Losartan et morbi-

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■ Losartan et morbi-
mortalité vasculaire :
au-delà des effets
antihypertenseurs
D. Deplanque*
Dans le domaine des pathologies vasculaires,
ces dernières années et plus particulièrement
ces derniers mois ont été marqués par la publi-
cation de plusieurs études permettant d’argu-
menter les effets favorables de différentes
classes thérapeutiques sur la morbimortalité
vasculaire de patients à haut risque. Dans ce
contexte, l’étude LIFE (Losartan Intervention
For Endpoint Reduction), réalisée chez des
patients hypertendus porteurs d’une hyper-
trophie ventriculaire gauche (HVG), permet de
discuter des effets vasculaires favorables des
antagonistes des récepteurs de l’angioten-
sine II.
Afin d’évaluer le bénéfice du losartan en com-
paraison d’un traitement antihypertenseur de
référence, l’aténolol, plus de 10 000 patients de
55 à 80 ans ont été évalués en vue d’une éven-
tuelle inclusion dans l’étude LIFE. Pour être
retenus, ces patients hypertendus (PAS 160-
200 mmHg et/ou PAD 95-115 mmHg) devaient
par ailleurs présenter un risque vasculaire élevé
au regard de la présence d’une HVG à l’électro-
cardiogramme (ECG). Étaient exclus de cette
étude les patients ayant une hypertension arté-
rielle secondaire, un antécédent d’infarctus du
myocarde ou d’accident vasculaire cérébral
(AVC) dans les 6 mois précédents, un angor
nécessitant la prescription d’un bêtabloqueur
ou d’un antagoniste calcique, une insuffisance
cardiaque avec fraction d’éjection inférieure à
40 % ou encore les patients justifiant impérati-
vement de la prescription d’un antagoniste des
récepteurs de l’angiotensine, d’un bêtablo-
queur, d’hydrochlorothiazide ou d’un inhibiteur
de l’enzyme de conversion. Après une période
de une ou deux semaines sous placebo,
9222 patients, dont 29 rapidement exclus pour
irrégularité, étaient randomisés pour recevoir
du losartan ou de l’aténolol à une posologie ini-
tiale de 50 mg par jour. La pression artérielle
cible était de 140/90 mmHg. Afin de parvenir,
dans la mesure du possible, à cette valeur cible,
le plan de l’étude permettait un ajustement thé-
rapeutique selon la progression suivante :
adjonction d’hydrochlorothiazide 12,5 mg, aug-
mentation de la posologie du losartan ou de
l’aténolol à 100 mg, augmentation de l’hydro-
chlorothiazide jusqu’à 25 mg et/ou introduc-
tion d’un autre antihypertenseur à l’exclusion,
bien sûr, d’un inhibiteur de l’enzyme de conver-
sion, d’un antagoniste des récepteurs de l’an-
giotensine ou encore d’un bêtabloqueur.
Chaque mois pendant un peu plus de 4 ans, les
patients bénéficiaient d’un suivi clinique, biolo-
gique et ECG permettant l’appréciation de
l’évolution de l’HVG et la détection d’un éven-
tuel infarctus du myocarde silencieux. Les cri-
tères d’évaluation prenaient en compte la sur-
venue des événements suivants : AVC, infarctus
du myocarde, décès (d’origine vasculaire ou
non), hospitalisation pour un angor ou un épi-
sode d’insuffisance cardiaque, nécessité d’un
geste de revascularisation, arrêt cardiaque
récupéré ou encore développement d’un dia-
bète de novo. Dans ces conditions, les caracté-
ristiques initiales des patients (âge, antécé-
dents vasculaires, niveau de pression
artérielle…) étaient similaires dans les
deux groupes. Le niveau de contrôle tensionnel
obtenu par le traitement était lui aussi similaire
dans les deux groupes, en particulier le chiffre
de pression artérielle moyenne à la dernière
visite était d’environ 102 mmHg dans chaque
groupe, alors qu’un peu moins de 50 % des
patients avaient atteint l’objectif cible de
140/90 mmHg. En dépit de cela, et alors que le
recours à d’autres traitements s’était effectué
de manière comparable, les patients recevant
du losartan présentaient une réduction plus
importante d’environ 13 % (2 à 23 %,
p=0,021) du risque combiné de mortalité car-
diovasculaire, d’infarctus du myocarde et d’AVC
(tableau). Considérant l’impact du traitement
sur chacun des événements vasculaires de ce
critère combiné, les effets favorables du losar-
tan étaient surtout liés à la diminution de 25 %
(11 à 37 %, p = 0,001) de l’incidence des AVC en
comparaison des patients sous aténolol. En
effet, la réduction de l’incidence des infarctus
du myocarde et de la mortalité cardiovasculaire
demeurait comparable dans les deux groupes
(tableau). Parallèlement à ces effets favo-
rables, il était observé une réduction plus
* Service de pharmacologie,
CHRU de Lille.
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Correspondances en neurologie vasculaire - n° 4 - Vol. II - octobre-novembre-décembre 2002
Dossier thématique
LIFE

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Correspondances en neurologie vasculaire - n° 4 - Vol. II - octobre-novembre-décembre 2002
Faits nouveaux en neurologie vasculaire
importante de l’HVG chez les patients recevant
du losartan (p <0,0001 quel que soit le critère
ECG) ainsi qu’une réduction de 25 % (12 à
37 %, p = 0,001) de l’incidence des diabètes de
novo dans le groupe losartan en comparaison
du groupe aténolol. Enfin, le traitement par
losartan était mieux toléré avec une incidence
moindre des épisodes de bradycardie, de froi-
deur des extrémités, d’hypotension, de troubles
sexuels, d’albuminurie, d’hyperglycémie, d’as-
thénie, de dyspnée ou encore d’œdème des
membres inférieurs. Dans ces conditions, la
sortie prématurée de l’étude en raison des
effets indésirables était, elle aussi, beaucoup
moins fréquente.
C OMMENTAIRES
Les résultats de cette étude ouvrent d’impor-
tantes perspectives thérapeutiques. Cette
étude pourrait contribuer à remettre en cause
les recommandations concernant le traitement
de l’hypertension artérielle où les antagonistes
des récepteurs de l’angiotensine II n’apparais-
sent pas actuellement comme des médicaments
à utiliser en première intention. Outre une tolé-
rance clinique et biologique supérieure à celle
de l’aténolol, gage d’une meilleure observance
probable, le losartan semble réduire de manière
importante la morbimortalité vasculaire, et ce
principalement en raison d’une réduction
importante des AVC. Cet effet favorable apparaît
en dépit d’un contrôle tensionnel similaire à
celui résultant du traitement par aténolol. L’une
des explications pourrait être un biais à l’inclu-
sion du fait d’une sélection des patients por-
teurs d’une HVG, facteur de risque d’AVC indé-
pendant de la pression artérielle. Néanmoins,
les résultats de l’étude LIFE plaident aussi indi-
rectement en faveur d’un effet propre de la
modulation des récepteurs de l’angiotensine II,
et ce d’autant que de nombreux travaux appor-
tent des arguments vers des effets vasculaires
favorables de la modulation pharmacologique
du système rénine-angiotensine via, entre
autres, l’amélioration de la fonction endothé-
liale ainsi que par des effets antiathérosclérose
qui sont autant d’éléments à même de contri-
buer in fine à une meilleure protection céré-
brale. Enfin, les données concernant les effets
de ce traitement sur le développement des dia-
bètes de novo ainsi que l’analyse du sous-
groupe des patients diabétiques, publiée dans
le même numéro du Lancet et qui retrouve des
résultats tout à fait similaires, contribuent à
poser l’hypothèse selon laquelle de tels médi-
caments pourraient avoir des effets favorables
bien au-delà de la simple régulation de la pres-
sion artérielle, ouvrant ainsi la voie à de nom-
breux autres travaux.
Losartan Aténolol RR (IC 95 %)
n = 4 605 (%) n = 4 588 (%)
Objectif combiné* 11 13 0,87 (0,77-0,98)
AVC 570,75 (0,63-0,89)
Mortalité cardiovasculaire 450,89 (0,73-1,07)
Infarctus du myocarde 441,07 (0,88-1,31)
Diabète de novo 680,75 (0,63-0,88)
Tableau. Effets du losartan et de l’aténolol sur les principaux critères d’évaluation.
* critère combiné : mortalité cardiovasculaire, AVC et infarctus du myocarde.
✓ Dahlöf B et al. Cardiovascular morbidity and mor-
tality in the Losartan Intervention For Endpoint
reduction in hypertension study (LIFE) : a randomi-
sed trial against atenolol. Lancet 2002 ; 359 : 995-1003.
✓ Lindholm LH et al. Cardiovascular morbidity and
mortality in patients with diabetes in the Losartan
Intervention For Endpoint reduction in hypertension
study (LIFE) : a randomised trial against atenolol.
Lancet 2002 ; 359 : 1004-10.