Emission d ’oocystes immatures
Clinique: Diarrh•e aigue et chronique
Epid•miologie:
End•mique (zones tropicales)
Zoonose: non
Diagnostic
Microscopie optique
Traitement:
Cotrimoxazole, fluoroquinolones
Macrolides ?
Oocyste immature (G) et sporul• (D) de I. belli
Photo P. Marty, Poitiers. ANOFEL
Cyclospora cayetanensis
Coccidiose intestinale
Multiplication intracellulaire
Emission d ’oocystes
Clinique: diarrh•e
Epid•miologie:
End•mique + •pid•mique
Consommation de fruits
Zoonose ?
Diagnostic
Microscopie optique (UV).
Traitement:
Cotrimoxazole, fluoroquinolones
Oocystes de C. cayetanensis. Photo S. Bretagne. ANOFEL
Leishmaniose
Leishmaniose et infection par le VIH
•Recoupement des
end•mies de
leishmaniose et de VIH
•Co-infections
•Forme cliniques
s•v‚res ou atypiques
R•partition g•ographique des leishmanioses
Anguillulose
Anguillulose maligne et immunod•presssion
(Strongylo€des stercoralis)
Anguillulose maligne
Exacerbation du cycle d ’autoinfestation (corticoˆdes)
Clinique:
Diarrh•e, douleur abdominales
diss•mination (pulmonaire,
neurologique)
Diagnostic
Examen de selles et concentration :
Baerman
LBA (formes diss•min•es
Traitement:
Thiabendazole, ivermectine
Parasitoses opportunistes
Annexe 1
Les contraintes du diagnostic chez les
immunodƒprimƒs
Les nouveaux outils du diagnostic chez les
immunod•prim•s
N•cessite d’un diagnostic rapide
Faible performance de la recherche d’anticorps
•Preserver une connaissance … parasitologique † ++++
(ex. Microsporidies, cryptosporidies)
•D•veloppement de nouvelles m•thodes de recherche directe
•Recherche d’antig‚ne circulant
•PCR
•Prot•omique ?
Equivalents tachyzoˆtes
par ml
Initiation du traitement par
sulfadiazine/pyrim•thamine
100000
10000
1000
100
10
1
0.1
30
40
50
60
70
80
90
Jours (post-greffe)
100
110