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RÉUNION
coordonné par
le Pr P.G. Steg
Les études phares
de l’ACC 2008 : HYVET,
PERISCOPE et STRADIVARIUS
Olivier Brevet*
Chicago, 29 mars-1er avril 2008
HYVET : traitement de
l’hypertension artérielle
chez le patient âgé
* Paris.
La prise en charge médicamenteuse de l’hypertension
artérielle a montré depuis plusieurs décennies son
aptitude à prévenir certaines complications cardiovasculaires potentiellement fatales. Néanmoins,
chez les sujets âgés de plus de 80 ans, les seules
données disponibles montrent que malgré un risque
d’AVC atténué, le risque fatal, toutes causes confondues, est augmenté. Pour éclaircir ce point, l’étude
HYVET (HYpertension in the Very Elderly Trial) s’est
intéressée aux bénéfices et aux risques potentiels du
traitement de l’hypertension dans cette population
de patients.
Pour être inclus dans l’étude, les patients devaient
être âgés de 80 ans au moins, et présenter une
hypertension. Les terrains contre-indiquant l’utilisation des médicaments de l’étude et les patients
souffrant d’hypertension secondaire, d’un antécédent d’accident hémorragique, d’une hypercréatininémie, d’une hypokaliémie ou d’une hyperkaliémie
étaient exclus de l’étude. Après randomisation,
les patients ont reçu un diurétique à libération
prolongée (indapamide 1,5 mg LP) ou un placebo.
Si l’objectif tensionnel de 150/80 mmHg n’était
pas atteint, un inhibiteur de l’enzyme de conversion (périndopril 2 mg ou 4 mg) ou un placebo
était rajouté au traitement. Le critère d’évaluation
principal était la survenue d’un accident vasculaire
cérébral mortel ou non, en excluant les accidents
ischémiques transitoires. Les critères d’évaluation
secondaires concernaient les décès quelle qu’en soit
la cause, les décès d’origine cardiaque et les décès
des suites d’un AVC.
Réalisé en double insu sur une durée médiane
de 1,8 an, ce travail propose une analyse des résultats de 3 845 patients, répartis en deux groupes
présentant des caractéristiques similaires à l’entrée dans l’étude : un groupe recevant le traitement
(n = 1 933) et un groupe placebo (n = 1 912). Après
2 ans de suivi, les résultats montrent que le traitement à base d’indapamide 1,5 mg LP réduit significativement la pression artérielle : – 29,5 mmHg
sur la PAS et – 12,9 mmHg sur la PAD. L’analyse en
intention de traiter met en évidence une réduction
du nombre d’AVC de 30 % dans le groupe traité. En
outre, la mortalité par AVC est diminuée de 39 %,
la mortalité toutes causes confondues, de 21 %, les
insuffisances cardiaques fatales ou non, de 64 % et
la mortalité d’origine cardiovasculaire, de 23 %. Par
ailleurs, les effets indésirables graves ont été plus
fréquents dans le groupe placebo (358 contre 448,
p = 0,001), mais aucun problème de tolérance n’est
à noter sur le plan biologique, qu’il s’agisse de la
créatinine ou du potassium, tout particulièrement
(tableau).
Ces résultats montrent l’intérêt du traitement par
indapamide 1,5 mg LP (± périndopril) sur la réduction
du risque de décès par AVC. De façon nouvelle et
surprenante, le traitement actif diminue également
le risque de décès toutes origines confondues. Cette
étude est donc la première à démontrer clairement
les bénéfices importants du traitement antihypertenseur chez les sujets âgés de 80 ans et plus, tant
en termes de contrôle de la pression artérielle qu’en
termes de prévention cardiovasculaire. Cet objectif
a été atteint grâce à la stratégie basée sur l’indapamide 1,5mg LP.
Les résultats de l’étude HYVET pourraient entraîner
une modification des recommandations.
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Tableau. Principaux événements fatals et non fatals recensés dans la population ITT, d’après Beckett NS et al. N Engl J Med 2008;358:1887-98.
Taux d’événements par an sur 1 000 personnes (%) [nombre d’événements]
Groupe traité
Groupe placebo
HR non ajusté
IC95
p
Fatal ou non fatal
12,4 (51)
17,7 (69)
0,70 (0,49-1,01)
0,06
Décès des suites d’un AVC
6,5 (27)
10,7 (42)
0,61 (0,38-0,99)
0,046
Toutes causes
47,2 (196)
59,6 (235)
0,79 (0,65-0,95)
0,02
Non cardiaques ou cause
indéterminée
23,4 (97)
28,9 (114)
0,81 (0,62-1,06)
0,12
Cardiovasculaires
23,9 (99)
30,7 (121)
0,77 (0,60-1,01)
0,06
Cardiaques
6,0 (25)
8,4 (33)
0,71 (0,42-1,19)
0,19
Arrêt cardiaque
1,5 (6)
3,0 (12)
0,48 (0,18-1,28)
0,14
Événement
AVC
Décès
Fatal ou non fatal
IDM
2,2 (9)
3,1 (12)
0,72 (0,30-1,70)
0,45
Arrêt cardiaque
5,3 (22)
14,8 (57)
0,36 (0,22-0,58)
< 0,001
33,7 (138)
50,6 (193)
0,66 (0,53-0,82)
< 0,001
Événement cardiovasculaire
PERISCOPE et STRADIVARIUS
Traitement médicamenteux
du diabète et de l’obésité :
implications en prévention
cardiovasculaire
Diabète de type 2 et obésité représentent des
facteurs de risque majeurs de complications cardiovasculaires. Fréquemment associées, ces pathologies
sont indirectement responsables de forts taux de
mortalité dans les pays occidentaux, ce qui en fait
une priorité de santé publique. Si les traitements
pharmacologiques disponibles à l’heure actuelle
permettent de contrôler efficacement les paramètres biologiques directement concernés par ces
maladies, leur effet préventif sur des troubles, telle
l’athérosclérose, apparaît comme limité. De récents
travaux ont tenté d’apporter de nouvelles données
sur ce point, à l’aide d’une technique d’imagerie
intravasculaire novatrice.
PERISCOPE : intérêt de la pioglitazone
dans la prévention de l’athérosclérose
En matière de prise en charge médicamenteuse
du diabète de type 2, le contrôle de la glycémie
constitue le principal objectif des traitements antidiabétiques oraux. À l’heure actuelle, de nombreuses
études s’intéressent à d’autres aspects de ces traitements, en particulier à leur potentiel préventif vis-
à-vis du risque cardiovasculaire. Dans cette optique,
l’étude PERISCOPE (Pioglitazone Effect on Regression
of Intravascular Sonographic Coronary Obstruction
Prospective Evaluation) a comparé les effets de deux
antidiabétiques oraux sur la progression de l’athérosclérose coronaire, grâce à l’ultrasonographie coronaire (IVUS : IntraVascular UltraSound), qui permet
de mesurer le volume des plaques d’athérome.
Les résultats de cette étude multicentrique de
18 mois ont été publiés récemment et concernent
543 patients diabétiques de type 2, traités par
une sulfonylurée (glimépiride) ou par une thiazolidinedione (pioglitazone). Ces patients, âgés de
35 à 85 ans, devaient présenter un taux d’hémoglobine glyquée entre 6 et 9 % s’ils étaient déjà traités,
et entre 6,5 et 10 % s’ils n’avaient pas encore reçu
de traitement hypoglycémiant. Cependant, les
patients traités par plus de deux antidiabétiques,
ou ayant été traités par une thiazolidinedione dans
les 12 dernières semaines étaient exclus de l’étude.
Les caractéristiques démographiques étaient globalement similaires entre les deux groupes. La plupart
des patients étaient en outre traités par d’autres
médicaments reconnus dans la prévention des
complications cardiovasculaires du diabète, tels
les IEC ou les antagonistes du récepteur de l’angiotensine II.
Au terme de l’étude, la réduction des taux d’hémoglobine HbA1c était comparable entre les deux
groupes. En revanche, la hausse du taux d’HDLcholestérol était significativement plus importante
dans le groupe pioglitazone (+ 5,7 mg/dl contre
Retrouvez
la présentation
faite par le
Dr A. Marquand
de l’étude HYVET
sur notre site
www.edimark.fr
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+ 0,9 mg/dl), tout comme la diminution du taux
de protéine C-réactive (– 1,0 mg/l contre – 0,4 mg/l).
Le volume moyen des plaques d’athérome, critère
principal d’évaluation, a augmenté de 0,73 % avec
le traitement par glimépiride. À l’inverse, le traitement par pioglitazone a permis de réduire de façon
significative par rapport au glimépiride le volume
moyen de 0,16 %. De même, la pioglitazone a montré
une supériorité significative sur le glimépiride en
ce qui concerne le critère d’évaluation secondaire.
L’épaisseur maximale des plaques d’athéromes a
en effet augmenté de 0,011 mm sous glimépiride,
alors qu’elle a diminué de la même dimension sous
pioglitazone. Par ailleurs, la fréquence des effets
indésirables graves était comparable dans les deux
groupes.
Aussi, PERISCOPE est la première étude à mettre
en évidence l’effet préventif de la pioglitazone sur
l’athérosclérose. Toutefois, le mécanisme par lequel
ce médicament exerce son action antiathérogène
reste incertain, et semble indépendant de sa capacité à réguler la glycémie, malgré la différence de
profil pharmacologique qui existe entre les deux
traitements. Le diabète de type 2 étant associé à un
ensemble de troubles métaboliques, il semble plus
probable que les effets bénéfiques de la pioglitazone
sur le bilan lipidique (augmentation de 16 % du HDLcholestérol et diminution de 15 % des triglycérides)
soit à même d’expliquer son action dans la réduction
de la progression de l’athérosclérose coronaire.
STRADIVARIUS : effets du rimonabant
sur la progression de l’athérosclérose
Dans la plupart des pays industrialisés, l’obésité atteint un niveau de prévalence alarmant et
génère de nombreuses complications métaboliques
et cardiovasculaires. D’importants taux de LDLcholestérol, de faibles taux de HDL-cholestérol et
une hypertriglycéridémie constituent effectivement
un facteur favorisant le diabète de type 2 ou l’athérosclérose. Malgré le développement de nouvelles
approches pharmacologiques dans le traitement
de l’obésité, aucune thérapeutique ne semble avoir
d’effet préventif sur de telles complications. L’étude
STRADIVARIUS (the Strategy To Reduce Atherosclerosis Development InVolving Administration of Rimonabant – the Intravascular Ultrasound Study) a donc
tenté de déterminer l’impact d’un antagoniste des
récepteurs cannabinoïdes CB1 récemment commer-
cialisé en France (rimonabant) sur la progression de
l’athérosclérose.
Cette étude prospective multicentrique réalisée en
double insu contre placebo a fait appel à l’imagerie
intravasculaire par ultrasonographie, une technique
couramment utilisée depuis quelques années pour
évaluer le volume des plaques d’athérome. S’adressant à des patients obèses, présentant un ensemble
de troubles métaboliques ou étant des fumeurs réguliers, cette étude a néanmoins exclus les patients
ayant subi une chirurgie visant à réduire leur poids,
les diabétiques non contrôlés et les utilisateurs de
cannabis ou d’autres traitements anorexigènes.
Grâce à l’ultrasonographie, les investigateurs ont
pu calculer le pourcentage volumique d’athérome de
la zone vasculaire étudiée, qu’ils ont choisi comme
critère d’évaluation principal. L’évaluation de volume
total de l’athérome constituait quant à elle le critère
secondaire d’efficacité.
Après une première ultrasonographie au début
de l’étude, 839 patients ont reçu une dose quotidienne de 20 mg de rimonabant (n = 417) ou un
placebo (n = 422) pendant 18 à 20 mois, puis ont
subi une nouvelle ultrasonographie. Les résultats de
676 patients ont pu être analysés et ont confirmé
l’effet du rimonabant sur la perte de poids (– 4,3 kg),
sur la réduction du tour de taille (– 4,5 cm) et de
la triglycéridémie (– 20,5 %) et sur l’élévation du
taux d’HDL-cholestérol (+ 22,4 %). Dans les deux
groupes de patients, le pourcentage d’athérome a
légèrement augmenté, sans différence significative
entre le rimonabant et le placebo. Toutefois, sur le
volume total d’athérome, une différence significative entre les deux groupes a été mise en évidence
avec une diminution significative de 2,2 mm3 par
rapport à la valeur de base chez les patients traités
par l’antagoniste du récepteur CB1. Toutefois, les
effets indésirables ont été plus fréquents chez les
patients traités par rimonabant, notamment sur le
plan psychiatrique.
À travers cette étude, le rimonabant fait preuve d’une
efficacité prometteuse contre l’obésité abdominale,
ainsi que sur certains déterminants du syndrome
métabolique. De façon surprenante, ce médicament
réduit le volume total des plaques d’athérome, mais
pas le rétrécissement du calibre des vaisseaux dû
à ces plaques. De nouvelles études sont actuellement en cours pour mieux définir le rôle potentiel
du rimonabant dans la prise en charge du patient
obèse avec facteurs de risque cardiovasculaire et/ou
métabolique.
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