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Étude STAR : moins de nouveaux cas de diabète à un an
de suivi avec l’association trandolapril + vérapamil LP
chez des hypertendus avec syndrome métabolique
et fonction rénale normale
IP J.P. Madiou*
L’
étude STAR (Study of Trandolapril/verapamil-LP And insulin
Resistance) [1] est une étude
multicentrique, prospective, randomisée, menée en ouvert et avec un
schéma de type PROBE. Elle a comparé
chez 240 patients présentant une hypertension artérielle (HTA), un syndrome
métabolique (SM) et une fonction
rénale normale, après une période de
wash-out de quatre semaines, l’administration d’une association fixe comportant soit trandolapril + vérapamil LP
(Tarka® LP), soit losartan + hydrochlorothiazide (HCTZ) [Hyzaar®] sur une
période de suivi de un an. Les résultats
montrent une aggravation (significative
par rapport au bras trandolapril + vérapamil LP) du contrôle glycémique (tolérance orale au glucose et insulinémie en
fin d’étude, résistance à l’insuline à S12)
dans le bras losartan + HCTZ. L’incidence des nouveaux cas de diabètes est
plus élevée dès S12 dans ce même bras,
ainsi que le pourcentage de patients
présentant une HbA1c > 7 %. Les résultats de l’étude STAR montrent que le
blocage du système rénine-angiotensine
ne suffit pas à contrebalancer les effets
métaboliques délétères associés à l’administration d’un diurétique thiazidique
chez des patients présentant un SM et
une fonction rénale normale. L’utilisation précoce de ces derniers dans ce type
de population, connue comme étant à
haut risque de développer un diabète,
doit par conséquent être envisagée avec
précaution.
MéThODOLOgIE – CRITèRES
D’INCLuSION DES pATIENTS
CRITèRES pRINCIpAuX
ET SECONDAIRES D’évALuATION
Ont été inclus des patients présentant
une HTA contrôlée (PAS < 140 mmHg
en cas de bithérapie ; PAS entre 130 et
160 mmHg en cas de monothérapie) et
un syndrome métabolique défini par une
glycémie à jeun entre 1 et 1,25 g/l, et au
moins un des critères suivants : HDL-c <
0,4 g/l (hommes) ou 0,5 g/l (femmes), des
triglycérides ≥ 1,5 g/l et un tour de taille
> 102 cm (hommes) ou 89 cm (femmes).
Les diabétiques, les patients traités par
une polythérapie antihypertensive (> 2)
et les insuffisants rénaux ont été exclus
de l’étude. Après la période de wash-out
de quatre semaines, les patients ont été
randomisés pour recevoir une association fixe de trandolapril + vérapamil
LP 2/180 mg ou de losartan + HCTZ
50/12,5 mg avec possibilité de titrage
(respectivement 4/240 et 100/25 mg), si
l’objectif de PAS < 130 mmHg n’était pas
atteint à quatre semaines.
Le critère principal d’évaluation a analysé
les variations (entre le moment de l’inclusion et la fin de la période de suivi [un an])
des valeurs de la glycémie, mesurée à deux
heures au cours de la réalisation d’un
test oral (75 g) de tolérance au glucose
(HGPO). Les critères secondaires ont
apprécié l’évolution de la sensibilité à l’insuline, de la pression artérielle (PA) [classique + MAPA], du bilan lipidique et des
marqueurs de l’inflammation, ainsi que
l’incidence de l’apparition de nouveaux
cas de diabète.
éTuDE STAR :
pRINCIpAuX RéSuLTATS
Les caractéristiques des patients étaient
comparables dans les deux bras à l’inclusion. Les résultats (tableau) montrent
une aggravation (significative par rapport
Tableau. Résultats de l’étude STAR sur le critère principal d’évaluation et l’insulinémie.
Trandolapril + vérapamil LP
(n = 119)
Losartan + HCTZ
(n = 121)
p
Variation de la glycémie (mmol/l)
mesurée à 2 h au cours de l’HGPO :
S12
S52
Fin de la période d’étude
– 0,29 ± 0,22
– 0,11 ± 0,36
– 0,21 ± 0,36
0,72 ± 0,22
1,49 ± 0,35
1,44 ± 0,35
< 0,001
< 0,001
< 0,001
Variation de l’insulinémie (pmol/l)
mesurée à 2 h au cours de l’HGPO :
S12
S52
Fin de la période d’étude
33,92 ± 42,48
– 52,14 ± 44,79
– 30,13 ± 38,38
147,67 ± 41,18
90,15 ± 42,88
84,86 ± 38,33
0,037
0,014
0,025
* Centre Saint-Victor, Paris.
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La Lettre du Cardiologue - n° 405 - mai 2007
au bras trandolapril + vérapamil LP) du
contrôle glycémique (tolérance orale au
glucose, insulinémie) dans le bras losartan
+ HCTZ. Une aggravation de la résistance
à l’insuline a été constatée à S12 dans
ce même bras (– 0,005 ± 0,001 versus
0,000 ± 0,001 ; p = 0,016), mais la différence
n’est pas significative à la fin de l’étude. L’incidence des cas de nouveaux diabètes à
un an est plus élevée en cas d’association
fixe ARA II (antagoniste des récepteurs de
l’angiotensine II)-diurétique (26,6 % versus
11 % pour le bras trandolapril + vérapamil
LP ; p = 0,002) avec une différence interbras qui est significative dès S12 (respectivement 21,5 % versus 7 % ; p = 0,007). Le
pourcentage de patients présentant une
HbA1c > 7 % en fin d’étude est plus élevé
dans le bras losartan + HCTZ (9,6 % versus
2,6 % ; p = 0,05).
Concernant l’efficacité antihypertensive,
il n’y a pas eu de différence significative
sur la PA entre les groupes à l’instauration
et à la fin du traitement. Le pourcentage
de patients ayant nécessité un titrage du
traitement antihypertenseur est également comparable dans les deux bras. Il
n’a pas été constaté de différence entre
les groupes en ce qui concerne le bilan
lipidique et les marqueurs inflammatoires
à la fin de la période de suivi.
DISCuSSION
L’étude STAR est la première étude
multicentrique à avoir comparé les
effets métaboliques d’un antagoniste
des canaux calciques versus un diurétique thiazidique en association avec
un inhibiteur de l’enzyme de conversion
(IEC) ou un ARA II à dose efficace chez
des patients hypertendus présentant un
syndrome métabolique. Les résultats
suggèrent que, dans cette population
particulière de patients dont l’incidence
ne cesse de croître chez les hypertendus,
l’administration d’un diurétique thiazidique augmente le risque d’apparition de
nouveaux cas de diabète. Un des autres
résultats importants de cette étude
concerne l’impact de l’administration
de faibles doses de diurétiques avec un
ARA II alors que l’on pensait que les
effets indésirables métaboliques dosedépendants des diurétiques thiazidiques
pouvaient être contrebalancés par l’inhibition du système rénine-angiotensine.
Une analyse complémentaire de l’étude
STAR a comparé l’administration de
doses plus faibles (vérapamil LP/trandolapril 180/2 mg ou losartan/HCTZ
50/12,5 mg) versus des doses plus élevées
(vérapamil LP/trandolapril 240/4 mg ou
losartan/HCTZ 100/25 mg) : un risque
significativement plus élevé de développer un diabète est également retrouvé
pour les 21 % de patients ayant continué
à recevoir une faible dose de losartan/
HCTZ. Plusieurs mécanismes peuvent
être invoqués pour expliquer ces résultats : aggravation de la résistance à l’insuline liée à l’administration de diurétiques
thiazidiques (2-5), à mettre en balance
avec un effet métabolique favorable
connu des IEC et des antagonistes des
canaux calciques (2) et/ou augmentation
de la réponse inflammatoire (protéine C
réactive [CRP]) sous diurétiques thiazidiques, alors que l’on sait que les antagonistes des canaux calciques diminuent
cette même CRP lorsqu’ils ne sont pas
associés à des diurétiques (6).
■
RéféRenceS bibliogRaphiqueS
1. Bakris G, Molitch M, Hewkin A et al. Diffe-
rences in glucose tolerance between fixed-dose
antihypertensive drug combinations in people
with metabolic syndrome. Diabetes Care 2006;
29(12):2592-7.
Acteurs & partenaires
A cteurs & partenaires
2. Sarafidis P, Bakris GL. Antihypertensive therapy
and the risk of new onset diabetes. Diabetes Care
2006;29(5):1167-9.
3. Verdecchia P, Reboldi G, Angeli F et al. Ad-
verse prognostic significance of new diabetes in
treated hypertensive subjects. Hypertension 2004;
43(5):963-9.
4. Lithell HO. Effect of antihypertensive drugs on in-
sulin, glucose, and lipid metabolism. Diabetes Care
1991;14(3):203-9.
5. Pollare T, Lithell H, Berne C. A comparison
of the effects of hydrochlorothiazide and captopril on glucose and lipid metabolism in patients
with hypertension. N Engl J Med 1989;321(13):
868-73.
6. Ridker PM, Danielson E, Rifai N et al., for the
Val-MARC Investigators. Valsartan, blood pressure reduction, and C-reactive protein. Primary
report of the Val-MARC Trial. Hypertension
2006;48:1-7.
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Ce numéro est routé avec un Infos Poster de La Lettre du Cardiologue “Insuffisance cardiaque à fonction systolique préservée (IC-FSP) :
enquêtes de perception sur les pratiques de prise en charge par les cardiologues hospitaliers et libéraux” (4 pages).
La Lettre du Cardiologue - n° 405 - mai 2007
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