Prise en charge des pleurésies carcinomateuses d’origine indéterminée M

La Lettre du Pneumologue - Vol. X - n° 5 - septembre-octobre 2007
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Prise en charge des pleurésies carcinomateuses
d’origine indéterminée1
Carcinomatous pleuritis of unknown primary
IP J.M. Bréchot*, P. Créquit*
1. © La Lettre du Pneumologue 2007;3:86-8.
* Service oncologie médicale, hôpital Avicenne, Bobigny.
RÉSUMÉ
Les pleurésies carcinomateuses d’origine indéterminée sont
rares mais constituent un défi pour le clinicien. La démarche
diagnostique anatomopathologique avec l’aide de l’immu-
nohistochimie doit être rigoureuse. Ainsi, devant une histo-
logie d’adénocarcinome pleural chez la femme, un cancer
primitif du sein doit être systématiquement recherché, tant
par imagerie qu’avec l’expression des récepteurs hormonaux
sur le prélèvement tissulaire, avant de parler d’adénocarci-
nome d’origine indéterminée. Le traitement des ces pleuré-
sies carcinomateuses d’origine indéterminée repose sur une
chimiothérapie empirique, le plus souvent par doublets à
base de sels de platine. Seuls les résultats d’essais de phase II
sont disponibles. Les biothérapies ciblées pourraient trou-
ver une place dans la prise en charge thérapeutique mais
demandent à être évaluées avec rigueur.
Mots-clés : Pleurésies néoplasiques - Cancer d’origine in-
déterminée - Chimiothérapie - Biothérapie ciblée.
Summary: Carcinomatous pleural effusions from unknown
origin are rare but constitute a challenge for the clinician.
The histological diagnosis with immunohistochemistry is
essential ; therefore, in the case of pleural adenocarcinoma in
females, a primary breast carcinoma has to be eliminated by
imagery and the evaluation of hormonal receptors expression
on the biopsies. The treatment of these carcinomatous pleuri-
tis of unknown primary is based on cytotoxic chemotherapy,
most often on platinum-based doublets. Only phase II trials
are available. Targeted therapies should have a place in this
indication but have to be evaluated rigorously.
Keywords: Carcinomatous pleural eff usion - Unknown primary
carcinoma - Cytotoxic chemotherapy - Targeted therapy.
Ils ne sont pas rares : en eff et, ils représentent 0,5 à 10 % des
carcinomes chez l’adulte. Dans la série rapportée par J.L. Ab-
bruzzese en 1994, les 657 patients avec CUP colligés au MD
Anderson Cancer Center entre 1987 et 1994 constituaient
1,8 % des patients atteints de néoplasie suivis pendant cette
période (1). La majorité (58,1 %) avait un adénocarcinome
d’origine indéterminée ; les autres diagnostics histologiques
étaient “carcinomes”, “carcinomes épidermoïdes”, “carci-
nomes neuro-endocrines”, et “autres”, ce qui souligne déjà
l’hétérogénéité de cette famille (1). L’atteinte pleurale venait
en cinquième position avec 76 patients (11,6 %), loin derrière
l’atteinte ganglionnaire, hépatique, osseuse et pulmonaire (1).
En revanche, S.A. Sahn qui rapporte 1 783 cas de métastases
pleurales de néoplasie fait état de 129 cas (7 %) de pleurésies
carcinomateuses d’origine indéterminée (2).
LE DIAGNOSTIC HISTOLOGIQUE EST UNE ÉTAPE
ESSENTIELLE POUR GUIDER LE CLINICIEN
Ce diagnostic comprend quatre étapes : affi rmer qu’il s’agit
d’une pleurésie maligne, affi rmer que la prolifération maligne
est de nature carcinomateuse, en préciser le type histologique
et vérifi er l’absence d’orientation diagnostique pour un carci-
nome primitif (3). Une confrontation anatomoclinique est
essentielle (4). Le caractère malin est affi rmé au mieux sur de
multiples prélèvements histologiques obtenus par thoracos-
copie. Un panel d’anticorps va permettre de diff érencier une
prolifération carcinomateuse d’un mésothéliome malin, d’un
lymphome, d’un mélanome, d’un sarcome, ou d’une tumeur
germinale. La diff érenciation du carcinome peut être de type
adénocarcinome, épidermoïde ou neuro-endocrine. Devant
une prolifération de type adénocarcinome, l’anatomopatho-
logiste doit, là encore, s’aider de l’immunohistochimie pour
orienter le diagnostic, avec en particulier l’étude de l’expression
des cytokératines CK7 et CK20, et vérifi er l’absence d’expres-
sion des récepteurs hormonaux chez la femme (qui orien-
terait le diagnostic vers un carcinome mammaire primitif),
l’absence d’expression du PSA (prostate specifi c antigen) chez
l’homme (adénocarcinome prostatique), l’absence d’expres-
sion de la thyroglobuline si l’adénocarcinome est TTF1 positif
(carcinome thyroïdien) ou de la thyrocalcitonine (carcinome
médullaire de la thyroïde). La positivité de TTF1 de la prolifé-
ration pleurale permet d’affi rmer une origine pulmonaire si un
carcinome primitif thyroïdien est éliminé (4).
LES CARCINOMES D’ORIGINE INDÉTERMINÉE :
UNE GRANDE FAMILLE HÉTÉROGÈNE !
Les carcinomes d’origine indéterminée (CUP ou carcinoma of
unknown primitive) sont une source d’angoisse pour le patient
et posent au clinicien le problème du choix du traitement.

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LA STRATÉGIE DIAGNOSTIQUE
Le bilan doit comprendre un examen clinique complet, une
biologie sanguine de routine et un examen d’urines, une tomo-
densitométrie thoracique et abdominopelvienne. Des investi-
gations supplémentaires peuvent être nécessaires, guidées par
les symptômes ou les signes (4, 5). En pratique clinique, devant
un adénocarcinome pleural d’origine indéterminée TTF1
négatif, une mammographie est également systématiquement
pratiquée chez la femme, vu la fréquence du cancer du sein
et l’impact de ce diagnostic sur la stratégie thérapeutique (4).
Fibroscopie gastrique et coloscopie peuvent également être
discutées : en eff et, là aussi une stratégie thérapeutique spéci-
fi que à ces cancers peut être proposée avec de bons résultats.
La place de la tomographie à émission de positons (TEP) au
fl uoro-désoxy-glucose (18FDG) dans la recherche d’un carci-
nome primitif n’est pas clairement établie. Sur sept études
ayant inclus un nombre limité de patients et sans stratégie
diagnostique toujours rigoureuse, la TEP a permis de déceler
un carcinome primitif dans 8 à 53 % des cas, mais avec un taux
de faux-positifs de 20 % (4). Dans une étude prospective récente
portant sur 25 patients avec imagerie extensive non contribu-
tive, la TEP a permis d’identifi er un carcinome primitif dans
un quart des cas (6). Avec les progrès de la chimiothérapie, des
biothérapies ciblées et des indications de plus en plus spécifi -
ques, cet apport a un impact clinique non négligeable.
Une nouvelle approche fondée sur l’étude de l’expression des
gènes est proposée par R.W. Tothill (7). Une puce ADN a permis
d’étudier le profi l d’expression de gènes de 229 tumeurs de 14 sites
diff érents et d’histologie très diverse. La sélection de 79 gènes
marqueurs de 5 sites (ovaire, sein, pancréas, côlon-rectum,
estomac) a permis une technique de PCR quantitative réalisable
sur tissu frais ou inclus en paraffi ne. Ces techniques ont permis de
défi nir l’origine indéterminée d’un carcinome pour 11 des 13 cas
étudiés. Cette approche génomique ne représente pas forcément
un surcoût majeur, comparativement à l’imagerie souvent exhaus-
tive réalisée chez ces patients. Une autre équipe propose un panel
de 10 gènes marqueurs qui ont amené à identifi er correctement
88 % d’adénocarcinomes de sites divers (8). Ces approches doivent
être évaluées sur de grandes séries et portées sur le sein dans une
démarche diagnostique rigoureuse, étape par étape.
LA STRATÉGIE THÉRAPEUTIQUE REPOSE
SUR UNE CHIMIOTHÉRAPIE EMPIRIQUE
Les associations les plus utilisées dans les années 1980 étaient
celles à base d’anthracyclines (telles que FAM ou fl uorouracil +
adriamycine + méthotrexate), de cyclophosphamide (telle que
CMF ou cyclophosphamide + méthotrexate + fl uorouracil) ou
de cisplatine (PVB ou platine + vincristine + bléomycine, BEP ou
bléomycine + étoposide + cisplatine, PE ou cisplatine + étopo-
side). J.D. Hainsworth a colligé dans une étude récente les prin-
cipaux essais thérapeutiques ayant inclus plus de 500 patients
atteints de carcinome d’origine indéterminée : sur un total de
30 571 patients, la médiane de survie est de 5 mois, la survie à
1 an de 22 % et la survie à 5 ans de 5 % (9). Des combinaisons plus
récentes sont apparues : doublets ou triplets avec sels de platine
et de cytotoxiques de troisième génération. Avec ces associa-
tions, divers essais de phase II sont en faveur d’une amélioration
de la survie avec médiane de survie de 9 à 12 mois, survie à 2 ans
de 20 à 25 % (tableau) [9-16]. Les associations sont des doublets
avec sels de platine et taxanes, gemcitabine, ou irinotécan, ou
des triplets avec adjonction d’étoposide ou de gemcitabine. Des
doublets de chimiothérapies sans sels de platine pourraient aussi
être effi caces, comme l’association docétaxel + gemcitabine ou
gemcitabine + irinotécan (14, 16). Ces résultats demandent à
être validés dans des études de phase III.
La place des thérapies ciblées n’est pas encore clairement établie.
Un essai de phase II récent portant sur des patients avec adéno-
carcinome ou carcinome peu diff érencié d’origine indéterminée
en échec d’une ou deux lignes de chimiothérapie ou de mauvais
indice fonctionnel (Performans status : PS) a évalué l’association
d’un antiangiogénique, le bévacizumab, à la dose de 10 mg/kg
i.v. toutes les deux semaines et d’un inhibiteur de tyrosine
kinase de l’EGFR (epidermal growth factor receptor), l’erlotinib,
à la dose de 150 mg/j v.o. (17). Sur les 51 patients inclus (dont
75 % en échec de chimiothérapie), le taux de réponse objective
Tableau. Chimiothérapie avec cytotoxiques de troisième génération (d’après J.D. Hainsworth) [9].
Étude Chimiothérapie n Taux de réponse (%) Médiane survie (mois)
Briasoulis (10) Paclitaxel + carboplatine 77 39 13
Greco (11) Docétaxel + carboplatine 92 43 10
Hainsworth (12) Paclitaxel + carboplatine + étoposide 71 48 11
Greco (13) Paclitaxel + carboplatine + gemcitabine 113 25 9
Greco (14) Paclitaxel + carboplatine + étoposide
et gemcitabine + irinotécan 132 30 9
Culine (15) Gemcitabine + cisplatine 38 55 8
Culine (15) Irinotécan + cisplatine 40 38 6
Pouessel (16) Gemcitabine + docétaxel 35 40 10

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1) Hughes JR. New treatments for smocking cessation. CA Cancer J Clin.2000;50(3):143-51.
2) AFSSAPS. Les stratégies thérapeutiques médicamenteuses et non-médicamenteuses de l'aide à l'arrêt du tabac.Recommandations de Bonne Pratique et Argumentaire. Mai 2003.
CHY 1100 - 10/07 - - ©Tous droits réservés Pfizer SAS 2007 au capital de 38 200 euros. RCS Paris 433 623 550 - Locataire gérant de Pfizer Holding France.
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AP CHAMPIX MG CHY1100 21x27 3/10/07 8:38 Page 1
a été de 8 %, le taux de stabilité de 59 %, la médiane de survie
sans progression de 6,2 mois, la médiane de survie de 8,9 mois,
la survie à 1 an de 42 % (17). Ces résultats très prometteurs ont
conduit à la mise en place d’un nouvel essai de phase II compa-
rant en première ligne le doublet paclitaxel + carboplatine à l’as-
sociation bévacizumab + erlotinib dans cette population (9).
Y ATIL DES FACTEURS PRONOSTIQUES ?
Dans la grande série de l’équipe de J.L. Abbruzzese, il ressort
comme facteurs de mauvais pronostic pour la survie le sexe
masculin, une atteinte carcinomateuse plurifocale, l’histologie
d’adénocarcinome et la localisation métastatique hépatique ; à
l’inverse, une atteinte ganglionnaire, péritonéale ou une histo-
logie de carcinome neuro-endocrine apparaissent dans cette
série comme des facteurs de bon pronostic (18). Néanmoins,
il faut encore une fois souligner la grande hétérogénéité de la
population étudiée. Un modèle de pronostic plus récent, proposé
par S. Culine, a été élaboré à partir de 150 patients atteints de
carcinome d’origine indéterminée, puis validé chez 116 patients
atteints de cette pathologie et inclus dans deux essais cliniques
de phase II (19). L’indice fonctionnel et le taux de LDH (ou s’il
est inconnu, la présence ou l’absence de métastases hépatiques)
permettent de distinguer un groupe de bon pronostic (PS : 0 ou 1
et LDH normales) avec une médiane de survie de 11,7 mois et
une survie à 1 an de 45 %, contrastant avec le groupe de mauvais
pronostic (PS ≥ 2 ou LDH élevées) où la médiane de survie est
de 3,9 mois et la survie à 1 an de 11 % (p < 0,0001) [19].
Un autre modèle pronostique est proposé par P. Seve, incluant
outre le PS, le score de comorbidités, le site des localisations
métastatiques et l’âge des patients (20). Sur les 389 patients
inclus, la médiane de survie n’est que de 12 semaines. Parmi
ceux suivis dans un centre anticancéreux, seuls 42 % ont été
traités ; le jeune âge, un bon PS, une atteinte ganglionnaire ou
pleurale, et un faible score de comorbidités étaient associés à
un traitement par chimiothérapie (20).
LAST, BUT NOT LEAST : L’ACCEPTATION PAR
LE PATIENT DE CE DIAGNOSTIC
“INDÉTERMINÉ, CANCER D’ORIGINE INCONNUE”
Le clinicien ne peut nier la diffi culté que cela représente pour
le patient. Mais il se doit de le rassurer, de l’informer que la
découverte du carcinome primitif ne modifi erait pas la stra-
tégie thérapeutique, que tous les examens discriminants ont
été pratiqués et que le traitement proposé repose sur des
essais cliniques spécifi quement dédiés à son cas.
CONCLUSION
Les pleurésies carcinomateuses d’origine indéterminée restent
rares. Il importe devant une histologie d’adénocarcinome
d’éliminer une métastase de cancer du sein chez la femme,
aussi bien par la recherche systématique d’une expression des
récepteurs hormonaux sur les prélèvements biopsiques que
par la pratique systématique d’une mammographie. Le trai-
tement repose sur un doublet ou un triplet de chimiothérapie
avec ou sans sels de platine. La place de la TEP demande à
être évaluée. Une détermination précise de la biologie de ces
tumeurs permettra d’en limiter l’hétérogénéité et de mieux
préciser la place des biothérapies ciblées. ■
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