Le point sur les prédispositions génétiques D

DOSSIER
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La Lettre du Sénologue - n° 5 - septembre 1999
DU RISQUE FAMILIAL AU RISQUE GÉNÉTIQUE
Depuis très longtemps, les médecins ont constaté l’existence
de plusieurs cas de cancer du sein dans une même famille, fai-
sant soupçonner des formes particulières de cancer se trans-
mettant sur un mode héréditaire selon les lois de Mendel. Les
cas de cancers de l’ovaire familiaux semblaient beaucoup
moins fréquents, mais une prise de conscience a eu lieu lors du
décès d’une actrice américaine, Gilda Radner, atteinte d’un
cancer de l’ovaire familial. La création d’un registre a permis
de répertorier de nombreux autres cas de cancers de l’ovaire
familiaux jusque-là méconnus (1).
Le développement des connaissances moléculaires au cours de
cette décennie a donné une réalité biologique au concept de
prédisposition génétique au cancer et a relancé l’intérêt autour
de la prise en charge des familles concernées.
Néanmoins, nous savons également que tous les cancers fami-
liaux ne correspondent pas d’emblée à une prédisposition
génétique sous-jacente ; en d’autres termes, familial ne veut
pas forcément dire héréditaire, surtout lorsqu’il s’agit de
pathologies aussi fréquentes que le cancer du sein et, dans une
moindre mesure, celui de l’ovaire (plus de 30 000 et 4 000
nouveaux cas par an en France, respectivement). La possibilité
d’une accumulation fortuite de cas de cancers comme l’exis-
tence de facteurs environnementaux communs aux membres
d’une même famille doivent toujours être discutées.
Interpréter une agrégation familiale de cancer est donc com-
plexe et nécessite, à l’heure actuelle, de bien s’interroger sur le
niveau de risque qui existe dans la famille par l’étude approfon-
die de l’histoire familiale. C’est le préalable à toute indication
d’analyse génétique comme à toute prise en charge adaptée.
Ainsi, la plupart des études épidémiologiques classiques (études
de cohorte, cas-témoins) ont objectivé (sans les expliquer) des
agrégations familiales de cancer du sein en montrant, par
exemple, que le risque de cancer du sein pour une femme est
augmenté d’un facteur 1,5 à 3 si elle a une apparentée du pre-
mier degré (mère, sœur, fille) atteinte de cette affection. Mais il
existe un différentiel de ces risques relatifs (1,5 à 9) en fonction
de l’âge au diagnostic et de la bilatéralité de l’atteinte chez cette
apparentée. Il s’agit donc d’un risque relatif moyen qui ne per-
met pas vraiment de distinguer les sous-groupes de femmes qui
ont un risque réellement plus élevé que celui de la population
générale. C’est pourtant la mesure encore la plus utilisée.
Ce sont les études d’épidémiologie génétique qui ont établi
que 5 % des cas de cancer du sein sont liés à une prédisposi-
tion génétique dite majeure (en fait 4 à 10 % selon les études),
en étudiant la distribution des cas de cancers du sein et de
l’ovaire dans les familles des femmes atteintes de cancer du
sein (2). Seule une fraction des données familiales pouvait être
expliquée par la transmission mendélienne d’un trait génétique
prédisposant au cancer du sein. La transmission de la prédispo-
sition a lieu selon le mode autosomique dominant : la trans-
mission est verticale (sur plusieurs générations), elle peut être
autant d’origine paternelle que maternelle, et le risque de
transmission de la prédisposition (= trait génétique) d’une
génération à l’autre est de 50 % à chaque naissance.
Le point sur les prédispositions génétiques
aux cancers du sein et de l’ovaire
● Alain Lortholary*, Pascaline Berthet**, Catherine Noguès***
* Centre Paul-Papin, Angers.
** Centre François-Baclesse, Caen.
*** Centre René-Huguenin, Saint-Cloud.
Cancérogenèse : différences entre anomalies génétiques soma-
tiques et constitutionnelles
L’apparition d’un cancer est la conséquence d’une cascade de
remaniements et de mutations géniques.
Dans la grande majorité des cas, ces événements sont acquis
“accidentellement” par un petit nombre de cellules dans un tissu
donné : c’est ce que l’on appelle les mutations somatiques.
Dans certains cas, en revanche, il existe dans toutes les cellules
de l’organisme, y compris dans les cellules germinales, une
mutation sur un gène qui constitue le premier événement de
cette cascade d’anomalies nécessaire à la transformation cancé-
reuse de la cellule. Cette mutation dite constitutionnelle (ou ger-
minale) est transmissible et crée un état de prédisposition à la
survenue de tel ou tel type de cancer ; elle n’est pas suffisante à
elle seule pour déclencher un cancer.
On estime que 5 % des cancers sont liés à l’existence d’une
mutation germinale.

La description des syndromes cliniques dans le chapitre sui-
vant découle de ces études.
Il est également ressorti de ces études que le fait d’être por-
teuse d’une prédisposition génétique conférait à une femme un
risque de cancer du sein cumulé au cours de la vie de plus de
80 % (= pénétrance quasi complète, sexe- et âge-dépendante)
contre 8 % en population générale, avec un risque tumoral déjà
majeur avant la ménopause (> 50 %). On peut donc parler
alors de la définition d’un groupe à haut risque.
Les résultats de ces études, même en l’absence d’analyse
moléculaire, permettent d’estimer la probabilité qu’une situa-
tion familiale reflète une prédisposition sous-jacente, en pre-
nant en compte les âges au diagnostic et la structure de la
famille (âge des femmes indemnes, répartition des cas). Cette
prédisposition peut être calculée de façon précise par certains
logiciels utilisant les résultats précédents. On peut aussi se
référer à des tables qui ont été publiées par Claus et coll. (3).
L’exemple du tableau I en est extrait (le risque est à comparer
au 8 % standard).
Pour aller plus loin dans l’appréciation du risque et identifier
la personne à haut risque, il faut pouvoir connaître son statut
génétique vis-à-vis des gènes de prédisposition identifiés. Si,
dans l’exemple précédent, une anomalie génétique était identi-
fiée dans la famille (étape obligatoire et limitante à partir des
personnes atteintes), un test génétique pourrait être proposé
chez cette femme (un risque sur deux d’avoir hérité de la pré-
disposition de sa mère). Si elle est porteuse de l’anomalie, son
risque de cancer du sein est majeur (80 %), sinon son risque
est standard (8 %).
On retient actuellement que le pourcentage de la population
ayant une mutation d’un gène majeur de prédisposition serait
de 1/250. Ces estimations varient selon les publications, mais
une femme sur 600 serait porteuse du premier gène identifié,
BRCA1. Si ces estimations sont vraies, le cancer du sein peut
être considéré comme une des maladies génétiques les plus
fréquentes.
La part des cancers épithéliaux de l’ovaire avec une prédispo-
sition génétique est aussi estimée entre 5 % et 10 %. Dans les
agrégations sein-ovaire, le risque de cancer de l’ovaire des
patientes prédisposées est moindre que le risque mammaire,
mais il est de l’ordre de 40 % à 80 ans, ce qui est de toute
façon bien supérieur à celui d’une femme de la population
générale (0,9 %).
DÉFINITION DES PRINCIPAUX SYNDROMES CLINIQUES
DE PRÉDISPOSITION HÉRÉDITAIRE AUX CANCERS
SEIN/OVAIRE
L’indication de consultation d’oncogénétique repose sur des
particularités cliniques permettant de dégager, parmi les cas
familiaux, ceux qui sont vraisemblablement d’origine géné-
tique. Les caractéristiques cliniques pouvant évoquer une pré-
disposition héréditaire aux cancers du sein et/ou de l’ovaire
sont :
– un âge de survenue précoce (< 40 ans pour les cancers du
sein, < 50 ans pour les cancers de l’ovaire),
– une atteinte bilatérale,
– des cancers multiples chez une même malade : sein + ovaire,
– un cas de cancer du sein chez un homme,
– l’existence d’apparentées du premier et du deuxième degré[1]
atteintes de cancer du sein et/ou de l’ovaire (transmission ver-
ticale).
Plus récemment, la possibilité d’utiliser des critères liés à la
tumeur elle-même a été proposée (voir l’article de H. Sobol).
Comme guide, on peut retenir la description suivante des diffé-
rents syndromes :
1. Avec prédominance des cancers du sein et/ou de l’ovaire
– Syndrome “sein site spécifique” ou “syndrome du cancer
du sein seul”.
Dans une même branche parentale :
– trois sujets ou plus sont atteints de cancer du sein, dont au
moins deux sont liés au premier degré de parenté,
– ou deux sujets apparentés au premier degré sont atteints de
cancer du sein, mais l’un au moins a un âge < 40 ans ou un
cancer du sein bilatéral, ou encore un cas est masculin.
– Syndrome “sein-ovaire” : dans une même branche paren-
tale, chez des sujets apparentés au premier degré, il existe à la
fois des cancers du sein et au moins un cancer de l’ovaire.
– Syndrome “ovaire site spécifique” : beaucoup plus rare
que les deux précédents : au moins deux cas de cancers de
l’ovaire chez des apparentés du premier degré.
2. Avec des sphères anatomiques différentes
– Le syndrome de Li et Fraumeni associe dans une même
branche parentale des sarcomes, des cancers du sein, des
hémopathies malignes, des tumeurs cérébrales et des cortico-
surrénalomes (voir l’article de J.M. Limacher). Il existe des
formes avec ou sans mutation du gène p53. Ce syndrome de
transmission autosomale dominante, heureusement rare,
touche des sujets jeunes.
– Le syndrome de Lynch II, ou HNPCC (hereditary non
polyposis colorectal cancer), associe des cancers digestifs
(côlon, estomac), des cancers gynécologiques (endomètre,
ovaire) et des cancers des voies urinaires (4). Le cancer du sein
est parfois retrouvé dans certaines familles, mais ne fait pas
partie du spectre d’expression habituel du syndrome. Dans les
HNPCC, le risque de cancer ovarien est marginal par rapport
au risque colique, mais il reste de l’ordre de 10 %. Six gènes
sont impliqués dont deux fréquemment, hMSH2 et hMLH1.
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Âge au diagnostic de cancer du sein Risque cumulé à 80 ans
chez la femme
Chez la mère Chez la tante
75 ans 75 ans 10 %
65 ans 65 ans 15 %
65 ans 35 ans 27 %
35 ans 65 ans 30 %
35 ans 35 ans 41 %
Tableau I. Risque cumulé de cancer du sein chez une femme dont la
mère et la tante maternelle ont été atteintes toutes les deux.
[1] Apparentés du premier degré : parents, enfants, fratrie ; du second
degré : grands-parents, oncles et tantes.

– La maladie de Cowden associe des hamartomes cutanés et
des tumeurs bénignes ou malignes de la thyroïde et du sein.
20 % des femmes ayant ce syndrome ont un cancer du sein
souvent bilatéral et à un âge précoce (voir l’article de
M. Longy). Le gène PTEN est impliqué.
– L’ataxie-télangiectasie est une maladie très rare de trans-
mission autosomale récessive. Les hétérozygotes pour le gène
de cette maladie (ATM) sont sains, mais les femmes ont un
risque accru de cancer du sein. Les hétérozygotes ont une
instabilité chromosomique spontanée et une plus grande radio-
sensibilité. Environ 1 % de la population générale serait hété-
rozygote pour le gène ATM, cloné en 1995 (voir l’article de
J.O. Bay).
LES GÈNES DE PRÉDISPOSITION IDENTIFIÉS
Nous n’évoquerons ici que les gènes BRCAx (BReast CAncer),
les autres gènes étant étudiés dans les articles suivants.
Deux gènes de prédisposition sont actuellement clonés[2] :
– BRCA1 sur le bras long du chromosome 17, cloné en 1994
(5),
– BRCA2 sur le bras long du chromosome 13, cloné en 1995
(6).
Un troisième gène, BRCA3, serait localisé sur le chromo-
some 8 (7).
D’autres gènes sont certainement impliqués.
Il ressort de l’étude des familles recensées sur le nombre de can-
cers du sein (au moins 4 avant 60 ans) par le Breast Cancer Lin-
kage Consortium (8) que BRCA1 et BRCA2 sont impliqués dans
95 % des familles sein-ovaire (80 % et 15 % respectivement) et
dans deux tiers des familles sein seul (un tiers et un tiers).
Il s’agit de gènes de grande taille dont la diversité et la disper-
sion des altérations rendent difficile et lourde l’identification
d’une mutation dans une famille donnée (voir l’article de
P. Berthet pour le déroulement et l’interprétation de l’analyse).
En février 1999, sur la base de données internationale BIC
(Breast Cancer Information Core)[3], 365 mutations différentes
délétères ont été enregistrées pour le gène BRCA1, 243 pour
BRCA2.
La sensibilité de détection des mutations BRCA avec les straté-
gies d’analyse actuellement disponibles est estimée à 80 %.
RISQUES TUMORAUX CONFÉRÉS PAR LES MUTATIONS
DES GÈNES BRCA1/2
On peut retenir que le fait d’être porteuse d’une prédisposition
génétique confère à une femme un risque de cancer du sein,
cumulé au cours de la vie, de 80 %. Les risques liés à BRCA1
ou BRCA2 peuvent varier selon les publications et les popula-
tions d’étude – entre 56 % et 88 % à 70 ans – mais restent net-
tement supérieurs aux 8 % de la population générale. Dans
tous les cas, le risque tumoral est déjà majeur avant la méno-
pause puisqu’il est supérieur à 50 % pour BRCA1 et égal à
29 % pour BRCA2, confirmant les atteintes moins précoces
pour ce dernier gène (8-11).
Le risque de cancer de l’ovaire des patientes prédisposées est
de l’ordre de 40 % à 70 ans. Par rapport aux 0,9 % d’une
femme de la population générale, ce risque varie entre 16 % et
84 % selon le gène BRCA en cause et les populations étudiées
(8-9, 11). Le risque ovarien associé à une mutation BRCA2 est
plus faible que pour BRCA1.
Il est possible qu’une partie de la différence soit due à des fac-
teurs modificateurs, génétiques ou environnementaux. Si les
risques tumoraux ne sont pas encore estimés de façon précise,
il n’en demeure pas moins qu’ils restent très élevés par rapport
à ceux de la population générale.
Il apparaît de plus que le risque d’atteinte mammaire controla-
térale et de cancer de l’ovaire est élevé chez les femmes por-
teuses d’une mutation BRCA1 et ayant eu un premier cancer
du sein (respectivement de l’ordre de 60 % et 40 % à 60 ans)
(11). Le risque de cancer du côlon est multiplié par 4 et celui
de cancer de la prostate par 3,5 chez les sujets porteurs. Pour
BRCA2, des atteintes plus variées sont associées : sein chez
l’homme, pancréas, estomac, prostate. Toutes ces données
devront être confirmées.
CORRÉLATION ENTRE LE TYPE DE MUTATION ET
L’ATTEINTE TUMORALE
Aucune corrélation précise n’a pu être établie : la même muta-
tion peut être à l’origine de concentrations familiales de can-
cers du sein seuls ou de cancers du sein et de l’ovaire, voire de
l’ovaire seul.
Cependant, certains profils cliniques permettent d’orienter la
recherche sur un gène donné. Par exemple, dans une famille de
cancers du sein, s’il existe un cas masculin et peu ou pas de
cancers de l’ovaire, la recherche d’une mutation s’orientera en
premier lieu sur BRCA2. À l’inverse, s’il n’existe pas de cas
masculin et s’il existe à la fois des cancers du sein et de
l’ovaire, elle s’orientera sur BRCA1.
Certaines mutations pourraient rendre compte du phénotype :
une prédominance de cancers de l’ovaire est retrouvée dans les
mutations impliquant la partie proximale de BRCA1 (12) et
l’exon 11 de BRCA2 (13), mais ces résultats ne sont pas encore
établis.
Certaines mutations sont retrouvées très fréquemment chez
certaines populations, ce qui peut simplifier la stratégie molé-
culaire. Le risque cumulé de cancer du sein, bien que restant
très élevé par rapport à celui de la population générale, est
néanmoins plus bas que dans les premières études.
Les mutations 185delAG et 5382insC du gène BRCA1 ainsi
que 6174delT du gène BRCA2 sont essentiellement retrouvées
dans la population juive ashkénaze (10). La mutation 999del5
du gène BRCA2 est celle retrouvée en Islande (14).
CONCLUSION
Ainsi il est maintenant possible, dans un nombre croissant de
cas, d’identifier au sein des familles les individus porteurs de
mutations les rendant fortement prédisposés à développer des
cancers appartenant au syndrome retenu. Le diagnostic molé-
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La Lettre du Sénologue - n° 5 - septembre 1999
[2] Cloné : on connaît la séquence nucléotidique du gène.
[3] http://www.nhgri.nih.gov/Intramural_research/Lab_transfer/Bic/

culaire reste encore difficile. Quand il est possible, il permet
de proposer une prise en charge différentielle en fonction du
niveau de risque, c’est-à-dire de la présence ou de l’absence
d’une mutation constitutionnelle, voire du type de mutation.
Néanmoins, la prise en charge devra encore être améliorée par
la résolution de certaines questions concernant les risques
tumoraux et les facteurs qui pourraient les modifier, le pronos-
tic des cancers associés à ces mutations, l’impact psycholo-
gique et social d’une information sur une prédisposition géné-
tique au cancer du sein et/ou de l’ovaire. ■
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