D O S S I E R Le point sur les prédispositions génétiques aux cancers du sein et de l’ovaire ● Alain Lortholary*, Pascaline Berthet**, Catherine Noguès*** DU RISQUE FAMILIAL AU RISQUE GÉNÉTIQUE Depuis très longtemps, les médecins ont constaté l’existence de plusieurs cas de cancer du sein dans une même famille, faisant soupçonner des formes particulières de cancer se transmettant sur un mode héréditaire selon les lois de Mendel. Les cas de cancers de l’ovaire familiaux semblaient beaucoup moins fréquents, mais une prise de conscience a eu lieu lors du décès d’une actrice américaine, Gilda Radner, atteinte d’un cancer de l’ovaire familial. La création d’un registre a permis de répertorier de nombreux autres cas de cancers de l’ovaire familiaux jusque-là méconnus (1). Le développement des connaissances moléculaires au cours de cette décennie a donné une réalité biologique au concept de prédisposition génétique au cancer et a relancé l’intérêt autour de la prise en charge des familles concernées. Cancérogenèse : différences entre anomalies génétiques somatiques et constitutionnelles L’apparition d’un cancer est la conséquence d’une cascade de remaniements et de mutations géniques. Dans la grande majorité des cas, ces événements sont acquis “accidentellement” par un petit nombre de cellules dans un tissu donné : c’est ce que l’on appelle les mutations somatiques. Dans certains cas, en revanche, il existe dans toutes les cellules de l’organisme, y compris dans les cellules germinales, une mutation sur un gène qui constitue le premier événement de cette cascade d’anomalies nécessaire à la transformation cancéreuse de la cellule. Cette mutation dite constitutionnelle (ou germinale) est transmissible et crée un état de prédisposition à la survenue de tel ou tel type de cancer ; elle n’est pas suffisante à elle seule pour déclencher un cancer. On estime que 5 % des cancers sont liés à l’existence d’une mutation germinale. * Centre Paul-Papin, Angers. ** Centre François-Baclesse, Caen. *** Centre René-Huguenin, Saint-Cloud. 12 Néanmoins, nous savons également que tous les cancers familiaux ne correspondent pas d’emblée à une prédisposition génétique sous-jacente ; en d’autres termes, familial ne veut pas forcément dire héréditaire, surtout lorsqu’il s’agit de pathologies aussi fréquentes que le cancer du sein et, dans une moindre mesure, celui de l’ovaire (plus de 30 000 et 4 000 nouveaux cas par an en France, respectivement). La possibilité d’une accumulation fortuite de cas de cancers comme l’existence de facteurs environnementaux communs aux membres d’une même famille doivent toujours être discutées. Interpréter une agrégation familiale de cancer est donc complexe et nécessite, à l’heure actuelle, de bien s’interroger sur le niveau de risque qui existe dans la famille par l’étude approfondie de l’histoire familiale. C’est le préalable à toute indication d’analyse génétique comme à toute prise en charge adaptée. Ainsi, la plupart des études épidémiologiques classiques (études de cohorte, cas-témoins) ont objectivé (sans les expliquer) des agrégations familiales de cancer du sein en montrant, par exemple, que le risque de cancer du sein pour une femme est augmenté d’un facteur 1,5 à 3 si elle a une apparentée du premier degré (mère, sœur, fille) atteinte de cette affection. Mais il existe un différentiel de ces risques relatifs (1,5 à 9) en fonction de l’âge au diagnostic et de la bilatéralité de l’atteinte chez cette apparentée. Il s’agit donc d’un risque relatif moyen qui ne permet pas vraiment de distinguer les sous-groupes de femmes qui ont un risque réellement plus élevé que celui de la population générale. C’est pourtant la mesure encore la plus utilisée. Ce sont les études d’épidémiologie génétique qui ont établi que 5 % des cas de cancer du sein sont liés à une prédisposition génétique dite majeure (en fait 4 à 10 % selon les études), en étudiant la distribution des cas de cancers du sein et de l’ovaire dans les familles des femmes atteintes de cancer du sein (2). Seule une fraction des données familiales pouvait être expliquée par la transmission mendélienne d’un trait génétique prédisposant au cancer du sein. La transmission de la prédisposition a lieu selon le mode autosomique dominant : la transmission est verticale (sur plusieurs générations), elle peut être autant d’origine paternelle que maternelle, et le risque de transmission de la prédisposition (= trait génétique) d’une génération à l’autre est de 50 % à chaque naissance. La Lettre du Sénologue - n° 5 - septembre 1999 La description des syndromes cliniques dans le chapitre suivant découle de ces études. Il est également ressorti de ces études que le fait d’être porteuse d’une prédisposition génétique conférait à une femme un risque de cancer du sein cumulé au cours de la vie de plus de 80 % (= pénétrance quasi complète, sexe- et âge-dépendante) contre 8 % en population générale, avec un risque tumoral déjà majeur avant la ménopause (> 50 %). On peut donc parler alors de la définition d’un groupe à haut risque. Les résultats de ces études, même en l’absence d’analyse moléculaire, permettent d’estimer la probabilité qu’une situation familiale reflète une prédisposition sous-jacente, en prenant en compte les âges au diagnostic et la structure de la famille (âge des femmes indemnes, répartition des cas). Cette prédisposition peut être calculée de façon précise par certains logiciels utilisant les résultats précédents. On peut aussi se référer à des tables qui ont été publiées par Claus et coll. (3). L’exemple du tableau I en est extrait (le risque est à comparer au 8 % standard). DÉFINITION DES PRINCIPAUX SYNDROMES CLINIQUES DE PRÉDISPOSITION HÉRÉDITAIRE AUX CANCERS SEIN/OVAIRE Tableau I. Risque cumulé de cancer du sein chez une femme dont la mère et la tante maternelle ont été atteintes toutes les deux. Comme guide, on peut retenir la description suivante des différents syndromes : 1. Avec prédominance des cancers du sein et/ou de l’ovaire – Syndrome “sein site spécifique” ou “syndrome du cancer du sein seul”. Dans une même branche parentale : – trois sujets ou plus sont atteints de cancer du sein, dont au moins deux sont liés au premier degré de parenté, – ou deux sujets apparentés au premier degré sont atteints de cancer du sein, mais l’un au moins a un âge < 40 ans ou un cancer du sein bilatéral, ou encore un cas est masculin. – Syndrome “sein-ovaire” : dans une même branche parentale, chez des sujets apparentés au premier degré, il existe à la fois des cancers du sein et au moins un cancer de l’ovaire. – Syndrome “ovaire site spécifique” : beaucoup plus rare que les deux précédents : au moins deux cas de cancers de l’ovaire chez des apparentés du premier degré. 2. Avec des sphères anatomiques différentes – Le syndrome de Li et Fraumeni associe dans une même branche parentale des sarcomes, des cancers du sein, des hémopathies malignes, des tumeurs cérébrales et des corticosurrénalomes (voir l’article de J.M. Limacher). Il existe des formes avec ou sans mutation du gène p53. Ce syndrome de transmission autosomale dominante, heureusement rare, touche des sujets jeunes. – Le syndrome de Lynch II, ou HNPCC (hereditary non polyposis colorectal cancer), associe des cancers digestifs (côlon, estomac), des cancers gynécologiques (endomètre, ovaire) et des cancers des voies urinaires (4). Le cancer du sein est parfois retrouvé dans certaines familles, mais ne fait pas partie du spectre d’expression habituel du syndrome. Dans les HNPCC, le risque de cancer ovarien est marginal par rapport au risque colique, mais il reste de l’ordre de 10 %. Six gènes sont impliqués dont deux fréquemment, hMSH2 et hMLH1. Âge au diagnostic de cancer du sein Chez la mère Chez la tante 75 ans 65 ans 65 ans 35 ans 35 ans 75 ans 65 ans 35 ans 65 ans 35 ans Risque cumulé à 80 ans chez la femme 10 % 15 % 27 % 30 % 41 % Pour aller plus loin dans l’appréciation du risque et identifier la personne à haut risque, il faut pouvoir connaître son statut génétique vis-à-vis des gènes de prédisposition identifiés. Si, dans l’exemple précédent, une anomalie génétique était identifiée dans la famille (étape obligatoire et limitante à partir des personnes atteintes), un test génétique pourrait être proposé chez cette femme (un risque sur deux d’avoir hérité de la prédisposition de sa mère). Si elle est porteuse de l’anomalie, son risque de cancer du sein est majeur (80 %), sinon son risque est standard (8 %). On retient actuellement que le pourcentage de la population ayant une mutation d’un gène majeur de prédisposition serait de 1/250. Ces estimations varient selon les publications, mais une femme sur 600 serait porteuse du premier gène identifié, BRCA1. Si ces estimations sont vraies, le cancer du sein peut être considéré comme une des maladies génétiques les plus fréquentes. La part des cancers épithéliaux de l’ovaire avec une prédisposition génétique est aussi estimée entre 5 % et 10 %. Dans les agrégations sein-ovaire, le risque de cancer de l’ovaire des patientes prédisposées est moindre que le risque mammaire, mais il est de l’ordre de 40 % à 80 ans, ce qui est de toute façon bien supérieur à celui d’une femme de la population générale (0,9 %). La Lettre du Sénologue - n° 5 - septembre 1999 L’indication de consultation d’oncogénétique repose sur des particularités cliniques permettant de dégager, parmi les cas familiaux, ceux qui sont vraisemblablement d’origine génétique. Les caractéristiques cliniques pouvant évoquer une prédisposition héréditaire aux cancers du sein et/ou de l’ovaire sont : – un âge de survenue précoce (< 40 ans pour les cancers du sein, < 50 ans pour les cancers de l’ovaire), – une atteinte bilatérale, – des cancers multiples chez une même malade : sein + ovaire, – un cas de cancer du sein chez un homme, – l’existence d’apparentées du premier et du deuxième degré [1] atteintes de cancer du sein et/ou de l’ovaire (transmission verticale). Plus récemment, la possibilité d’utiliser des critères liés à la tumeur elle-même a été proposée (voir l’article de H. Sobol). [1] Apparentés du premier degré : parents, enfants, fratrie ; du second degré : grands-parents, oncles et tantes. 13 D O S S I E – La maladie de Cowden associe des hamartomes cutanés et des tumeurs bénignes ou malignes de la thyroïde et du sein. 20 % des femmes ayant ce syndrome ont un cancer du sein souvent bilatéral et à un âge précoce (voir l’article de M. Longy). Le gène PTEN est impliqué. – L’ataxie-télangiectasie est une maladie très rare de transmission autosomale récessive. Les hétérozygotes pour le gène de cette maladie (ATM) sont sains, mais les femmes ont un risque accru de cancer du sein. Les hétérozygotes ont une instabilité chromosomique spontanée et une plus grande radiosensibilité. Environ 1 % de la population générale serait hétérozygote pour le gène ATM, cloné en 1995 (voir l’article de J.O. Bay). LES GÈNES DE PRÉDISPOSITION IDENTIFIÉS Nous n’évoquerons ici que les gènes BRCAx (BReast CAncer), les autres gènes étant étudiés dans les articles suivants. Deux gènes de prédisposition sont actuellement clonés [2] : – BRCA1 sur le bras long du chromosome 17, cloné en 1994 (5), – BRCA2 sur le bras long du chromosome 13, cloné en 1995 (6). Un troisième gène, BRCA3, serait localisé sur le chromosome 8 (7). D’autres gènes sont certainement impliqués. Il ressort de l’étude des familles recensées sur le nombre de cancers du sein (au moins 4 avant 60 ans) par le Breast Cancer Linkage Consortium (8) que BRCA1 et BRCA2 sont impliqués dans 95 % des familles sein-ovaire (80 % et 15 % respectivement) et dans deux tiers des familles sein seul (un tiers et un tiers). Il s’agit de gènes de grande taille dont la diversité et la dispersion des altérations rendent difficile et lourde l’identification d’une mutation dans une famille donnée (voir l’article de P. Berthet pour le déroulement et l’interprétation de l’analyse). En février 1999, sur la base de données internationale BIC (Breast Cancer Information Core) [3], 365 mutations différentes délétères ont été enregistrées pour le gène BRCA1, 243 pour BRCA2. La sensibilité de détection des mutations BRCA avec les stratégies d’analyse actuellement disponibles est estimée à 80 %. RISQUES TUMORAUX CONFÉRÉS PAR LES MUTATIONS DES GÈNES BRCA1/2 On peut retenir que le fait d’être porteuse d’une prédisposition génétique confère à une femme un risque de cancer du sein, cumulé au cours de la vie, de 80 %. Les risques liés à BRCA1 ou BRCA2 peuvent varier selon les publications et les populations d’étude – entre 56 % et 88 % à 70 ans – mais restent nettement supérieurs aux 8 % de la population générale. Dans tous les cas, le risque tumoral est déjà majeur avant la ménopause puisqu’il est supérieur à 50 % pour BRCA1 et égal à [2] Cloné : on connaît la séquence nucléotidique du gène. [3] http://www.nhgri.nih.gov/Intramural_research/Lab_transfer/Bic/ 14 R 29 % pour BRCA2, confirmant les atteintes moins précoces pour ce dernier gène (8-11). Le risque de cancer de l’ovaire des patientes prédisposées est de l’ordre de 40 % à 70 ans. Par rapport aux 0,9 % d’une femme de la population générale, ce risque varie entre 16 % et 84 % selon le gène BRCA en cause et les populations étudiées (8-9, 11). Le risque ovarien associé à une mutation BRCA2 est plus faible que pour BRCA1. Il est possible qu’une partie de la différence soit due à des facteurs modificateurs, génétiques ou environnementaux. Si les risques tumoraux ne sont pas encore estimés de façon précise, il n’en demeure pas moins qu’ils restent très élevés par rapport à ceux de la population générale. Il apparaît de plus que le risque d’atteinte mammaire controlatérale et de cancer de l’ovaire est élevé chez les femmes porteuses d’une mutation BRCA1 et ayant eu un premier cancer du sein (respectivement de l’ordre de 60 % et 40 % à 60 ans) (11). Le risque de cancer du côlon est multiplié par 4 et celui de cancer de la prostate par 3,5 chez les sujets porteurs. Pour BRCA2, des atteintes plus variées sont associées : sein chez l’homme, pancréas, estomac, prostate. Toutes ces données devront être confirmées. CORRÉLATION ENTRE LE TYPE DE MUTATION ET L’ATTEINTE TUMORALE Aucune corrélation précise n’a pu être établie : la même mutation peut être à l’origine de concentrations familiales de cancers du sein seuls ou de cancers du sein et de l’ovaire, voire de l’ovaire seul. Cependant, certains profils cliniques permettent d’orienter la recherche sur un gène donné. Par exemple, dans une famille de cancers du sein, s’il existe un cas masculin et peu ou pas de cancers de l’ovaire, la recherche d’une mutation s’orientera en premier lieu sur BRCA2. À l’inverse, s’il n’existe pas de cas masculin et s’il existe à la fois des cancers du sein et de l’ovaire, elle s’orientera sur BRCA1. Certaines mutations pourraient rendre compte du phénotype : une prédominance de cancers de l’ovaire est retrouvée dans les mutations impliquant la partie proximale de BRCA1 (12) et l’exon 11 de BRCA2 (13), mais ces résultats ne sont pas encore établis. Certaines mutations sont retrouvées très fréquemment chez certaines populations, ce qui peut simplifier la stratégie moléculaire. Le risque cumulé de cancer du sein, bien que restant très élevé par rapport à celui de la population générale, est néanmoins plus bas que dans les premières études. Les mutations 185delAG et 5382insC du gène BRCA1 ainsi que 6174delT du gène BRCA2 sont essentiellement retrouvées dans la population juive ashkénaze (10). La mutation 999del5 du gène BRCA2 est celle retrouvée en Islande (14). CONCLUSION Ainsi il est maintenant possible, dans un nombre croissant de cas, d’identifier au sein des familles les individus porteurs de mutations les rendant fortement prédisposés à développer des cancers appartenant au syndrome retenu. Le diagnostic moléLa Lettre du Sénologue - n° 5 - septembre 1999 culaire reste encore difficile. Quand il est possible, il permet de proposer une prise en charge différentielle en fonction du niveau de risque, c’est-à-dire de la présence ou de l’absence d’une mutation constitutionnelle, voire du type de mutation. Néanmoins, la prise en charge devra encore être améliorée par la résolution de certaines questions concernant les risques tumoraux et les facteurs qui pourraient les modifier, le pronostic des cancers associés à ces mutations, l’impact psychologique et social d’une information sur une prédisposition génétique au cancer du sein et/ou de l’ovaire. ■ R É F É R E N C E S B I B L I O G R A P H I Q U E S 1. Piver M.S., Baker T.R., Jishi M.F. et coll. Familial ovarian cancer : a report of 658 families from the Gilda Radner Familial Ovarian Cancer Registry 19811991. Cancer 1993 ; 71 : 582-8. 2. Claus E.B., Risch N.J., Thompson W.D. Genetic analysis of breast cancer in the cancer steroid hormone study. Am J Hum Genet 1991 ; 48 : 232-42. 3. Claus E.B., Risch N.J., Thompson W.D. 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