> sciences

> ACTUALITÉS
oncosciences
Coordonné par S. Faivre (hôpital Beaujon, Clichy)
et C. Tournigand (hôpital Saint-Antoine, Paris)
> Cancer Research
> Clinical Cancer Research
> Journal of the National
Cancer Institute
> Nature Medicine
> Oncogene
> Science
> Aneuploïdie constitutionnelle
et prédisposition au cancer dues
à des mutations bialléliques
de BUB1B
ACTUALITÉS
oncosciences
C
6
ause ou conséquence du processus
cancéreux, l’aneuploïdie joue probablement un rôle majeur dans la carcinogenèse. Cette aneuploïdie résulte d’une
mauvaise ségrégation chromosomique
lors de la mitose, liée à un dysfonctionnement du contrôle du fuseau mitotique.
Les protéines majeures responsables de
ce contrôle sont chez l’homme MAD1,
MAD2, BUB1, BUB3, BUBR1 et MPS1,
mais il en existe d’autres. Jusqu’ici,
l’implication directe de ces protéines
dans la carcinogenèse est restée difficile à prouver, mais de plus en plus de
travaux récents tendent à démontrer
leur rôle dans les cancers humains.
Ici, des mutations constitutionnelles
bialléliques de BUB1 ont été identifiées
dans des familles atteintes de MVA
(mosaic variegated aneuploidy), un
syndrome récessif caractérisé par des
aneuploïdies en mosaïque, principalement des trisomies et monosomies
impliquant divers chromosomes. Les
individus affectés ont entre autres anomalies un retard de croissance et une
microcéphalie. Surtout, ces individus
ont une susceptibilité élevée à développer des cancers, notamment des
rhabdomyosarcomes, des tumeurs de
Wilms et des leucémies.
Les auteurs ont recherché les mutations
de BUB1 dans huit familles atteintes de
MVA : cinq d’entre elles ont été identifiées. Ces mutations sont bialléliques,
associant un “faux sens” et une mutation tronquante. Deux des sujets présentant une mutation ont développé un
rhabdomyosarcome.
Une seule mutation somatique de BUB1
a été identifée lors du screening de
BUB1 dans des cancers humains.
La Lettre du Cancérologue - Suppl. Les Actualités au vol. XIV - n° 1 - mars 2005
Cependant, une diminution de l’expression du gène a parfois été montrée dans
ces tumeurs. Ces données, ajoutées à la
mise en évidence de mutations de BUB1
dans un syndrome de prédisposition au
cancer, suggèrent que l’aneuploïdie,
secondaire au déficit fonctionnel du
point de contrôle du fuseau mitotique,
pourrait contribuer au développement
du cancer.
F. Lerebours
Centre René-Huguenin, Saint-Cloud
Hanks S et al. Nat Genet
2004;36(11):1159-61.
>
> L’activation de PTEN contribue
à l’inhibition tumorale
par le trastuzumab et la perte
de PTEN est prédictive
de la résistance au trastuzumab
chez les patients
L
a présence d’une surexpression de
HER2/neu/ERBB2 +++ en IHC ou
d’une amplification en FISH du gène
est prédictive de la réponse au trastuzumab (Herceptin®). Cependant, parmi
les cancers du sein (environ 20 %) ayant
cette caractéristique, on observe au plus
35 % de réponses lors d’une monothérapie par trastuzumab. Plusieurs hypothèses ont été formulées à ce jour pour
expliquer cette résistance de novo,
dont aucune n’a pu être validée sur des
échantillons de cancers mammaires
humains. Le mécanisme validé de
l’activité du trastuzumab comporte
la downregulation de ERBB2 et donc
des signaux oncogéniques en aval
(PI3K/AKT). Ici, les auteurs ont étudié
le rôle de l’activation de PTEN dans
l’activité du trastuzumab. PTEN est un
gène suppresseur de tumeur, à activité
phosphatase, antagoniste de PI3K et
régulateur négatif de AKT. Les auteurs
Tz
ERBB2
ERBB2
Src
Src
PI3K
P
PI3K
Tz
PTEN
P
PTEN
AKT
AKT
Progression
tumorale
Progression
tumorale
PTEN
PIP3
PIP2
PI3K
Voie
de AKT
en cas de surexpression de HER2/neu.
D’un point de vue thérapeutique, les
inhibiteurs de PI3K – ou la restauration de la fonction de PTEN – pourraient ainsi empêcher dans certains cas
cette résistance au trastuzumab.
F. Lerebours
> Nagata Y et al. Cancer Cell
Progression
tumorale
ont montré que la fonction phosphatase de PTEN est en fait rapidement
activée par le trastuzumab, avant même
la diminution de l’activité de ERBB2. Le
trastuzumab déphosphoryle rapidement
AKT, diminue la quantité de Src lié à
ERBB2. Normalement, Src, lié à ERBB2,
phosphoryle PTEN et l’inactive. Le trastuzumab inhibe la liaison Src/ERBB2,
d’où une augmentation de l’activité de
PTEN (déphosphorylation de PIP3).
Aussi bien in vitro qu’in vivo et chez
des patients, les auteurs ont montré dans
cet article conséquent qu’un faible
niveau d’expression de PTEN entraîne une
moindre réponse au trastuzumab. Il se
trouve que PTEN est “inactivé” dans
presque 50 % des cancers du sein (par
mutations, LOH ou modifications épigénétiques) : cela pourrait donc expliquer
tout ou partie de la résistance au trastuzumab dans les cancers du sein, même
2004;6(2):117-27.
> La chimiothérapie est
plus efficace chez les patientes
atteintes de cancer du sein
n’exprimant pas les récepteurs
aux hormones stéroïdes :
une étude de traitement
préopératoire
A
ucun marqueur phénotypique ou
génotypique prédictif de réponse
aux traitements du cancer du sein
n’a été validé en dehors de HER2 et
RE/RP, respectivement prédictifs de
la réponse au trastuzumab ou à une
homonothérapie. Le rôle des récepteurs hormonaux dans la réponse à la
chimiothérapie a été rarement étudié,
avec des conclusions contradictoires.
Les traitements néo-adjuvants, dans
des cancers du sein localement avancés
ou dans des tumeurs opérables, représentent la situation idéale d’étude de
tels marqueurs, la réponse clinique
et/ou histologique étant alors corrélée
avec le niveau d'expression du ou des
marqueurs.
Ici, une large série de 399 tumeurs
mammaires T2-T4, N0-N2, M0 a été
traitée selon divers régimes de chimiothérapie première, après caractérisation prospective des données anatomocliniques et biologiques sur une
biopsie initiale (RE/RP, Ki67, HER2).
De façon tout à fait intéressante, ces
données ont été corrélées à la réponse
pathologique complète et au statut
N- lors de la chirurgie, sachant que ces
objectifs d’étude sont les plus validés
et les plus utilisés dans les études
néo-adjuvantes récentes et en cours.
La survie sans rechute (DFS) a également
été étudiée.
En analyse multivariée, le taux de
réponse pathologique complète est
très lié à l’absence de RH et à un
grade 3, et celui du curage négatif à
l’absence de RH, à une taille tumorale
inférieure à 5 cm et à une chimiothérapie incluant du 5-FU en perfusion
continue. À noter le regroupement des
RH positifs et faiblement positifs dans
cette analyse multivariée.
Ni Ki67 ni HER2 – quoi qu’un lien discret soit observé en cas de chimiothérapie par anthracyclines – n’a de
valeur prédictive. Curieusement, l’augmentation significative du taux de
réponse pathologique complète ne
contrecarre pas le pronostic défavorable en termes de DFS des tumeurs
non hormonosensibles. Dans le modèle
de COX, l’absence de RH est même le
prédicteur le plus significatif de la
DFS. Le statut N- lors de la chirurgie
est, en revanche, prédictif à un degré
moindre d’une meilleure survie sans
rechute.
La Lettre du Cancérologue - Suppl. Les Actualités au vol. XIV - n° 1 - mars 2005
7
> ACTUALITÉS
oncosciences
Coordonné par S. Faivre et C. Tournigand
> Cancer Research
> Nature Medicine
> Clinical Cancer
> Oncogene
Research
> Science
> Journal of the National
Cancer Institute
Jusqu’alors, seule l’étude du NSABP-B27
avait mis en évidence de façon aussi
significative la valeur de la négativité
des RH dans l’obtention d’un réponse
histologique complète.
F. Lerebours
> Colleoni M et al. Clin Cancer Res
2004;10(19):6622-8.
> Modifications précoces
de l’expression génique
après le premier cycle
de chimiothérapie néo-adjuvante
chez des patientes atteintes
de cancer du sein
L
a valeur pronostique et/ou prédictive d’un marqueur unique étant
probablement faible, on s’oriente de plus
en plus vers l’étude de marqueurs multiples à l’aide, par exemple, des puces
à ADN. Les premières études en DNA
micro-arrays de marqueurs prédictifs à
une chimiothérapie néo-adjuvante dans
des cancers du sein commencent du reste
à être publiées. Une autre approche,
dans cette situation, consiste à étudier
les variations d’expression de gènes en
pré/post-traitement, les marqueurs candidats voyant leur expression varier
sous traitement, et de corréler ultérieurement la réponse avec ces variations
d’expression. Cette étude n’est que la
seconde de ce type à être publiée.
À partir de 50 échantillons appariés
(25 pré- et post- Endoxan®/cyclophosphamide ou Endoxan®/Taxotere®),
les auteurs ont d’abord sélectionné
249 gènes exprimés à un niveau moyen
dans au moins 6 des 50 échantillons
parmi environ 12 000 gènes (plateforme Clontech). Fait intéressant, sur la
base d’expression de ces 249 gènes,
90 % des échantillons d’un même patient
sont groupés. Parmi ces 249 gènes,
8
25 sont différentiellement exprimés
dans ces échantillons entre H0 et H24.
Deux de ces gènes (p21WAF1/CIP1 et MIC-1)
sont notamment surexprimés dans 95 %
des échantillons postchimiothérapie,
à H24. Certains résultats ont été validés en RT-PCR quantitative. Dix paires
ont également été analysées avec les
quelques 22 000 gènes de la plateforme Affymetrix, avec des différences
de résultats entre les deux plates-formes
utilisées. À noter, par ailleurs, des différences (non précisées dans l’article)
entre les gènes induits par les deux
types de chimiothérapie, Endoxan®/ cyclophosphamide versus Endoxan®/ Taxotere®.
Cet article est le second à utiliser les puces
pour démontrer des changements rapides
d’expression de gènes après chimiothérapie première dans le cancer du sein,
susceptibles de servir de marqueurs
prédictifs. La seconde étape est bien sûr
la corrélation avec la réponse pathologique et/ou le devenir des patients.
F. Lerebours
> Modlich O et al. Clin Cancer Res
2004;10(19):6418-31.
> Prédiction de la sensibilité
et résistance aux drogues :
profil des gènes de transporteurs
ABC dans les cellules tumorales
L
a résistance des cellules cancéreuses aux drogues est l’un des
écueils majeurs dans le devenir des
patients atteints de cancer. L’association entre les protéines transporteuses
de la famille ABC (ATP binding cassette)
et cette résistance aux drogues anticancéreuses est connue depuis 25 ans, le
chef de file de cette famille étant ABCB1
(glycoprotéine P, produit du gène MDR1),
impliqué dans la résistance multidrogue (anthracyclines, vinca-alcaloïdes,
taxanes, etc.). Cependant, le nombre
La Lettre du Cancérologue - Suppl. Les Actualités au vol. XIV - n° 1 - mars 2005
de membres de la famille est croissant,
et les données publiées portent généralement sur un seul de ces membres,
dans un petit nombre de lignées cellulaires dont la sensibilité à un petit
nombre de drogues est testée. Au total,
après 25 ans d’études, peu de données
sont clairement validées. Les auteurs
ont ici développé une approche pharmacogénomique pour préciser les relations entre les gènes ABC et la sensibilité aux anticancéreux. Le niveau
d’expression de chacun des 48 gènes
connus de la famille ABC a été étudié
en RT-PCR quantitative en temps réel
dans les 60 lignées cellulaires utilisées
au NCI (NCI-60) pour tester les nouveaux anticancéreux. La PCR quantitative en temps réel évite les écueils
propres aux microarrays : elle permet
d’étudier l’expression de gènes très
homologues – c’est le cas dans cette
famille – et de gènes d’expression
faible. Pour mémoire, lors de la caractérisation de NCI-60 en cDNA arrays,
seuls 15 des 48 gènes étaient “représentés”. L’expression en mRNA de ces
48 gènes a été corrélée à la sensibilité
des 60 lignées à 1 429 agents anticancéreux. Cent trente et un “couples”
drogues-gènes ABC ont été mis en évidence sur la base d’une corrélation
négative entre l’expression du gène et
la cytotoxicité observée. Certains résultats étaient “attendus”, comme, par
exemple, certains des substrats connus
de ABCB1, ce qui permet de valider
l’approche. Curieusement, l’expression
d’ABCB1 est parfois corrélée à une plus
grande sensibilité à tel agent.
Les auteurs proposent donc ici une
méthode simple, fiable, reproductible
pour identifier de nouveaux substrats et
transporteurs impliqués dans la résistance multidrogue.
F. Lerebours
> Szakacs G et al. Cancer Cell
2004;6(2):129-37.
.../...
> ACTUALITÉS
oncosciences
Coordonné par S. Faivre et C. Tournigand
> Cancer Research
> Nature Medicine
> Clinical Cancer
> Oncogene
Research
> Science
> Journal of the National
Cancer Institute
.../...
> Un polymorphisme
de la thymidylate synthase prédit
la toxicité du 5-fluoro-uracile
dans les cancers colo-rectaux
L
e but de cet article provenant du
groupe de P. Laurent-Puig est
de déterminer si, chez des patients
atteints de cancers colo-rectaux, les
polymorphismes du gène TYMS de la
thymidylate synthase (TS) sont prédictifs de la toxicité du 5-fluoro-uracile (5-FU), et s’ils sont prédictifs de
la réponse tumorale et de la survie des
patients métastatiques. Ces polymorphismes sont la répétition deux fois
(2R) ou trois fois (3R) d’une séquence
de 28 paires de base (pb) du promoteur et la délétion (del6pb) ou l’insertion (ins6bp) de 6 pb dans la région 3’
non traduite. Le génotypage est réalisé par PCR des régions considérées.
L’étude vise à proposer une méthode
indirecte de détermination de l’expression de la TS, pouvant être une
bonne alternative à la détermination
de son activité. Le génotypage de
TYMS a été réalisé à partir d’ADN
extrait de tumeurs et de tissus normaux de 90 patients (43 femmes et
47 hommes âgés de 42 à 83 ans)
atteints de cancers colo-rectaux et
traités par une chimiothérapie à base
de 5-FU (seul ou en association) en
situation adjuvante ou palliative. Une
corrélation entre les polymorphismes
du gène TYMS et les effets du traitement de ces patients a été recherchée.
L’existence d’une liaison entre les
deux polymorphismes a été recherchée
et une analyse de l’haplotype a été
réalisée.
Les résultats montrent que les individus homozygotes pour la double répétition dans le promoteur (2R/2R) sont
plus sensibles au 5-FU : les patients
10
de génotype 2R/2R, 2R/3R ou 3R/3R
présentent un risque de toxicité de
grade 3-4 de 43 %, 18 % et 3 % respectivement. En revanche, ces polymorphismes ne sont pas associés à la
réponse au 5-FU, ni à la survie des
patients recevant une chimiothérapie
de 5-FU en situation palliative. Cette
étude montre que les patients de
génotype 2R/2R présentent un risque
vingt fois supérieur d’avoir une toxicité de grade 3-4 au 5-FU, comparativement aux patients de génotype
3R/3R. Ces données laissent entrevoir la possibilité d’utiliser le génotypage du gène TYMS pour prédire
la toxicité du 5-FU. Ce génotypage
pourrait permettre d’individualiser les
traitements des patients atteints de
cancers colo-rectaux et d’optimiser la
chimiothérapie.
V. Le Morvan
Institut Bergonié, Bordeaux
> Lecomte T et al. Clin Cancer Res
2004;10:5880-8.
> Prédiction de la résistance
aux inhibiteurs de FLT3 :
une approche de thérapie ciblée
des leucémies aiguës
L
es mutations activatrices du
récepteur à tyrosine kinase FLT3
ont une fonction oncogénique dans
30 % des leucémies aiguës myéloblastiques et dans un bon nombre de leucémies aiguës lymphoblastiques. Une
approche thérapeutique en cours de
développement consiste à rechercher
des inhibiteurs de tyrosine kinase
activée de façon constitutive dans les
cellules malignes. Le paradigme de
cette approche est évidemment celui
de l’imatinib (Glivec®), actif entre autres
dans les sarcomes digestifs stromaux
par inhibition de l’activité tyrosine
La Lettre du Cancérologue - Suppl. Les Actualités au vol. XIV - n° 1 - mars 2005
kinase du récepteur KIT. On sait que
certaines mutations ponctuelles de
KIT s’accompagnent d’une résistance
à l’imatinib : d’où l’idée de rechercher
dès le départ des mutations de FLT3
qui entraîneraient une résistance des
cellules leucémiques aux inhibiteurs
de FLT3. Cette approche pourrait
permettre d’identifier de nouveaux
inhibiteurs de FLT3 actifs sur les
formes mutées et de personnaliser
l’indication thérapeutique en choisissant l’inhibiteur a priori le plus actif
en fonction des mutations éventuellement présentes sur FLT3.
Dans ce travail provenant du groupe
de Gilliland à Boston, les auteurs
ont identifié in vitro quatre sites
de mutation du récepteur FLT3 qui
conduisent à une résistance au
PKC412, un inhibiteur de FLT3 en
développement clinique. Ces mutations sont situées sur des sites clés
de l’activité tyrosine kinase de FLT3,
aux niveaux des aminoacides 627,
676, 691 et 697. Il est intéressant
de noter que certaines mutations
confèrent une résistance relativement
modeste, qu’une augmentation de
dose permet de vaincre, alors que
d’autres semblent impossibles à
circonvenir.
Malheureusement, aucun des autres
inhibiteurs connus de l’activité tyrosine kinase de FLT3 ne semble pouvoir
lever cette résistance, bien qu’ils
appartiennent à plusieurs familles chimiques différentes.
Voilà donc un nouveau jalon important sur le chemin des thérapeutiques
ciblées et de l’individualisation des
chimiothérapies.
J. Robert,
Institut Bergonié, Bordeaux
> Cools J et al. Cancer Res
2004;64:6385-9.
> Caractérisation
des mécanismes de résistance
à la chimiothérapie d’une lignée
tumorale d’origine colo-rectale
L
e groupe de Johnston à Belfast
rapporte dans cet article le résultat
d’une approche classique des mécanismes de résistance sélectionnés, dans
une lignée tumorale humaine d’origine
colique, HCT115, par exposition aux
trois cytotoxiques majeurs utilisés dans
le traitement des cancers colo-rectaux,
le 5-fluoro-uracile (5-FU), l’oxaliplatine
et l’irinotécan. Un élément important
est apporté par l’utilisation d’une
lignée isogénique invalidée pour le
gène de la p53 et la comparaison des
mécanismes de résistance obtenus dans
la lignée p53+/+ et la lignée p53–/–.
Les mécanismes de résistance au 5-FU
ainsi sélectionnés concernent principalement la diminution de l’expression de
la thymidine phosphorylase impliquée
dans l’activation du 5-FU en 5-FdUMP.
La résistance à l’oxaliplatine fait intervenir une augmentation de l’expression
de ERCC1, impliqué dans la réparation
des lésions de l’ADN par les platines, et
une surexpression de la protéine ABC de
transport appelée Breast Cancer Resistance Protein (ABCG2). La résistance à
l’irinotécan fait quant à elle intervenir
une diminution de l’expression de la
carboxylestérase 2, enzyme d’activation
de l’irinotécan en SN-38, et de la topoisomérase I, cible du SN-38, ainsi qu’une
surexpression de la protéine ABCG2.
Dans la lignée sauvage p53–/–, la cytotoxicité du 5-FU et de l’oxaliplatine est
environ 5 fois plus élevée que dans la
lignée correspondante p53–/–, alors que
la cytotoxicité de l’irinotécan est identique quel que soit le statut p53. Cela
témoigne du rôle de p53 dans la mort
cellulaire induite par le 5-FU et l’oxaliplatine, mais pas dans celle induite
par l’irinotécan. Enfin, il existe une
importante résistance croisée entre irinotécan et SN-38, ce qui permet de
minimiser le rôle de la carboxylestérase 2 dans la résistance, alors qu’il
n’existe pas de résistance croisée entre
oxaliplatine et cisplatine, ce qui est en
faveur de l’originalité de l’oxaliplatine
par rapport aux composés classiques.
Par conséquent, une étude classique in
vitro qui n’apporte pas de révélations,
mais qui fournit d’intéressants modèles
d’étude des mécanismes de résistance
des cancers colo-rectaux à la chimiothérapie.
J. Robert
> Boyer J et al. Clin Cancer Res
2004;10:2158-67.
> Le récepteur `
des estrogènes peut prédire
la résistance au tamoxifène
des cancers du sein
D
epuis l’identification en 1996 d’un
second récepteur des estrogènes,
RE `, de nombreux travaux ont été
menés pour comprendre son rôle biologique, en particulier dans le cancer du
sein. À la différence du récepteur _,
dont on connaît la valeur pronostique
favorable et la valeur prédictive de
réponse à la suppression estrogénique,
la portée clinique de RE ` reste
obscure. Esslimani-Sahla, de l’équipe
de Rochefort à Montpellier, a quantifié
par immunohistochimie l’expression
nucléaire de RE ` et de l’isoforme
RE ` cx (ou RE `2) dans 50 carcinomes
mammaires RE + , HER2neu – , chez des
patientes ayant reçu du tamoxifène
comme seul traitement adjuvant, et
suivies depuis 1992 au centre Vald’Aurelle. Les quatorze tumeurs ayant
rechuté au cours des cinq années de
traitement (“hormonorésistantes”) ont
été comparées aux tumeurs “hormonosensibles” pour leurs principales caractéristiques.
◗ Aucune corrélation n’est observée
entre l’expression de RE ` et les facteurs pronostiques habituels que sont
l’âge, le grade SBR, la taille tumorale, le
statut ganglionnaire, le RE _, le RP ou
le facteur de prolifération mib-1. Une
corrélation positive est notée entre
l’expression de RE ` et celle de l’isoforme RE ` cx.
◗ Un taux plus faible de RE ` est
observé dans les tumeurs ayant rechuté
sous tamoxifène, et cette faible expression apparaît, en analyse multifactorielle, comme la variable la plus
significative pour le risque de rechute
(p = 0,001), devant le grade SBR III
(p = 0,08) et un index de prolifération
cellulaire élevé (p = 0,016) : ainsi, le
niveau d’expression RE ` serait un
facteur prédictif puissant de résistance
au tamoxifène, plus important que le
récepteur a des estrogènes. L’analyse de
RE ` cx n’apparaît pas informative.
Ces résultats, observés rétrospectivement sur un petit échantillon de tumeurs
mammaires RE+ traitées par tamoxifène,
confirment l’impression générale non
encore validée selon laquelle l’expression du récepteur ` des estrogènes
serait associée à un pronostic favorable.
On ne peut néanmoins pas conclure que
le récepteur ` a une valeur pronostique
supérieure à celle du récepteur _, à
partir d’une population sélectionnée
pour l’expression de RE _. Soulignons
également que la démonstration de la
valeur prédictive d’un marqueur impose
l’analyse simultanée d’une population
de patientes non traitées avec le
médicament étudié, ce qui n’a pas été
effectué ici.
M. Debled
Institut Bergonié, Bordeaux
> Esslimani-Sahla M et al. Clin Cancer Res
2004;10:5769-76.
La Lettre du Cancérologue - Suppl. Les Actualités au vol. XIV - n° 1 - mars 2005
11
> ACTUALITÉS
oncosciences
Coordonné par S. Faivre et C. Tournigand
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> Clinical Cancer
> Oncogene
Research
> Science
> Journal of the National
Cancer Institute
> Résistance secondaire
à l’imatinib : identification
d’une nouvelle mutation
L’
imatinib fait partie des nouveaux
médicaments de type “thérapeutique ciblée” mis en place dans le traitement de cancers ayant une particularité
génétique. L’imatinib, appelé STI571
(STI pour signal transduction inhibitor)
est un inhibiteur spécifique des tyrosines kinases BCR-ABL et KIT. L’imatinib
est très actif dans deux types de
tumeurs (LMC et GIST) présentant une
mutation des gènes codant pour ces
tyrosines kinases. Malgré cette spécificité, des résistances secondaires peuvent apparaître.
Les auteurs ont recherché les mutations
de KIT chez cinq patients porteurs d’un
GIST en rechute rapide après une réponse
initiale à l’imatinib en les comparant à
sept patients porteurs de résidus tumoraux quiescents. L’analyse des clones
tumoraux des patients en récidive
montre l’existence, sur l’allèle déjà porteur de la mutation oncogénique, d’une
mutation supplémentaire non observée
avant traitement ni dans les résidus
tumoraux quiescents des patients qui
n’avaient pas été mis en rémission
complète (exon 13 : 1982T>C, entraînant la substitution de Val par Ala dans
le domaine 1 de KIT). On peut conclure
qu’il existe une forte corrélation entre
cette mutation secondaire et la résistance à l’imatinib.
Deux hypothèses sont formulées à l’issue
de ces résultats :
◗ les mutations de l’exon 9 ou 11
engendrent une instabilité génétique
prédisposant à une seconde mutation
sur le même allèle ;
◗ l’imatinib favorise le développement
des clones qui possèdent cette nouvelle
mutation en plus de la mutation oncogénique initiale.
12
Pour la première fois, une mutation du
domaine 1 de la tyrosine kinase KIT est
retrouvée, de façon homogène chez différents patients, sur l’allèle initialement
muté. Néanmoins, il paraît difficile d’extrapoler les résultats de cinq patients
à l’ensemble des patients présentant
des résistances secondaires. On ne peut
conclure de façon formelle que c’est
une mutation secondaire qui entraîne
une résistance secondaire, mais on peut
envisager de rechercher de nouvelles
molécules ciblant spécifiquement cette
nouvelle mutation.
N. Houédé-Tchen
Département d’oncologie médicale,
institut Bergonié, Bordeaux
Chen LL et al. Cancer Res
2004;64:5913-9.
>
> L’activation de la synthèse
du DNA et de la motilité cellulaire
par le LPA nécessite un récepteur
EGF dont les sites d’autophosphorylation sont normaux
L
a transduction du signal de prolifération par l’EGFR (epidermal growth
factor receptor) ou HER1 fait l’objet de
nombreuses publications depuis une
dizaine d’années. L’apparition de médicaments ou de candidats médicaments
en cancérologie ciblant ce récepteur a
soutenu cet effort de recherche fondamentale ou appliquée. Si la cascade de
transduction du signal est bien décrite
pour ce qui concerne la transduction
“verticale” du signal de prolifération,
d’autres effets biologiques impliquant
ce récepteur sont moins connus (apoptose, différenciation, motilité cellulaire,
invasion). Cette “méconnaissance” est
possiblement liée au fait que sont
impliquées dans ces phénomènes
des voies métaboliques “horizontales”
La Lettre du Cancérologue - Suppl. Les Actualités au vol. XIV - n° 1 - mars 2005
mettant en jeu de très nombreux effecteurs/régulateurs biologiques.
Les auteurs de cet article explorent un
domaine peu connu qui est celui de
l’interaction du récepteur EGF et des
récepteurs du LPA (acide lipophosphatidique), qui sont des récepteurs à sept
segments transmembranaires (récepteurs “couplés aux protéines G hétérotrimériques”). Le LPA est un ligand lipidique impliqué dans des effets autocrines
et paracrines. Il est connu en cancérologie car il semble conférer à un certain
nombre de lignées cellulaires in vitro et
in vivo des propriétés de migration,
prolifération et invasion indépendante
de l’ancrage. Il semble en particulier
impliqué dans l’oncogenèse tardive
des carcinomes ovariens. Le LPA sérique
a, pendant un certain temps, été
considéré comme un nouveau marqueur
utilisable en clinique et représentant
un facteur pronostique puissant. La
complexité de son dosage a, entre
autres choses, ralenti son développement clinique (1).
Comme de nombreuses voies de communication intracellulaires, l’interaction
ou l’interdépendance de l’EGFR et des
récepteurs LPA (LPA1, 2 ou 3) est mal
connue. Les mêmes auteurs avaient
cependant préalablement mis en évidence le fait que l’intégrité des récepteurs HER1 et HER2 est nécessaire pour
observer dans les cellules sensibles les
effets antiapoptotiques du LPA (2).
Les auteurs utilisent ici une série de
transfections de clones mutés de l’EGFR
pour ses régions de transphosphorylation (non fonctionnelles). Ils montrent
que la présence d’un EGFR fonctionnel
est indispensable pour observer l’induction de phénomènes de migration et
de réplication de l’ADN induits par le
LPA. En particulier, la présence de
sites d’autophosphorylation normaux
est indispensable pour observer ces
phénomènes.
Tout se passe comme si la voie d’activation intrinsèque du récepteur EGF plaçait
la cellule en situation de “réactivité”
convenable vis-à-vis de l’apparition d’un
autre stimulus extracellulaire. De plus, il
semble que le niveau d’activation intrinsèque de la voie EGF/MAPK soit régulé
par le type de phosphorylation s’effectuant au niveau du récepteur EGF (3).
Cet article participe à un effort de
connaissance des interactions entre
systèmes biologiques. La clé de la
meilleure connaissance de la complexité du vivant passe, entre autres,
par ce type d’approche.
J.P. Delord
Institut Claudius-Regaud, Toulouse
Deng W et al. J Biol Chem
2004;279:47871-80.
>
Po u r en sa v o i r p l u s . . .
1. Saulnier Blache JS. Lysophosphatidic acid:
a “bioactive” phospholipid. Med Sci 2004;20(8-9):
799-803.
2. Sautin Y, Crawford J, Svetlov S. Am J Physiol
Cell Physiol 2001;281:C2010-2019.
3. Rubio I, Rennert K, Wittig U, Wetzker R. Biochem J 2003;376:571-6.
> Régulation négative
de EGFR par LRIG1
S
i les mécanismes de stimulation
des récepteurs tyrosine kinase sont
bien connus, les mécanismes de régulation négative le sont moins. C’est particulièrement le cas pour la famille des
récepteurs HER, dont EGFR (HER1).
Un certain nombre de publications fondamentales ont mis en évidence chez la
drosophile la présence d’une protéine
contenant des régions de répétition
riches en leucine (LLR : leucine-reachrepeat) dans son domaine extra-membranaire agissant comme un régulateur
négatif de l’activité kinase du récepteur. Chez l’homme, la protéine Lig-1 ou
LRIG1 semble posséder une action de
régulation négative des récepteurs de
la famille HER. La coprécipitation de
l’EGFR permet de retrouver dans grand
nombre de tissus la protéine LRIG1. Ici,
les auteurs mettent en évidence le fait
que les cotransfections de LRIG1 et de
différentes formes de HER (HER1 et 3
essentiellement) rendent le récepteur
“insensible” à la fixation de son ligand.
Les auteurs montrent, de plus, que
l’expression “forcée” de cette protéine
par des expériences de transfection
inductibles raccourcit la durée de vie
du récepteur EGF et augmente les phénomènes de dégradation du récepteur
avec son ligand par augmentation de
son ubiquitination.
Il est clairement mis en évidence dans
cette étude que LRIG1 est ainsi capable
de supprimer le signal de prolifération
médié par l’EGFR. Cependant, le modèle
cellulaire ici employé (NIH3T3, fibroblaste murin) ne permet aucune extrapolation à l’homme.
Néanmoins, d’autres auteurs (1) ont
précédemment évoqué un rôle “suppresseur de tumeur” pour cette protéine
dans des modèles d’adénocarcinome
rénal. L’évaluation de son expression et
de son rôle dans les tumeurs humaines
pourrait permettre d’enrichir l’étude de
l’expression d’EGFR en lui associant
l’évaluation de ses “régulateurs”. Il
s’agit là d’une voie de recherche en
transfert envisageable afin d’enrichir
les tentatives simples (simplistes ?) de
mise en corrélation de l’expression de
l’EGFR et de la sensibilité des cancers
aux molécules inhibitrices de l’activité
de ce récepteur.
J.P. Delord
> Laederich MB, J Biol Chem
2004;279:47050-6.
Po u r en sa v o i r p l u s . . .
1. Thomasson M, Hedman H, Guo D et al. Br J
Cancer 2003;89:1285-9.
> Les mutations du site
catalytique de EGFR sont
fréquentes dans les adénocarcinomes bronchiques
des patients “non fumeurs”
I
l s’agit du troisième article paru en
2004 rapportant l’implication de
mutations du domaine catalytique de
l’EGFR (HER1) dans des carcinomes bronchiques chez un sous-groupe de patients
sélectionnés (n’ayant jamais fumé).
Dans les articles précédents, deux types
d’anomalies avaient été mis en évidence de façon rétrospective dans de
petits groupes de patients porteurs d’un
adénocarcinome bronchique. Il s’agissait soit de délétions sur l’exon 19,
soit de mutations ponctuelles sur le
codon 21 (deux des quatre exons codant
pour le domaine tyrosine kinase, siège
de l’activité catalytique de ce récepteur).
Dans cet article, sur un nombre également limité de tumeurs (cinq sur sept
tumeurs sensibles), les mêmes résultats
sont retrouvés. Tout comme les équipes
de Lynch (1) et de Meyerson (2), les
auteurs ont transfecté de façon transitoire des lignées cellulaires avec des
récepteurs à l’EGF portant les mutations
retrouvées chez les patients. Les résultats sont là encore identiques : les
récepteurs mutés se comportent différemment des récepteurs sauvages. En
particulier, ils sont extrêmement sensibles au gefitinib et à l’erlotinib (environ dix fois plus).
La conclusion d’un semestre dans des
revues prestigieuses est donc la suivante : certaines tumeurs sont plus
sensibles que d’autres à l’erlotinib et au
gefitinib en raison de la présence de
mutations somatiques intratumorales
concernant le domaine catalytique de
l’EGFR. Souvent (rarement dans la vie
.../...
La Lettre du Cancérologue - Suppl. Les Actualités au vol. XIV - n° 1 - mars 2005
13
> ACTUALITÉS
oncosciences
Coordonné par S. Faivre et C. Tournigand
> Cancer Research
> Nature Medicine
> Clinical Cancer
> Oncogene
Research
> Science
> Journal of the National
Cancer Institute
.../...
réelle), ces mutations sont mises en
évidence chez des patients n’ayant
jamais fumé. Il est fort possible que
l’oncogenèse des carcinomes bronchiques des patients non fumeurs soit
différente de celle des fumeurs. Il est
également possible que l’EGFR ait un
rôle plus important dans l’oncogenèse
des tumeurs des patients non fumeurs.
Le problème pour les cliniciens reste
cependant inchangé pour l’instant. En
l’état actuel des choses, il est impossible de prédire l’effet de ces molécules
chez nos patients, et ce pour deux
grands types de raisons : l’analyse
moléculaire n’est souvent pas possible
en temps réel, et l’absence de ces
mutations n’est pas un facteur prédictif
de non-réponse à ces molécules. Cet
exemple souligne cependant la nécessité de mener désormais un effort
de recherche clinique et translationnelle conséquent. L’enjeu est passionnant car il implique que nous pourrions,
à terme, amener nos pratiques dans le
domaine de la prédiction efficace de
l’effet des médicaments que nous
proposons à nos patients (3).
Jusqu’à présent, les efforts et les investissements déployés dans le domaine du
diagnostic “biopathologique” des cancers sont insuffisants au regard de l’investissement technologique et scientifique consacré pour une part essentielle
par l’industrie pharmaceutique (identification de cibles moléculaires, production
et développement de leurs modulateurs).
La recherche académique de transfert doit
se donner les moyens de s’associer en
temps réel à la recherche clinique.
J.P. Delord
> Pao W et al. Proc Natl Acad Sci
USA 2004;101:13306-II.
Po u r en sa v o i r p l u s . . .
1. Lynch TJ. N Engl J Med 2004;350:2129-39.
2. Meyerson M. Science 2004;304:1497-1500.
3. Green MR. N Engl J Med 2004;350:2191-3.
16
> Trastuzumab et cancer
du sein : quel est in vivo
son mécanisme d’action
antitumorale ?
Résultats d’une étude pilote
L
es mécanismes impliqués dans
l’activité antitumorale, in vivo,
du trastuzumab (T) sont encore mal
connus et méritent d’être élucidés afin
d’optimiser son utilisation clinique.
Ainsi, une équipe italienne vient
d’aborder le sujet, en réalisant une
étude chez des patientes présentant
une tumeur du sein opérable (T1-3, N0-2)
surexprimant HER2. Le “temps d’attente“
inévitable, entre la biopsie conduisant au
diagnostic et la programmation de l’acte
chirurgical, a été utilement exploité.
Onze patientes ont reçu quatre injections hebdomadaires de T. Les auteurs
rapportent une réponse histologique
complète, quatre réponses cliniques
partielles et six maladies stabilisées.
Aucune variation pharmacocinétique ou
pharmacodynamique n’a été observée
entre les patientes en fonction de la
réponse (concentrations sériques de
T et détections du T à la surface des
membranes cellulaires identiques). Au
niveau tumoral, quelle que soit la
réponse, il n’a pas été observé, contrairement à ce qui pu être décrit in vitro,
de diminution de l’expression de HER2,
de MIB-1 (marqueur de la prolifération)
ni d’effet antiangiogénique (absence de
variation d’expression de l’anticorps
anti-CD31), même si les effectifs sont
ici très limités. En revanche, la réponse
clinique semble corrélée, d’une part, à
l’importance de l’infiltration lymphocytaire péritumorale observée avant
tout traitement et, d’autre part, à
la capacité du sérum des patientes
(prélevé avant la chirurgie) à déclencher, in vitro, une réponse immunitaire
La Lettre du Cancérologue - Suppl. Les Actualités au vol. XIV - n° 1 - mars 2005
cellulaire cytotoxique anti-HER2. Le
nombre de cellules NK au sein des
tumeurs augmente après traitement.
Cette constatation renforce l’hypothèse,
déjà évoquée chez l’animal, du rôle
majeur de la fraction Fc du T, capable
de se lier aux cellules présentatrices de
l’antigène, dans son mécanisme d’action antitumorale et laisse entrevoir de
nouvelles perspectives thérapeutiques
associant, par exemple, le T à des molécules capables de stimuler l’activité NK.
Elle renvoie également à la question du
mécanisme d’action du T associé aux
cytotoxiques et pourrait remettre en
question la séquence optimale d’administration du T et des cytotoxiques.
Bien qu’aucune conclusion définitive ne
puisse être élaborée du fait du petit
nombre de patientes, il faut poursuivre
et encourager ce type d’étude.
F. Dalenc
Institut Claudius-Regaud, Toulouse
> Gennari R et al. Clin Cancer Res
2004;10:5650-5.
> Adénocarcinome
de la prostate et AKT-1 :
l’expression de la forme
phosphorylée d’AKT-1
par le tissu non tumoral
mais aussi tumoral prostatique
pourrait être un facteur
prédictif de rechute biologique
après prostatectomie
N
ous avons tous entendu parler de
la protéine sérine-thréonine kinase
AKT, acteur essentiel dans la transduction des signaux de prolifération, de
différenciation et de survie cellulaire au
cours de la cancérogenèse. Trois isoformes de cette protéine ont, à ce jour,
été décrites : AKT-1, AKT-2 et AKT-3. En
matière de carcinome prostatique, cette
protéine pourrait, notamment, être
impliquée dans l’hormonorésistance.
Cette étude rétrospective porte sur
640 échantillons de tumeurs prostatiques et de tissus prostatiques sains,
de patients traités exclusivement par
prostatectomie. Elle montre la valeur
potentielle de la détection de l’expression de la forme phosphorylée (sur
sérine 473) d’AKT-1 par immuno-histochimie sur le tissu tumoral. En effet,
celle-ci apparaît comme un facteur
pronostique péjoratif indépendant des
autres paramètres classiques (score
de Gleason, classification TNM et taux
de PSA), et en particulier pour le sousgroupe très fréquent des tumeurs dont
le score de Gleason est estimé à 6-7.
Lorsque le niveau d’expression d’AKT-1
phosphorylée est :
– très élevé (cutoff > 6), les patients ont
un risque de rechute biologique 3,44 fois
plus important que lorsque l’expression
– est plus faible (cutoff < 6), et cette
rechute survient dans un délai médian
de 96 mois versus 133 mois. Ces résultats
doivent bien sûr être validés de manière
prospective sur un grand nombre de
patients (étude multicentrique en cours).
Après confirmation, ils pourraient offrir
la possibilité de sélectionner, avec les
facteurs pronostiques déjà connus, un
groupe d’individus à risque important
de rechute et susceptible de bénéficier
d’un traitement adjuvant, que ce soit
par chimiothérapie et/ou thérapie plus
ciblée (par exemple, molécules agissant sur la voie de la PI3K-AKT). Plus
surprenant, la forte expression d’AKT-1
phosphorylée par le tissu prostatique non tumoral (beaucoup plus
rare que dans le carcinome) est aussi
un facteur pronostique péjoratif de
rechute biologique indépendant des
autres paramètres (risque multiplié
par 2,94 et délai médian de 52 versus
133 mois). Cette observation suggère
que certains hommes auraient une
prédisposition génétique à développer des tumeurs prostatiques de mauvais pronostic.
F. Dalenc
> Ayala G et al. Clin Cancer Res
2004;10:6572-8.
Les articles publiés dans La Lettre du Cancérologue le sont sous la seule responsabilité de leurs auteurs.
Tous droits de reproduction, d’adaptation et de traduction par tous procédés réservés pour tous pays. Edimark SAS © mars 2005.
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Un numéro spécial “Cancer de la prostate avec métastases osseuses et prise en charge à domicile” est routé avec ce numéro.
Un flyer e-journal ASCO est joint à ce numéro.
La Lettre du Cancérologue - Suppl. Les Actualités au vol. XIV - n° 1 - mars 2005
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