I N F O R M A T I O N S Les satellites de l’ACC ÉTUDE ATLAS (ZENECA) Un des temps forts de la 47 session de l’ACC à Atlanta (29 mars 1er avril 1998) a été la présentation des résultats de l’étude ATLAS (Assessment of treatment with lisinopril and survival), entreprise en 1992 dans le but d’évaluer les effets sur la mortalité de l’insuffisant cardiaque (IC) d’un IEC prescrit soit à faible dose, soit à forte dose, avec deux critères de jugement : la tolérance et l’efficacité. e Pourquoi avoir réalisé l’étude ATLAS ? Alors que plusieurs grandes études ont prouvé que les IEC représentent une avancée majeure dans le traitement de l’insuffisance cardiaque, réduisant à la fois la mortalité et la morbidité, cette classe thérapeutique reste en pratique largement sous-utilisée, tant par le nombre de patients qui en bénéficient (aux États-Unis, les IEC ne sont prescrits que dans 30 à 40 % de leurs indications potentielles) que par les posologies administrées, nettement plus faibles que celles dont l’effet a été démontré dans les grands essais cliniques. D’après M. Packer, un des coordonnateurs de l’étude ATLAS, cette attitude “prudente” des praticiens repose sur deux fondements : – le premier procède d’un raisonnement a contrario : les grandes études ont démontré que les fortes doses étaient efficaces, mais non pas qu’elles étaient indispensables ; – le deuxième tient aux effets secondaires du traitement, que l’on peut espérer réduire par des posologies plus faibles. Par son design, l’étude ATLAS devait permettre d’apporter la confirmation scientifique de ce raisonnement. Les grandes lignes de la méthodologie d’ATLAS ATLAS s’inscrit dans la lignée des essais majeurs conduits avec les IEC dans l’insuffisance cardiaque : – une durée de 5 ans, entre octobre 1992 et septembre 1997 ; – la participation de 291 centres disséminés dans 19 pays ; – le recrutement de 3 164 patients, avec un suivi exemplaire : aucun perdu de vue dans l’étude ATLAS. Cette étude randomisée en double aveugle compare les effets du lisinopril prescrit à forte dose (32,5 à 35 mg/ jour) ou faible dose (2,5 à 5 mg/jour) chez des patients aux stades II à IV de la NYHA (stade III : 77 % - stade IV : 7 % ) avec une fraction d’éjection ≤ 30 %, en moyenne à 23 %. ATLAS était soutenue financièrement par Zeneca Pharmaceuticals, mais l’exploitation scientifique et la publication des résultats étaient confiées à un comité indépendant. 8 Les principaux résultats de l’étude ATLAS Efficacité. Par rapport au groupe “faible dose”, il est observé chez les patients soumis à une forte dose une réduction : ❏ de la mortalité globale ❏ de la mortalité cardiovasculaire ❏ du critère associant mortalité : – 8 % (p = 0,128, ns) : – 10 % (p = 0,073, ns) : – 12 % (p = 0,002) et hospitalisation* ❏ du nombre total d’hospitalisations : – 24,5 % * critère actuellement considéré comme le plus représentatif de l’efficacité à long terme d’un traitement de l’IC. Tolérance. En dépit d’une fréquence légèrement accrue d’ effets secondaires tels que vertiges, hypotension artérielle ou altération de la fonction rénale, la dose cible de 32,5 à 35 mg/jour de lisinopril a pu être atteinte chez 90 % des patients randomisés dans le groupe “forte dose” et les interruptions de traitement ont été moins fréquentes que dans le groupe soumis à de faibles doses. Les conclusions du coordinateur (M. Packer) sont d’ordre médical et économique Médical. “ATLAS répond à une question fondamentale quant à la prise en charge de l’insuffisance cardiaque : de fortes doses d’IEC sont-elles plus efficaces que les faibles doses ? Nous savons maintenant que les doses élevées de lisinopril ont un effet significativement plus marqué sur la mortalité et la morbidité, tout en restant bien tolérées.” Économique. L’insuffisance cardiaque est le premier motif d’hospitalisation des sujets de plus de 65 ans. Aux États-Unis, environ 5 millions de patients présentent une insuffisance cardiaque et 400 000 nouveaux cas sont dépistés chaque année. Le coût social de l’insuffisance cardiaque est à la mesure de sa fréquence : 20,2 billions de dollars aux États-Unis, dont 14,5 liés à l’hospitalisation (1). En 1996, Parmley estimait qu’une utilisation plus large des IEC dans cette indication pourrait réduire de 25 % les coûts d’hospitalisation (2). De fait, dans l’étude ATLAS, les patients sous fortes doses de lisinopril ont nécessité 24 % d’hospitalisations en moins que ceux randomisés dans le groupe à faible dose, soit une économie de 2 billions de dollars. D’après M. Packer, un usage optimal des IEC pourrait prévenir jusqu’à 60 000 décès et 100 000 hospitalisations chaque année aux États-Unis. Ph. Pézard, Angers 1. Heart and stroke statistical update 1998, AHA. 2. Parmley W.W. Cost-effective management of heart failure. Clin Cardiol 1996 ; 19 : 240-2. La Lettre du Cardiologue - n° 296 - juin 1998 I N F O R M A ÉTUDE TNT SUR L’INTÉRÊT D’UNE BAISSE TRÈS IMPORTANTE DU LDL CHOLESTÉROL DANS LA PRÉVENTION SECONDAIRE DES CORONAROPATHIES (PARKE-DAVIS) En marge du 47e congrès de l’American College of Cardiology, les objectifs d’une nouvelle étude, utilisant l’atorvastatine dans la prévention secondaire des cardiopathies ischémiques, ont été présentés lors d’une conférence de presse. L’étude “Treating to New Targets” (TNT) essaiera de déterminer s’il est utile d’obtenir, en prévention secondaire, une baisse la plus importante possible du LDL cholestérol, au-dessous des taux habituellement requis dans cette population à haut risque (moins de 100 mg/dl). De grandes études de prévention secondaire ont montré, chez le coronarien avéré, que la baisse du cholestérol total, et plus particulièrement de sa fraction LDL, s’accompagnait d’une diminution de l’incidence des événements coronariens. Les recommandations mises à jour en 1993 en Europe (European Society of Cardiology and European Atherosclerosis Society) et aux ÉtatsUnis (National Cholesterol Education Program) insistaient sur l’intérêt d’obtenir un taux de LDL cholestérol de 100 mg/dl ou moins chez ces patients. Nous savons aussi, à partir des études épidémiologiques descriptives Framingham et MRFIT (Multiple Risk Factor Intervention Trial), que le risque d’événement coronaire croît en même temps que l’élévation du LDL cholestérol. En prévention secondaire, l’existence d’une valeur seuil du LDL cholestérol sous traitement au-delà de laquelle il n’y aurait plus de bénéfice reste discutée. L’objectif de l’étude TNT est donc de savoir si, en abaissant le LDL cholestérol largement au-dessous de 100 mg/dl chez le coronarien, on obtient un bénéfice supplémentaire en termes de mortalité et d’événements cardiovasculaires. TNT est une étude multicentrique prospective sur 5 ans qui portera sur 8 600 patients venant de 250 sites (États-Unis, Canada, Europe, Afrique du Sud, Australie). Elle utilisera une nouvelle molécule appartenant à la classe des statines, l’atorvastatine. Pour être sélectionnés dans l’étude, les patients (âge entre 35 et 75 ans) devront avoir un taux de LDL cholestérol entre 130 et 250 mg/dl (3,4 à 6,5 mmol/l) et une triglycéridémie au-dessous de 600 mg/dl (15,6 mmol/l). Tous les patients sélectionnés ayant obtenu un LDL C < 1,30 g/l après une période initiale de traitement par atorvastatine 10 mg/j seront randomisés pour recevoir soit 10 mg/j, soit 80 mg/j d’atorvastatine pendant toute la durée de l’étude prévue. Un groupe aura ainsi un LDL cholestérol d’approximativement 100 mg/dl (2,6 mmol/l), tandis que l’autre devra avoir un LDL C autour de 75 mg/dl (1,9 mmol/l). Les deux principaux événements étudiés sont le décès lié à la coronaropathie et la survenue d’un infarctus du myocarde non mortel. L’étude évaluera également l’incidence des autres événements coronariens (nouvelle revascularisation, angor instable), des événements cérébrovasculaires mortels ou non, des atteintes vasculaires périphériques et la mortalité globale. Elle cherchera aussi à évaluer le bénéfice d’une diminution importante du LDL cholestérol chez les patients qui devront subir, en cours d’étude, une revascularisation myocardique ou chez ceux ayant des épisodes d’angor instable. Ce bénéfice potentiel sera également évalué chez des patients souffrant de diabète non insulinodépendant. 10 T I O N S L’atorvastatine, découverte et développée par Parke-Davis, a montré son importante efficacité dans des études cliniques où elle entraîne une réduction du LDL cholestérol de 39 à 60 %, et des triglycérides de 19 à 37 % pour des doses allant de 10 à 80 mg/l (3). À doses comparables (en milligrammes), elle donne une baisse du LDL cholestérol plus importante que les autres statines auxquelles elle a été comparée (4), avec une bonne tolérance identique. L’étude TNT, en comparant deux groupes de patients coronariens qui auront atteint deux niveaux de cible thérapeutique sur le LDL C (environ 1 g/l et 0,75 g/l), permettra de déterminer s’il existe une réduction du risque cardiovasculaire additionnelle en abaissant le LDL C au-dessous de la cible actuellement recommandée en prévention secondaire. Dr G. Dambrin, CCA, service de cardiologie du Pr Vacheron, Hôpital Necker, Paris ANTAGONISTES ORAUX DES RÉCEPTEURS DE LA GPIIb/IIIa : SEARLE MÈNE DEUX GRANDS ESSAIS DE FRONT Les antagonistes oraux des récepteurs de la GPIIb/IIIa pourraient être une alternative aux antagonistes par voie intraveineuse à la phase précoce de l’angioplastie, selon une communication présentée par le Dr Paul Telrstein (Scripps Clinic in Research Foundation, La Jolla, Californie), lors d’un symposium organisé par la firme Searle. Pour répondre à cette question, la filiale du Groupe Monsanto réalise actuellement un grand essai clinique, baptisé EXCITE (Evaluation of Oral Xemilofiban in Controlling Thrombotic Events) chez 7 200 patients soumis à une procédure de revascularisation (angioplastie à ballonnet ou implantation d’une endoprothèse intracoronaire). Il s’agit de démontrer qu’un traitement de 6 mois par xemilofiban (15 mg ou 20 mg), un antagoniste oral des récepteurs de la GPIIb/IIIa, permet de réduire le taux d’événements primaires (infarctus du myocarde, décès et revascularisation en urgence). Actuellement, 80 % des patients ont été traités. Cet essai, qui est réalisé dans 450 centres (17 pays) dans le monde, permettra également de comparer les méthodologies utilisées dans les différents laboratoires de cathétérisation. La firme Searle mène en parallèle l’essai OPUS (Orbofiban in Patients with Unstable Coronary Syndromes) (TIMI 16 Trial) sur 12 000 patients (800 sites, 28 pays). L’objectif de cette étude est d’évaluer l’action de l’orbofiban, un antagoniste oral des récepteurs de la GPIIb/IIIa), sur les événements cardiovasculaires secondaires majeurs (angor instable et infarctus du myocarde à la phase aiguë) chez des patients souffrant de syndromes coronaires instables. Les résultats attendus de ces deux grandes études internationales devraient permettre de préciser la place de ces deux nouvelles molécules dans la prise en charge précoce et à long terme des patients soumis à des procédures de revasculari■ sation. 3. Am J Cardiol 1997 ; 80 : 39-44. 4. Am J Cardiol 1998 ; 81 : 582-7. La Lettre du Cardiologue - n° 296 - juin 1998 UNE NOUVELLE INDICATION POUR LA PRAVASTATINE (BRISTOL-MYERS SQUIBB ET RHÔNE-POULENC RORER) CLOPIDOGREL ET ACCIDENTS VASCULAIRES CÉRÉBRAUX (SANOFI ET BRISTOL-MYERS SQUIBB) La pravastatine, hypocholestérolémiant issu de la recherche Bristol-Myers Squibb, vient de recevoir une nouvelle indication dans la prévention secondaire chez des patients en post-infarctus avec un taux de cholestérol normal. Cette indication s’appuie sur les résultats de l’étude CARE publiés en 1996 dans le New England Journal of Medicine. L’étude CARE, randomisée en double aveugle versus placebo, avait été réalisée chez 4 159 patients ayant des antécédents d’infarctus du myocarde avec un taux de cholestérol moyen de 2,09 g/l et de LDL cholestérol de 1,39 g/l. Après un suivi de près de 5 ans, l’étude CARE a démontré que la pravastatine permet de réduire le risque relatif d’infarctus du myocarde non mortel ou de décès coronaires (critère principal de l’étude) de 24 % (p = 0,003). En d’autres termes, le traitement de 1 000 patients pendant 5 ans avec la pravastatine a permis d’éviter 26 infarctus du myocarde non mortels et 11 décès coronaires. Le clopidogrel est un nouvel antiplaquettaire indiqué aux ÉtatsUnis dans la réduction des événements cardiovasculaires (infarctus du myocarde, accidents vasculaires cérébraux [AVC] et décès vasculaires) chez des patients souffrant d’athérosclérose documentée par des antécédents récents d’AVC, d’infarctus du myocarde ou de maladies artérielles périphériques. Le clopidogrel a été évalué dans l’étude CAPRIE (Clopidogrel vs Aspirin in Patients at Risk of Ischemic Events) qui a inclus 19 185 patients répartis dans trois groupes selon leurs antécédents cardiovasculaires : AVC, infarctus du myocarde et maladie artérielle périphérique. Les patients ont ensuite été randomisés dans deux groupes, aspirine (325 mg/j) vs clopidogrel (75 mg/j). Les résultats ont été présentés lors d’un symposium organisé par Bristol-Myers Squibb et Sanofi. Ils montrent qu’en intention de traiter, le clopidogrel induit une réduction de 8,7 % du risque relatif d’AVC, d’infarctus du myocarde et de décès d’origine vasculaire, statistiquement significative par rapport à l’aspirine. Par objectif, le risque d’AVC était réduit de 5,2 %, celui d’infarctus du myocarde significativement réduit de 19,2 % et celui de décès d’origine vasculaire diminué de 7,6 %. Le profil de tolérance du clopidogrel est comparable à celui de l’aspirine. En outre, les taux globaux d’hémorragies digestives (2,7 % vs 2,1 %) étaient significativement plus faibles dans le groupe de patients traités par clopidogrel. Les cas de neutropénie étaient rares : 0,04 % dans le groupe clopidogrel. Enfin, les arrêts de traitement étaient similaires (environ 11%) dans les deux groupes de traitement. Le clopidogrel devrait trouver une place parmi les traitements de ■ la maladie athérothrombotique. Dans l’étude des nouvelles applications thérapeutiques de la pravastatine, l’étude CARE vient de démontrer que cet inhibiteur de la HMG-CoA réductase réduit également le risque relatif d’accidents vasculaires cérébraux (AVC) de 31 % (p = 0,03). Le traitement de 1 000 patients pendant 5 ans par la pravastatine a permis d’éviter 13 AVC ou accidents ischémiques transitoires (AIT). Aux États-Unis, la Food and Drug Administration vient récemment d’octroyer une nouvelle indication à la pravastatine dans la réduction du risque d’AVC ou d’AIT chez des patients normocholestérolémiques ayant des antécédents d’infarctus du myocarde et dans la réduction du risque de récidive d’infarctus du ■ myocarde ou de décès coronaires dans cette population. ✁ À découper ou à photocopier A BB O O N N N N Merci d’écrire nom et adresse en lettres majuscules EE ZZ -- VV O O U U SS !! 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