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La Lettre du Sénologue - n° 2 - octobre 1998
e cancer du sein est une pathologie fréquente, surtout
dans le monde occidental, où son incidence augmente
de 1 % par an. Malheureusement, 40 % des patientes
atteintes d’un cancer du sein vont mourir de leur
maladie : l’amélioration de ces résultats est le but recherché
par toutes les équipes qui travaillent sur ce problème. Le dia-
gnostic de cancers non palpables par le dépistage radiologique
de masse et les traitements adjuvants postopératoires ont amé-
lioré la survie des malades, mais n’ont pas modifié l’incidence
de cette pathologie. Actuellement, celle-ci est estimée à 70/100
000 habitants par an. Une femme sur 15 à 18 risque d’avoir un
cancer du sein dans sa vie. Ce risque est variable suivant les
antécédents familiaux ou gynéco-obstétricaux de la femme ou
du fait de la présence dans le sein de certains aspects histolo-
giques.
POURQUOI LA PRÉVENTION ?
Si l’on estime que 25 000 cancers du sein sont diagnostiqués
tous les ans en France, et que chaque cancer évolue pendant
8 ans en moyenne avant qu’il ne soit radiologiquement détec-
table, on peut supposer qu’il existe constamment 200 000 can-
cers du sein infraradiologiques, c’est-à-dire impossibles à
découvrir avec les moyens de diagnostic actuels. Le traitement
de cette pathologie, à ce stade, pourrait peut-être empêcher
l’éclosion clinique de certains de ces cancers. Il est logique
que cette situation soit plus fréquente parmi les femmes dont
les paramètres font penser qu’elles ont un risque plus élevé de
cancer du sein.
POURQUOI LE TAMOXIFÈNE ?
Le sein controlatéral d’une femme qui a eu un cancer du sein a
un risque multiplié par 5 de développer un cancer. Il peut donc
être assimilé à la situation d’une femme à risque élevé spontané.
Or, l’analyse des différents essais thérapeutiques ayant évalué
l’influence du tamoxifène en situation adjuvante, de même que
les résultats de la dernière méta-analyse de l’équipe d’Oxford,
ont démontré que la prise de tamoxifène durant
5 ans permettait une diminution de 47 % de l’incidence du
cancer controlatéral. Ce bénéfice dépend de la durée de la
prescription de tamoxifène et semble indépendant de l’âge, de
l’état ménopausique et de l’état des récepteurs d’estrogènes
(RE). Ces constatations ont conduit plusieurs équipes à espérer
que la prise de tamoxifène puisse diminuer l’incidence de cancer
du sein chez une femme saine.
Cependant, le tamoxifène est un anti-estrogène qui a des
actions variables suivant l’organe cible.
➞Il a une action antagoniste sur le sein (ce qui lui donne son
pouvoir oncostatique et justifie le choix de cette molécule dans
le traitement du cancer du sein) et sur l’hypothalamus, avec
une exacerbation des bouffées de chaleur.
➞Il a une action agoniste sur l’utérus (responsable d’une aug-
mentation du taux de cancers secondaires de l’endomètre), sur
le tissu osseux (qui explique l’amélioration de la masse osseuse,
surtout chez les femmes ménopausées) et sur le profil lipidique
(avec une diminution du taux de cholestérol total, du LDL cho-
lestérol et des triglycérides).
➞La prise de tamoxifène s’accompagne aussi d’une augmen-
tation des manifestations thromboemboliques veineuses et
artérielles dont la physiopathologie n’est pas encore bien éluci-
dée (cf. article de B. Cutuli).
Les essais mis en place pour quantifier les résultats de la prise
de tamoxifène ont essayé d’améliorer le rapport bénéfice/risque :
➞en augmentant les bénéfices attendus, en s’adressant à des
femmes à risque carcinogène élevé,
➞en diminuant au mieux les effets secondaires sur l’endo-
mètre, ce qui explique le choix de femmes hystérectomisées
pour l’une des études,
➞en choisissant un autre anti-estrogène avec des caractéris-
tiques différentes de celles du tamoxifène : action antagoniste
plutôt qu’agoniste sur l’utérus et bénéfice collatéral à l’action
oncostatique sur le profil lipidique et le squelette.
Dès 1986, une étude préliminaire prospective randomisée en
double aveugle a été mise en place au Royaume-Uni par Trevor
Powles. En 1990, l’équipe du Centre anticancéreux de Milan, en
Italie, puis, en 1992, le groupe coopérateur NSABP, aux États-
La prévention des cancers du sein.
Où en est-on durant le second semestre 1998 ?
● Moïse Namer*
*Centre Antoine-Lacassagne, Nice.
L
Il était donc prévisible que la prise de tamoxifène par des
femmes sans pathologie évidente diminue l’incidence des
cancers du sein mais aussi accroîsse les effets secondaires,
certains étant bénéfiques, d’autres délétères.
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Unis, ont lancé chacun un essai différent. Enfin, plus récem-
ment, une équipe américaine qui travaillait sur un autre anti-
estrogène, le raloxifène, a constaté qu’il avait une action onco-
statique médiocre sur le sein mais une action agoniste excellente
sur le squelette, stimulant une minéralisation significative. Cette
équipe a lancé un essai, nommé MORE, dans le but d’évaluer
l’action de ce produit sur des femmes ostéoporotiques. L’intérêt
de ce produit a été accentué par la découverte de son action anta-
goniste sur l’utérus. L’analyse des résultats a montré son
influence, inattendue, sur l’incidence des cancers du sein.
Ces quatre essais ont eu leur épilogue dans le courant de ce
second semestre 1998 par la diffusion des premiers résultats :
trois par une publication écrite complète et un par une présen-
tation orale lors du dernier Congrès de l’ASCO. L’analyse de
ces quatre essais a mis en évidence des différences qu’il est
nécessaire de connaître si l’on veut tirer des conclusions de ces
résultats.
Critères d’inclusion
Les critères d’inclusion de ces quatre essais sont différents :
➞l’essai anglais de T. Powles a choisi d’inclure des femmes à
risque élevé de cancer du sein,
➞l’essai du NSABP sélectionne les femmes à risque de moins
de 60 ans et toutes les femmes de plus de 60 ans,
➞l’essai italien ne fait aucune sélection sur l’âge ou le risque
et accepte toutes les femmes à la condition qu’elles aient eu
une hystérectomie,
➞l’essai MORE, qui concernait le raloxifène, n’a fait aucune
sélection basée sur le risque de cancer du sein mais a choisi les
patientes sur leur risque de fracture osseuse : baisse de la den-
sité osseuse de la hanche ou des vertèbres de 2,5 déviations
standard.
Population
❒Âge : la répartition des âges est variable suivant les essais.
Trois essais sur quatre ont inclus des femmes préménopausées
(tableau I).
❒Niveaux de risque : les essais qui ont basé leur sélection sur
les antécédents familiaux des femmes ont une répartition à peu
près équivalente de ce facteur de risque (tableau II).
Dans l’essai anglais, la recherche, dans la population sélection-
née, des facteurs qui augmentent habituellement le risque de
cancer du sein est assez décevante : seules les femmes nulli-
pares et celles qui prenaient un traitement hormonal substitutif
(THS) de la ménopause ont présenté un risque augmenté. La
présence d’antécédents familiaux ou d’une mastopathie
bénigne n’a pas influencé l’incidence de cancer.
❒Compliance : durant le déroulement des essais, de nombreux
arrêts précoces du traitement ont été enregistrés.
➞Dans l’essai italien, si 13 419 femmes ont été recrutées,
5 408 ont été randomisées et 3 986 seulement ont reçu un trai-
tement.
➞Pour l’essai anglais, 977 femmes sur 2 494 ont arrêté préco-
cement leur traitement.
➞Dans l’étude du NSABP, 13 954 femmes étaient éligibles et
13 388 ont été randomisées. 21,6 % ont arrêté leur traitement.
➞L’étude MORE ne signale pas de cas d’arrêt.
Traitement
❒Produit utilisé : dans trois essais sur quatre, l’anti-estrogène
choisi est le tamoxifène, dont on connaît bien les actions ago-
nistes et antagonistes. Le quatrième essai s’adresse au raloxifène,
qui appartient à une catégorie d’anti-estrogènes appelés les
modulateurs sélectifs de récepteur d’estrogènes, ou SERM.
❒Durée médiane de traitement (DMT) et durée médiane de
suivi (DMS) : elles ont été variables.
➞T. Powles : tamoxifène 20 mg/j pendant 8 ans ; 156 femmes
ont atteint ce but. DMS : 70 mois.
➞U. Veronesi : tamoxifène 20 mg/j pendant 5 ans ; 149 femmes
ont atteint ce but. DMT : 30,5 mois. DMS : 46 mois.
➞NSABP : tamoxifène 20 mg/j pendant 5 ans. DMT : 47,7 mois.
DMS : 54,6 mois.
➞MORE : durée prévue non précisée. DMT : 28,9 mois.
❒THS de la ménopause : dans les essais anglais et italien, le
THS était autorisé. Il a été pris par 42 % des femmes de l’essai
de Powles et par 14 % de celles de l’essai de Veronesi.
Pour les essais NSABP et MORE, le THS n’était pas autorisé.
Résultats
❒Cancers du sein
➞Dans l’essai anglais, le nombre de cancers du sein est iden-
tique dans les deux bras. Il y a eu respectivement 30 et 32 can-
cers invasifs dans les groupes tamoxifène et placebo, et 4 cancers
non invasifs dans chacun des deux groupes. Il n’y a pas eu
d’interaction entre l’utilisation de THS et la prise de tamoxifène
(tableau III).
➞Dans l’essai italien, il y a eu 19 cancers du sein dans le bras
tamoxifène et 22 dans le bras placebo. La différence n’est pas
significative.
Trois sous-groupes ont été étudiés : les femmes qui ont pris le
tamoxifène pendant une durée supérieure à un an, celles qui
n’avaient pas reçu de THS et celles qui avaient été traitées par THS.
– Pour les femmes qui ont pris le traitement pendant au moins
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≤49 ans 50–59 ans ≥60 ans Total
T. Powles 66 % 33 % 2 471
U. Veronesi 38 % 50 % 12 % 5 408
NSABP 39 % 31 % 30 % 13 388
MORE 0 100 % 7 704
Tableau I. Répartition des tranches d’âge.
Nombre ATCD fam. 012 ≥3
NSABP 24 % 57 % 16 % 3 %
T. Powles 26 % 56 % 18 %
Il n’y a eu aucune sélection de population sur les ATCD dans l’essai italien
et dans l’essai MORE.
Tableau II. Pourcentage des femmes avec un antécédent familial du
premier degré.
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un an, il a été diagnostiqué 11 cancers dans le groupe tamoxifène
et 19 dans le groupe placebo (p = 0,16). Le risque relatif de la
population traitée est de 0,87.
– Sur un total de 41 cancers du sein diagnostiqués, 30
n’avaient pas de THS, dont 17 dans le groupe tamoxifène et 13
dans le groupe placebo.
– Parmi les femmes qui prenaient un THS, il y a eu 9 cancers :
1 dans le groupe tamoxifène et 8 dans le groupe placebo
(tableau III).
➞Dans l’essai NSABP, le tamoxifène a été responsable d’une
réduction du nombre de cancers invasifs et non invasifs. Il y a
eu 175 cancers invasifs dans le groupe placebo et 89 dans le
groupe tamoxifène (p < 0,00001). Après 69 mois, le taux
d’incidence cumulé est passé de 43,4 à 22 pour mille femmes.
Le risque relatif des femmes traitées est de 0,51 (0,39-0,66).
On assiste à une diminution de 49 % du nombre de cancers
invasifs. Ce bénéfice est constant dans le temps : les réductions
d’incidence sont de 33 %, 55 %, 39 %, 49 %, 69 % et 55 %
durant chacune des six années d’observation. Il est également
constant quelles que soient les caractéristiques de la population
traitée : âge, présence ou absence de carcinome lobulaire in situ
ou d’hyperplasie avec atypie, importance des antécédents
familiaux, niveau de risque des femmes. Pour les cancers non
invasifs, les résultats sont identiques avec 69 cancers dans le
groupe placebo et 35 dans le groupe tamoxifène (p < 0,002).
Le taux d’incidence est passé de 15,9 à 7,7 pour mille femmes.
Le risque relatif des femmes traitées est de 0,50 (0,33-0,77)
L’incidence des cancers dans chaque bras est différente sui-
vant leurs caractéristiques. Il y a une réduction de 69 % du
nombre de cancers RE + : l’incidence pour mille femmes est
de 5,02 dans le groupe placebo et de 1,58 dans le groupe
tamoxifène. Pour les cancers RE –, il n’y a pas de différence
d’incidence : 1,2 versus 1,46 pour mille. La taille des cancers
découverts et leur statut ganglionnaire ne sont pas influencés
par le type de traitement effectué (tableau IV).
Il y a eu 9 décès dus aux cancers du sein : 6 dans le groupe
placebo et 3 dans le groupe tamoxifène.
➞Dans l’essai MORE, où la randomisation a été faite avec un
ratio de 2/1, il y a eu 32 cas de cancer du sein : 11, soit 2,1 %,
dans le bras raloxifène prescrit à 60 ou 120 mg/j et 21, soit 8,2 %,
dans le bras placebo.
Le risque relatif de la population traitée est de 0,26 (0,13-0,52).
❒Cancers de l’endomètre
➞L’essai anglais retrouve 1 cancer de l’endomètre dans le
groupe placebo et 4 dans le groupe tamoxifène. Ces chiffres ne
sont pas assez importants pour pouvoir tirer des conclusions.
➞Dans l’essai italien, il n’y a pas eu de cancer de l’endomètre
puisque les femmes recrutées étaient hystérectomisées.
➞Dans l’essai du NSABP, il y a eu 15 cancers de l’endomètre
dans le bras placebo et 36 dans le bras tamoxifène. L’incidence
annuelle de cancer de l’endomètre est passée de 0,91 à 2,3 :
elle a été multipliée par 2,53. L’augmentation de risque a été
mise en évidence surtout pour les femmes de plus de 50 ans
(0,76 ‰ : 3,05) et n’a pas été retrouvée chez les femmes de
moins de 49 ans (1,09 ‰ : 1,32). Le risque relatif est de 1,21
pour les femmes jeunes et de 4,01 pour les plus âgées. Les
cancers étaient presque tous FIGO 1 : 14/15 dans le groupe
placebo, 36/36 dans le groupe tamoxifène.
➞Dans l’essai MORE, le raloxifène ayant une action antago-
niste sur l’utérus, il n’y a eu aucune augmentation de l’inciden-
ce mais plutôt une diminution, qui, pour l’instant, n’est pas
encore significative (p = 0,23).
❒Autres cancers
➞On retrouve, dans l’essai anglais, 23 cancers d’origines
diverses dans le groupe placebo et 15 dans le groupe tamoxifène.
➞Dans l’essai italien, nous savons seulement qu’il y a eu
4 décès dus à des cancers du tube digestif et 2 dus à des
tumeurs de l’encéphale, sans précision du groupe où sont sur-
venus ces événements.
➞Dans l’essai du NSABP, il y a eu 97 cancers de toutes ori-
gines également répartis dans chaque bras.
❒ Manifestations thromboemboliques
➞ L’essai anglais signale 2 thromboses veineuses profondes et
2 embolies pulmonaires dans le groupe placebo et respective-
ment 4 et 3 dans le groupe tamoxifène.
➞ On retrouve, dans l’essai italien, 18 évènements thrombo-
emboliques dans le groupe placebo et 46 dans le groupe
tamoxifène (p = 0,005). La différence se situe surtout au
niveau des phlébites superficielles.
➞ Dans l’essai du NSABP, si l’on ajoute les ictus cérébraux,
les embolies pulmonaires et les thromboses veineuses pro-
fondes, il y a eu 77 événements dans le groupe placebo et 110
dans le groupe tamoxifène. Il n’y a pratiquement pas de diffé-
rence pour les femmes qui ont moins de 49 ans (17 versus 19).
Ces événements se sont avérés plus fréquents pour le groupe
tamoxifène chez les femmes ménopausées (60 versus 91).
➞ Pour l’essai MORE, il n’a pas été rapporté de manifesta-
tions vasculaires.
❒Ischémies cardiaques
Elles n’ont été rapportées que dans l’essai du NSABP, qui
Tamoxifène Placebo
Cancer/population Cancer/population
T. Powles 12/523 13/507
U. Veronesi 1/390 8/362
Tableau III. Femmes prenant un THS.
Taille Placebo Tamoxifène
1 cm 53 37
1,1-2,0 cm 58 27
2,1-3,0 cm 22 14
3,0 cm 19 11
N – 118 50
N1 à 3 36 14
N = 4 11 12
Tableau IV. Répartition des cancers du sein suivant les paramètres
pronostiques.
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signale 62 manifestations ischémiques dans le groupe placebo
et 71 dans le groupe tamoxifène.
❒Fractures
➞Ce paramètre a été bien étudié dans l’essai NSABP, surtout
au niveau du radius et du rachis. Il y a eu 111 fractures pour le
groupe traité avec le tamoxifène et 137 dans le groupe placebo.
Le risque relatif est de 0,81 (0,63-1,05). Le bénéfice a été plus
important chez les femmes de plus de 50 ans.
➞Dans l’essai anglais, T. Powles a démontré que le tamoxifène
améliore la densité osseuse des femmes ménopausées, tandis
qu’il détériorait celle des femmes non ménopausées.
➞Dans l’essai MORE, le raloxifène a tout d’abord été choisi
pour améliorer l’état osseux. Le bénéfice obtenu sur le squelette
n’a pas été rapporté dans la communication qui a signalé l’impact
de cette hormonothérapie sur l’incidence des cancers du sein.
Commentaires
L’analyse comparative de ces quatre essais montre que les
résultats sont disparates et peuvent apparaître contradictoires,
mais retrouve des différences qui peuvent expliquer ces
contradictions.
Les essais anglais et italiens ont des dimensions modestes, et
leur puissance statistique ne permet pas de remettre en ques-
tion les résultats du groupe NSABP (tableau V).
La compliance de l’essai italien est assez préoccupante : 26 %
des femmes ont interrompu leur traitement la première année.
Quand on ne prend en compte que celles qui ont pris leur
médication pendant plus d’une année, la prise de tamoxifène
est responsable d’un bénéfice à la limite de la significativité.
La répartition de l’âge est différente. Bien que les bénéfices ne
soient pas significativement différents selon l’âge, il existe une
tendance à une plus grande efficacité pour les femmes plus jeunes.
Si l’on prend exemple sur l’hormonothérapie adjuvante, la
prise de tamoxifène durant 8 ans par plus de 6 % des femmes
de l’essai anglais pourrait expliquer une perte de bénéfice.
Conclusion et perspective
Il y a, chaque année, 500 000 nouveaux cancers du sein dans le
monde. La publication, en avril 1998, des résultats de l’essai
du NSABP a relancé l’espoir de pouvoir enfin agir sur cette
incidence. Malheureusement, pour des raisons conjoncturelles,
le secret de la thérapeutique a dû être levé : les femmes qui
prenaient un placebo ont eu la possibilité de demander à être
traitées par le tamoxifène. Il sera donc impossible de connaître
l’influence à long terme du tamoxifène sur l’incidence du can-
cer du sein et sur la mortalité. L’essai italien est actuellement
arrêté. Le seul essai encore activé est un second essai anglais
qui utilise les mêmes critères de sélection et qui compare le
tamoxifène à un placebo. Cet essai, nommé IBIS, a déjà recruté
5 000 femmes et espère atteindre le chiffre de 7 000.
Le problème qui se pose actuellement est de savoir si on a le droit
d’avoir un bras placebo. Que se passe-t-il aux États-Unis ?
Après avoir pris connaissance des résultats obtenus par le raloxifène,
le NSABP prévoit de lancer un second essai de plus grande taille,
intéressant 20 000 femmes, qui comparera les deux anti-estrogènes.
Le laboratoire Zeneca a déposé une demande d’autorisation de
mise sur le marché du tamoxifène pour l’indication “prévention”,
destinée aux femmes à risque élevé telles qu’elles ont été défi-
nies dans l’essai du NSABP. Une commission d’experts a donné
un avis favorable. La FDA doit très bientôt donner son avis.
Que fera-t-on en Europe ? Il n’est pas du tout certain qu’une
demande identique soit déposée, ni qu’elle soit acceptée par
nos sociétés scientifiques (cf. avis de la Société Française de
Sénologie et de la Fédération des Centres de Lutte Contre le
Cancer dans “Vie professionnelle”) ou par nos autorités de
tutelles. En France, un groupe de travail composé d’onco-
logues, d’endocrinologues et d’épidémiologistes doit très pro-
chainement donner ses recommandations méthodologiques.
Il semble donc qu’il faudra initier un nouvel essai pour contrô-
ler les premiers résultats des quatre études de prévention. Le
problème sera de choisir le bras de référence : soit un placebo,
soit un autre anti-estrogène.
Une autre voie de recherche serait de comparer deux posologies
ou deux durées différentes de prescription du tamoxifène.
Enfin, il paraît important de distinguer, dans le cadre d’une
nouvelle étude, les femmes à haut risque (femmes jeunes avec
antécédents familiaux lourds) chez lesquelles les effets secon-
daires resteraient acceptables par rapport au risque de présen-
ter un cancer du sein, en gardant à l’esprit que ces effets secon-
daires sont probablement rares dans cette population puisque
l’essai du NSABP a montré que l’élévation du risque d’acci-
dents thromboemboliques et de néoplasie utérine n’était pas
retrouvée avant la ménopause. ■
POUR EN SAVOIR PLUS...
❒ Namer M., Serin D., Ferrero J.M. La prévention des cancers du sein par le
tamoxifène est-elle possible ? Bull Cancer 1995 ; 82, Suppl. 3 : 155s-167s.
❒ Cummings S.R., Norton L., Eckert S. et coll. Raloxifen reduces the risk of
breast cancer and may decrease the risk of endometrial cancer in post-meno-
pausal women. Two-year findings from the multiple outcomes of raloxifen eva-
luation (MORE) trial. Proc ASCO 1998, Abstract 3.
❒ Pritchard K. Is tamoxifen effective in prevention of breast cancer ? Lancet
1998 ; 352 : 80-1.
❒ Veronesi U., Maisonneuve P., Costa A. et coll. Prevention of breast cancer
with tamoxifen : preliminary findings from Italian randomised trial among hys-
terectomised women. Lancet 1998 ; 352 : 93-7.
❒ Powles T., Eeles R., Ashley S., Easton D. et coll. Interim analysis of the inci-
dence of breast cancer in the Royal Marsden Hospital Tamoxifen Randomised
Chemoprevention trial. Lancet 1998 ; 352 : 98-101.
❒ Fisher B., Costantino J.P., Wickerham D.L. et coll. Tamoxifen for prevention
of breast cancer : report of the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel
Project P-1 Study. J Natl Cancer Inst 1998 ; 90, 18.
Essai Nombre Suivi en Cancers du sein
d’inclusions années/femmes 1 000 années/femmes
Placebo Tamoxifène
NSABP 13 388 46 858 6,6 3,6
T. Powles 2 471 12 355 5,0 4,7
U. Veronesi 5 408 20 731 2,3 2,1
Tableau V. Résumé des trois études avec tamoxifène.
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