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21e Symposium sur le cancer du sein
San Antonio (Texas), 12-15 décembre 1998
● P. Kerbrat*, M. Carricaburu**, G. Ganem***, J.Y. Pierga****
CHIMIOPRÉVENTION (P. Kerbrat)
L’année 1998 restera marquée par la publication des premiers
résultats des essais de chimioprévention des cancers du sein. Le
récent congrès de San Antonio ne pouvait donc ignorer ces
données, qui ont fait l’objet d’un symposium entier, auquel il
faut adjoindre les résultats de l’essai utilisant le raloxifène.
● Fisher a rappelé les résultats de l’essai P01 du NSABP,
publiés dans le Journal du NCI en septembre dernier. Cette
étude ayant inclus plus de 13 000 femmes montre une réduction de 49 % des cancers du sein invasifs et de 46 % des cancers in situ. Fisher a surtout voulu repousser les critiques qui
ont été formulées à l’encontre de cet essai et qui, pour lui, ont
été mises en exergue, alors que les bénéfices étaient minorés.
Il a rappelé, comme l’a fait Lippman (JNCI, octobre 1998),
que le but de la prévention est de diminuer l’incidence des cancers en inhibant l’initiation, la promotion ou la progression des
lésions malignes. Cet essai visait donc à diminuer l’incidence
des cancers du sein invasifs et in situ, et à étudier les effets
secondaires, bénéfiques – cardiovasculaires et osseux – ou
néfastes. Fisher a par ailleurs souligné la nécessité de lire
entièrement cet article et non de s’en tenir à un survol rapide.
Il a rappelé que cette étude était extrêmement large, ayant évalué 98 000 femmes environ, dont 57 000 remplissaient les critères d’inclusion ; 13 500 environ, soit 15 %, ont été randomisées, et il y a eu de nombreux refus.
Il a donc souligné le bénéfice de cette chimioprévention,
acquis quels que soient l’âge et le risque calculé selon la
méthode de Gail. S’il n’a pas nié les différentes toxicités, il en
a rappelé la faible incidence par rapport aux bénéfices, notamment :
– les quelques cancers de l’endomètre apparus sous traitement
sont en général de bon pronostic et plus faciles à traiter que les
cancers du sein ;
– l’incidence des complications reste très faible, et pour 5 ans :
7 ‰ pour le cancer de l’endomètre, 2 ‰ pour les embolies
pulmonaires, 3 ‰ pour les accidents vasculaires cérébraux et
2 ‰ pour les thrombophlébites.
* Service d’oncologie médicale, centre Eugène-Marquis, Rennes.
** Service de cancérologie-radiothérapie, hôpital Robert-Boulin, Libourne.
*** Centre Jean-Bernard, Le Mans.
**** Service d’oncologie médicale, Institut Curie, Paris.
La Lettre du Cancérologue - volume VIII - n° 1 - février 1999
En outre, certaines complications annoncées n’ont pas été
observées, comme les hépatocarcinomes ou l’augmentation
possible du risque de cancer colique. Les autres toxicités,
notamment hépatiques ou ophtalmologiques, sont restées très
faibles.
Pour Fisher, les critiques faites à cet essai de chimioprévention
rejoignent tout à fait par leur caractère celles émises il y a plus
de vingt ans contre la chimiothérapie adjuvante. Il reste à
déterminer quelle partie de la population justifie cette chimioprévention, par rapport à une autre qui n’en a pas besoin. Il a
enfin tenté d’expliquer les discordances avec les autres essais
publiés, différant de l’étude du NSABP par la population, le
nombre plus faible de femmes incluses, le risque plus faible de
cancer, la mauvaise compliance et l’association au traitement
hormonal substitutif, notamment dans l’essai du Royal Marsden
Hospital.
● Powles lui a répondu en présentant les résultats de ce dernier, parus également cet été dans The Lancet. Il a tout d’abord
reconnu la qualité de l’essai du NSABP, beaucoup plus large
que celui du Royal Marsden Hospital ; il ne lui paraît pas possible de récuser ses résultats. Il a rappelé cependant que son
essai présentait certaines particularités : c’est un essai pilote, et
les résultats publiés ne sont pas définitifs. Cette étude monocentrique a regroupé 2 494 femmes en bonne santé, présentant
un risque évalué essentiellement sur les antécédents familiaux.
Le schéma est un peu différent puisque le traitement
– tamoxifène ou placebo – est prescrit pendant 8 ans ; la population est également différente puisque 66 % des femmes ne
sont pas ménopausées. Enfin, le traitement hormonal substitutif était autorisé. Il faut souligner également que, dans cette
étude, 320 des 1 250 femmes randomisées dans le bras tamoxifène ont arrêté le traitement pour toxicité, et que 10 % des
patientes ont été perdues de vue. Powles a donc rappelé qu’il
n’y a aucun doute sur l’efficacité du tamoxifène dans la population sélectionnée selon la méthode du NSABP, mais que
cette sélection différente peut expliquer les apparentes discordances.
● Les résultats d’une troisième étude ont été présentés par
Jordan. Il s’agit de l’actualisation de l’analyse effectuée à partir de la population de femmes ménopausées traitées par
raloxifène pour prévenir l’ostéoporose ménopausique. Plus de
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12 000 femmes ont été incluses dans les essais de prévention,
et 10 575 cas ont été analysés, regroupant tous les cancers
apparus avant le 1er octobre 1998. Les résultats en sont donnés
dans le tableau I. Celui-ci montre un bénéfice voisin de celui
observé dans l’essai du NSABP avec une réduction de 55 %
des tumeurs du sein, et de 64 % des cancers invasifs. La réduction porte essentiellement sur les cancers contenant des récepteurs hormonaux mais, contrairement à ce qui était redouté, il
n’y a pas d’augmentation des cancers a priori hormonorésistants. En outre, dans ces études, le bénéfice augmente avec la
durée du traitement selon que celui-ci a duré moins de 6 mois,
6 à 18 mois, ou plus de 18 mois.
Tableau I. Chimioprévention par le raloxifène : incidence.
Placebo
RAL
Réduction
Tous cancers
3,8 ‰
1,7 ‰
55 %
Cancers invasifs
3,1 ‰
1,1 ‰
64 %
Cancers ERS (+)
2,3 ‰
0,6 ‰
74 %
Cancers ER (-)
0,7 ‰
0,4 ‰
ns
Un certain nombre de questions restent encore en suspens : y
aura-t-il une baisse de l’incidence ? Sera-t-elle accompagnée
d’une baisse de la mortalité ? S’agit-il donc réellement d’une
prévention des tumeurs malignes du sein ou, au contraire, de la
guérison des petites tumeurs ? Quelle est la population qui en
tire bénéfice ? Pour essayer de répondre à ces questions, une
méta-analyse devrait être publiée par le groupe d’Oxford en
l’an 2 000. Il convient d’achever les essais européens et de
poursuivre l’évaluation des bénéfices obtenus dans les essais
utilisant le raloxifène. L’essai STAR (tamoxifène versus
raloxifène chez les femmes ménopausées) est ouvert aux
États-Unis.
En fait, il semble bien que si les résultats publiés avec le
tamoxifène sont importants, ils constituent surtout un premier
pas vers l’utilisation ultérieure des nouveaux SERM (Selective
Estrogen Receptor Modulators) qui ne présenteront pas les
inconvénients du tamoxifène. Fisher a plaidé très fortement
pour que les mérites de la chimioprévention par ces médicaments soient reconnus plus rapidement que ceux de la chimiothérapie adjuvante, pour laquelle vingt ans ont été nécessaires.
RADIOTHÉRAPIE POSTOPÉRATOIRE (M. Carricaburu)
Dès la découverte des rayons X, l’irradiation trouve sa place
dans le traitement des cancers à un stade avancé. Les premiers
essais font les frais de techniques balbutiantes et les résultats
en termes de survie sont décevants. Telle est la conclusion de
J.Cuzick et coll. en 1987. Sept ans plus tard, il montre, dans sa
deuxième méta-analyse, que la radiothérapie a un effet plutôt
favorable sur la survie et que l’effet délétère initialement
observé était lié à une augmentation de la toxicité cardiaque tardive qui, actuellement, diminue incontestablement (1).
Deux essais récents utilisant des techniques nouvelles ont
montré que la radiothérapie améliore le contrôle local et la sur14
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vie des patientes atteintes d’un carcinome mammaire avec
envahissement ganglionnaire axillaire et traitées par une chimiothérapie adjuvante.
● Le premier essai est celui du British Columbia Hospital présenté par J. Ragaz, regroupant 318 patientes traitées par CMF
adjuvant et randomisées en deux groupes avec ou sans radiothérapie (2). L’irradiation délivre 37 Gy dans la paroi et 35 Gy
dans les aires ganglionnaires mammaires internes, axillaires et
sus-claviculaires homolatérales. Avec un recul de 15 ans, il
existe une amélioration de la survie sans récidive de 17 % dans
le groupe CMF + RT (p = 0,006), et l’amélioration de la survie
globale (8 %) est presque significative (p = 0,07). La chimiothérapie aurait donc clairement pour objectif d’agir sur les
micrométastases tandis que la radiothérapie contrôlerait la
maladie locorégionale, source d’un éventuel ensemencement à
distance. L’importance du bénéfice observé n’est pas homogène dans tous les sous-groupes de patientes étudiés. Ainsi, le
risque de récidive locorégionale et/ou de décès à 15 ans pour
les patientes ayant un envahissement ganglionnaire axillaire de
1 à 3 ganglions est respectivement de 48 % et 36 % sans radiothérapie et avec radiothérapie (risque relatif = 0,68 ; p = 0,06).
Dans le groupe de patientes avec plus de 4 ganglions envahis,
le risque de récidive locorégionale et/ou de décès est respectivement de 83 % et 62 % sans radiothérapie et avec radiothérapie (risque relatif = 0,65 ; p < 0,05).
J. Ragaz compare ces résultats à ceux observés dans l’essai de
Stockholm I où le bénéfice de la radiothérapie était surtout
observé pour les patientes avec atteinte ganglionnaire axillaire,
bien qu’il existe un effet bénéfique de la radiothérapie également chez les patientes N-, mais non significatif sur la survie.
Dans la population sans atteinte ganglionnaire axillaire, il existe
vraisemblablement des patientes à risque pronostique différent
et certains sous-groupes pourraient sans doute bénéficier aussi,
en termes de survie, de la radiothérapie postopératoire
(emboles vasculaires, expression de C-erbB-2, grade histologique élevé…). Dans la population N+, c’est l’extension extracapsulaire qui est la mieux corrélée à un impact significatif sur
la survie dans le groupe CMF + RT.
● C. Kamby a présenté deux essais (dont un publié) (3) du
Danish Breast Cancer Cooperative Group ayant inclus un peu
plus de 3 000 patientes en situation pré- et postménopausique,
dites à haut risque : atteinte ganglionnaire axillaire, et/ou T3,
et/ou T4. Le traitement adjuvant est le CMF en préménopause
et le tamoxifène en postménopause. La radiothérapie délivre
50 Gy en 25 fractions et 5 semaines dans la paroi thoracique et
les aires ganglionnaires régionales (sus-claviculaires, axillaires
et mammaires internes). Pour les patientes préménopausées,
les résultats à 10 ans sont probants : la radiothérapie améliore
le contrôle local (88 % versus 59 % ; p < 0,001), la survie sans
récidive (48 % versus 34 % ; p < 0,001) et la survie globale
(54 % versus 45 % ; p < 0,01). Pour les patientes postménopausées recevant du tamoxifène, les résultats en termes de
contrôle local sont semblables à l’ensemble du groupe, mais le
gain en survie est plus modeste (p = 0,03) : 45 % versus 36 %
(durée peut-être insuffisante du tamoxifène).
La Lettre du Cancérologue - volume VIII - n° 1 - février 1999
Ces deux essais ont été inclus dans la dernière méta-analyse
sur l’impact de la radiothérapie présentée à San Antonio par
T. Whelan et coll. (4). Les auteurs ont réuni 11 essais menés
entre 1967 et 1998 et regroupant 4 294 patientes en situation
pré- et postménopausique, avec envahissement axillaire, recevant une chimiothérapie adjuvante par CMF (6 essais) ou un
protocole avec anthracyclines (4 essais) ou du tamoxifène (un
essai). La radiothérapie délivre une dose voisine de 40 à 50 Gy
dans la paroi thoracique et les aires ganglionnaires satellites.
Cette méta-analyse montre que la radiothérapie réduit le risque
relatif de récidive locorégionale de 24 % (p = 0,00005) et, pour
8 essais sur 11, il existe une réduction significative de la mortalité : risque relatif = 0,8 (p = 0,0001 ; intervalle de confiance à
95 % = 0,71-0,89).
Quelles patientes faut-il traiter ?
– Toutes les patientes préménopausées avec atteinte ganglionnaire axillaire (mais le bénéfice semble moins important pour
le sous-groupe de 1 à 3 ganglions envahis).
– Toutes les patientes postménopausées avec atteinte ganglionnaire axillaire.
A. Recht a tenté de définir la meilleure chronologie de l’association chimiothérapie et radiothérapie postopératoire dans le
cancer du sein, en fonction du risque privilégié de rechute
locorégionale ou métastatique. Il a comparé quatre séquences
thérapeutiques : radiothérapie première, radiothérapie dite en
“sandwich”, radiothérapie et chimiothérapie concomitantes et
enfin chimiothérapie première suivie de radiothérapie. Les
taux de récidive locale sont comparables dans les trois premières séquences : 3 %, 6 % et 5 %. Seul le groupe chimiothérapie première a un taux de rechute locale plus élevé, à 23 %.
Ces résultats avaient été publiés (5) dans le cadre d’une étude
prospective ayant porté sur 244 patientes. Le facteur primordial dans la décision d’une radiothérapie postopératoire précoce était représenté par l’état des marges d’exérèse (dans le
cadre d’un traitement conservateur), alors que la chimiothérapie précoce (et peut-être concomitante) est surtout plus adaptée
en cas d’envahissement ganglionnaire axillaire massif.
HORMONOTHÉRAPIE (G. Ganem)
L’essai B17 du NSABP avait démontré l’intérêt de la radiothérapie après tumorectomie dans les carcinomes intracanalaires
(CIC), notamment en réduisant les rechutes infiltrantes (6).
L’essai B24 du NSABP, présenté à San Antonio, évalue
l’apport éventuel du tamoxifène (7). Entre 1991 et 1994, 1 804
patientes atteintes de CIC et traitées par tumorectomie et radiothérapie ont été randomisées entre tamoxifène (20 mg/j pendant 5 ans) et placebo. La médiane de suivi est de 62 mois.
Le risque relatif (RR) de carcinome infiltrant homolatéral est
presque divisé par deux (RR = 0,53 ; p = 0,04) : 29 cas contre
16 dans le bras tamoxifène. L’impact sur la discrète diminution
des rechutes non infiltrantes n’est pas significatif (RR = 0,85 ;
p = 0,5). En revanche, il existe une réduction significative des
cancers controlatéraux (RR = 0,66 ; p = 0,007).
Si l’impact de l’hormonothérapie adjuvante par le tamoxifène
ou la castration est maintenant démontré pour les patientes préLa Lettre du Cancérologue - volume VIII - n° 1 - février 1999
ménopausées avec récepteurs hormonaux positifs, l’effet de
l’addition des deux moyens thérapeutiques par rapport à chacun isolément n’est pas connu. Un “Intergroup” européen a
présenté les résultats préliminaires d’un essai à quatre bras :
goséréline (Zoladex®) pendant 26 mois, tamoxifène (20 mg/j
pendant deux ans), association des deux ou contrôle sans traitement (8). Environ 2 200 patientes ont été incluses : 59 % N-,
16 % RH+ seulement (alors que 74 % n’ont pas eu de détermination du statut des RH) ; une chimiothérapie a été administrée
chez un tiers environ des patientes. Les résultats préliminaires
sont en faveur de l’association des deux moyens thérapeutiques, mais une analyse plus précise, et avec plus de recul, est
indispensable.
Le développement des antiestrogènes se poursuit activement
dans le but de découvrir des molécules aussi spécifiques que
possible : modulateurs spécifiques des récepteurs hormonaux
(SERM des Anglo-Saxons) qui peuvent avoir des effets agonistes-antagonistes, mais plus spécifiques de tissus, ou des
effets antagonistes purs. Le “chef de file” des SERM est le
raloxifène qui a des effets agonistes sur les récepteurs osseux
et “lipidiques” et antagonistes sur les récepteurs estrogéniques
mammaires, mais aussi endométriaux. Le raloxifène, en tant
qu’agent préventif du cancer du sein, semble avoir une efficacité supérieure à celle du tamoxifène (9). De nombreux autres
agents préventifs sont à l’étude, notamment des antagonistes
purs qui devraient réduire autant que possible les effets indésirables.
LA CHIMIOTHÉRAPIE NÉOADJUVANTE (J.Y. Pierga)
● Plusieurs présentations ont porté sur la chimiothérapie
néoadjuvante dans le cancer du sein. Ainsi, V. Diéras (10) a
présenté les résultats d’un essai multicentrique français de
phase II randomisée, visant à évaluer une association adriamycine et paclitaxel (AT) dans des tumeurs opérables classées
T2, T3, N0, N1, M0. Le bras de référence était constitué par
une association classique d’adriamycine et de cyclophosphamide (AC), selon le protocole du NSABP-B18. Il s’agissait
d’une randomisation 2 pour 1 : deux patientes étaient assignées
au bras AT pour une dans le bras AC. Quatre cures étaient
délivrées toutes les 3 semaines avant la chirurgie, l’adriamycine à 60 mg/m2 associée soit au paclitaxel, à 175 mg/m2 sur
3 heures, soit au cyclophosphamide, à 600 mg/m2. Le critère
de jugement principal était le taux de réponse complète histologique (pCR). Après une analyse intermédiaire, le bras AC a
été interrompu en raison d’un taux de pCR inférieur au seuil
initialement défini, et le bras AT poursuivi. Deux cent quarante-deux patientes ont été incluses ; les résultats présentés
concernent les patientes randomisées (200). Cinquante-huit
pour cent des patientes étaient N1, et 37 % T3. Le taux de
réponse clinique complète était de 14 % dans le bras AT et de
9 % dans le bras AC, le taux de pCR de 16 % dans l’AT contre
10 % dans l’AC. Les taux de réponse clinique et de traitement
conservateur étaient respectivement de 85 % et 62 % dans le
bras AT, contre 66 % et 49 % dans le bras AC. Au total,
l’association adriamycine et paclitaxel semble supérieure au
schéma de référence de type AC, sans qu’une conclusion défi15
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nitive puisse être tirée en l’absence d’un essai de phase III. La
place des taxanes dans la chimiothérapie néoadjuvante suscite
beaucoup d’intérêt et fait l’objet de plusieurs essais coopératifs
comme le NSABP-B27, qui évalue l’adjonction de docétaxel à
l’association d’une chimiothérapie de type AC.
● Au cours d’une séance plénière, N. Davidson (11) a fait une
revue de synthèse des six principaux essais randomisés de la
littérature, comparant une chimiothérapie néoadjuvante à une
chimiothérapie adjuvante dans le cancer du sein opérable
(12-17). Les arguments en faveur de la chimiothérapie néoadjuvante seraient la possibilité d’évaluer in vivo la sensibilité de
la tumeur au traitement, d’agir précocement sur les micrométastases et d’augmenter le taux de conservation mammaire.
Cinq questions étaient posées. Premièrement, quels sont les
taux de réponse et de progression sous chimiothérapie ? Les
taux de réponse dans les essais de Powles (15) et de Fisher
(17) sont supérieurs à 75 % et les taux de progression inférieurs à 3 %, donc le risque de progression vers un stade devenant inopérable est négligeable. Deuxièmement, combien de
patientes sont-elles surtraitées ? Les bras chirurgie première de
deux essais (15-17) ont montré des taux de carcinomes in situ
de 1,6 % à 4 % : un très faible pourcentage de patientes est
donc abusivement traité par chimiothérapie. Troisièmement, le
taux de conservation mammaire est-il augmenté ? Quatre
essais (14-17) montrent un taux significativement augmenté de
conservation mammaire. Quatrièmement, la survie est-elle
augmentée ? En tenant compte des données actualisées des différents essais cités, il n’existe aucun argument en faveur d’une
augmentation de la survie globale par la chimiothérapie néoadjuvante. Enfin, cinquièmement, la réponse est-elle corrélée à la
survie ? Les données du NSABP-B18 (17) montrent un bénéfice significatif en survie sans récidive et en survie globale de
l’obtention d’une réponse histologique complète. Ce dernier
essai permet également de tirer les conclusions suivantes : les
patientes plus jeunes ont un risque accru de récidive ; la taille
de la tumeur avant traitement reste un facteur pronostique ; le
statut ganglionnaire histologique après la chimiothérapie est un
élément capital. Le développement de facteurs biologiques
prédictifs de la réponse est donc à rechercher. N. Davidson
concluait en considérant que la chimiothérapie néoadjuvante
pouvait être considéré non comme un standard de traitement,
mais comme une alternative valable, et tendant à se développer largement aux États-Unis.
● Différents posters traitaient également de la chimiothérapie
néoadjuvante. Ainsi, plusieurs facteurs pronostiques ont été
étudiés. L’importance pronostique de la réponse histologique
complète a été retrouvée par l’équipe du Royal Marsden Hospital de Londres (18) sur une série de 280 patientes traitées par
différents régimes de chimiothérapie. En revanche, la corrélation de la réponse histologique avec la réponse clinique était
faible dans une petite série de 37 patientes traitées pour des
tumeurs localement avancées (19). L’expression de la p53
déterminée par immunohistochimie sur le forage biopsique
avant chimiothérapie était corrélée à l’absence de réponse clinique complète dans une série de 145 patientes étudiée par une
équipe italienne de Crémone (20). Une étude de l’Institut
16
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Gustave-Roussy (21) a évalué la réponse clinique chez 48 cas
de carcinomes lobulaires invasifs inclus dans une série de
476 patientes traitées par chimiothérapie néoadjuvante. Alors
qu’aucune différence n’était retrouvée en termes d’âge, de
taille tumorale et de statut ganglionnaire, le taux de réponse
clinique était plus faible chez les patientes avec des tumeurs de
type lobulaire (25 % contre 55 %) et suivi d’un taux de mastectomie nettement plus élevé.
De nouvelles associations ont été évaluées. Un essai multicentrique allemand (22) a étudié le taux de conservation mammaire et la réduction de l’envahissement ganglionnaire obtenus
par une association “dose-dense” d’adriamycine et de docétaxel. Vingt-quatre patientes ont reçu 4 cures de l’association
toutes les 2 semaines et 18 toutes les 3 semaines. Sur les
45 patientes, 14 ont présenté une réponse clinique complète et
25 une réponse partielle, soit un taux de réponse de 93 % permettant un taux important de conservation. Une association
épirubicine et vinorelbine avec du G-CSF a été administrée
chez 51 patientes avec des stades II et III (23). Un taux de
réponse de 96 % a été observé, dont 12 % de réponse complète.
La toxicité était essentiellement hématologique, avec 40 % de
neutropénie de grades 3 et 4.
● Enfin, plusieurs essais ont porté sur l’augmentation de la
dose-intensité avec des associations épirubicine et cyclophosphamide toutes les 2 semaines (24), l’association d’adriamycine,
vinorelbine, cyclophosphamide, 5-fluoro-uracile et G-CSF (25)
ou de fortes doses d’épirubicine et de cyclophosphamide (26,
27), tous donnant des taux de réponse et de survie comparables.
DOCÉTAXEL (G. Ganem)
Actualités
Confirmation de l’activité du docétaxel TXT en monochimiothérapie en seconde ligne chez des patientes déjà traitées par anthracyclines
J. Bonneterre et coll. ont présenté les résultats de l’étude
de phase III évaluant le TXT seul (100 mg/m 2 toutes les
trois semaines) par rapport à l’association vinorelbine
(25 mg/m2 à J1 et J5) et fluoro-uracile (750 mg/m2/j en perfusion
continue de J1 à J5) (28) (= FUN). Les données présentées portent sur 175 des 180 patientes prévues : 86 dans le bras TXT et
89 dans le bras FUN. Les taux de réponse sont respectivement
de 33 % et 26 % dans le bras TXT et FUN non significatif. Dans
le groupe réfractaire aux anthracyclines, les taux de réponse sont
respectivement de 39 % et 23 % dans les bras TXT et FUN. Il y
a eu 6 décès toxiques dans le bras FUN contre 1 dans le bras
TXT. Cependant, la survie sans progression et la survie globale
ne semblent pas différentes selon les bras.
Confirmation de l’activité importante TXT + adriamycine
(ADR) sans toxicité cardiaque surajoutée
● V. Dieras et coll. (29) ont présenté les résultats préliminaires de l’étude de phase II associant ADR (50 mg/m2) suivie
de TXT (75 mg/m2), toutes les trois semaines (schéma issu de
la phase I préalable), chez 45 patientes en première ligne métastatique, dont la moitié environ avait reçu des anthracyclines
La Lettre du Cancérologue - volume VIII - n° 1 - février 1999
en situation adjuvante. Le nombre médian de cycles administrés par malade est de 7 (1 à 10). L’intensité de dose moyenne
est de 0,98 pour TXT et de 0,99 pour l’ADR. Une neutropénie
fébrile a été observée chez 36 % des patientes et 7 % des
cycles. Aucune toxicité cardiaque clinique n’a été observée. Le
taux de réponse objective est de 76 % (IC 95 % : 65 à 90 %).
La médiane de survie n’est pas atteinte après un suivi de
21 mois.
● Deux études de phase III sont en cours, TAX 306 et TAX
307, évaluant l’association TXT + ADR par rapport à ADR +
cyclophosphamide (AC) et l’association TXT + ADR + CPM
par rapport à l’association ADR + CPM + 5-FU (FAC).
L’étude a inclus jusqu’à présent 429 patientes, dont 423 ont été
traitées. Les résultats préliminaires AT versus AC semblent
prometteurs en faveur du bras ADR + TXT. Les données fiscales seront probablement présentées à l’ASCO 99.
● De même, J. Sparano a fait une synthèse sur la toxicité cardiaque des combinaisons taxane–anthracyclines. Dans les six
études de phase I-II associant TXT + anthracyclines I CPM,
aucune toxicité cardiaque clinique surajoutée n’a été observée,
quel que soit le délai d’administration entre les deux agents,
mais il reste recommandé d’administrer l’ADR en premier,
suivi du TXT. En outre, il n’existe pas d’interaction pharmacocinétique évidente entre le TXT et l’ADR administrés seul ou
en association.
Introduction du TXT dans le traitement néoadjuvant de
certains cancers du sein
Plusieurs études de phase II de chimiothérapie néoadjuvante
évaluent l’association TXT + ADR ± CPM. Les taux de
réponse sont de l’ordre de 80 à 85 %. Une étude de ce type
débute très prochainement en France pour des patientes désireuses de traitement conservateur avec l’association TXT (75
mg/m2) et ADR (50 mg/m2) toutes les trois semaines, pendant
quatre à six cycles selon la réponse clinique. L’étude B27 du
NSABP compare trois bras : 4 cycles d’AC suivis de chirurgie,
4 cycles d’AC suivis de chirurgie puis de 4 cycles de TXT et 4
cycles d’AC suivis de 4 cycles de TXT puis de chirurgie. Un
essai italien voisin utilise l’épirubicine.
● J.M. Nabholtz a rapporté les résultats finals de l’étude de
phase II (30) associant ADR (50 mg/m2), CPM (500 mg/m2) et
TXT (75 mg/m 2) en première ligne métastatique chez des
malades non préalablement traitées par anthracyclines. Le taux
de réponse est de 79 % parmi les 42 malades évaluables. La
durée médiane de réponse est de 47 semaines (14 + à 89 +) et
le délai avant progression est de 42 semaines (4 + à 89 +). La
survie à deux ans est de 58 %.
● G. Deplanque et coll. (31) ont rapporté les résultats préliminaires d’une étude de phase I-II menée en France évaluant la
combinaison de TXT + ADR + vinorelbine en association au
G-CSF, en première ligne métastatique. Parmi les 13 patientes
évaluables, 12 réponses ont été observées dont 4 réponses
complètes.
La Lettre du Cancérologue - volume VIII - n° 1 - février 1999
L’apport éventuel d’un troisième médicament à l’association
TXT + ADR ne paraît pas formel et un certain recul est encore
nécessaire pour intégrer au mieux les différentes combinaisons
dans la stratégie globale des cancers du sein métastatiques. Les
séquences optimales des combinaisons sont aussi l’objet de
nombreux essais beaucoup trop préliminaires pour l’instant :
soit administration séquentielle en monochimiothérapie à dose
optimale, soit double ou triple association d’emblée.
Perspectives
Traitement adjuvant
Les taxanes sont désormais incluses dans pratiquement toutes
les chimiothérapies adjuvantes des années 2000. De nombreuses études sont en cours, mais aucun résultat n’est disponible pour l’instant pour les chimiothérapies incluant le TXT.
L’association de TXT à l’ADR ± CPM paraît tout à fait
logique pour les raisons énoncées ci-dessus. Ces études sont
d’autant plus intéressantes que le paclitaxel a une influence
positive significative après 4 cycles d’AC par rapport à
4 cycles d’AC seul (32).
Une étude de l’EORTC évalue deux séquences (± accélérées)
de l’association ADR (75 mg/m2 pendant trois cycles), suivies
de TXT (100 mg/m 2 pendant 3 cycles), puis de 3 cycles de
CMF (cyclophosphamide + méthotrexate + fluoro-uracile
administrés à J1 et J8).
L’étude de la Fédération nationale des centres de lutte contre
le cancer (PACS-01) porte sur des malades avec envahissement ganglionnaire et évalue l’association séquentielle de trois
cycles de FEC 100 suivis de trois cycles de TXT par rapport à
six cycles de FEC 100. Les résultats ne seront pas connus
avant trois à quatre ans. Une étude internationale (TAX 316)
évalue, également chez les patientes avec atteinte ganglionnaire,
six cycles de FAC 50 à l’association TXT + ADR + CPM (TAC)
pendant six cycles. L’étude B30 du NSABP s’adresse ainsi
aux malades avec atteintes ganglionnaires et évalue trois bras :
soit 4 cycles d’AC suivis de 4 cycles de TXT, soit 4 cycles
d’AT, soit 4 cycles de TAC.
Association TXT + anti-HER2/NEU
L’anticorps monoclonal humanisé anti-HER2/NEU (Trastuzumab ®) a reçu récemment l’agrément de la Food and Drug
Administration aux États-Unis pour les patientes atteintes de
cancer du sein métastatique et exprimant la protéine
HER2/NEU en association à une chimiothérapie par AC ou
paclitaxel (voir § correspondant). Plusieurs essais incluant le
TXT et l’anti-HER2/NEU sont en cours (y compris un essai en
situation adjuvante), dont l’un va être activé très prochainement en France.
Autres perspectives
Les autres perspectives de développement du TXT dans la
prise en charge thérapeutique du cancer du sein sont :
– les espoirs fondés sur les propriétés antiangiogéniques
retrouvées avec le TXT in vitro ;
– l’administration hebdomadaire, qui maintient une intensité
de dose optimale avec une tolérance acceptable, et qui pourrait
avoir un intérêt en association avec la radiothérapie.
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A
C
T
U
A
L
Le docétaxel (Taxotère ®) est devenu, un des médicaments
majeurs, si ce n’est “le” médicament majeur de la chimiothérapie des cancers du sein, et l’agrément de la FDA aux ÉtatsUnis en première ligne est certainement justifié.
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I
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La Lettre du Cancérologue - volume VIII - n° 1 - février 1999