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Dossier 3@@V'@@@@@@@@@@@?@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@?@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@Y@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@V@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@Y@@@@@@?@@@@@@@@@@@?@@@@@@@@@@@@@@@@@@@X?@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@(R@@@@@@@@@@@@@@@)X@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@?@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@?@@@@@@@@@@@@@@@@@@@?@@@@@@@@@?@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@?@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@?@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@Y@@@@@W@@@@@@@@@@@?@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@ 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Picard* ✎ L’hormone anti-müllérienne (AMH) est produite par les cellules de Sertoli du testicule immature. Elle est responsable de la régression des canaux de Müller, ébauches des trompes de Fallope, de l’utérus et de la partie supérieure du vagin. ✎ L’AMH est une glycoprotéine dimère qui appartient à la famille du TGF-ß. ✎ L’AMH peut être directement dosée dans le sérum chez le garçon jusqu’à la puberté. ✎ Son récepteur primaire, aussi appelé récepteur de type II, est une sérine-thréonine kinase à un seul domaine transmembranaire. La transduction du signal pourrait La différenciation de l’appareil génital Si, dès la fécondation, le sexe génétique de l’œuf est déterminé, l’appareil génital de l’embryon passe par un stade indifférencié doué d’une bipotentialité, grâce à la coexistence d’un double système de canaux : les passer par un récepteur de type I et la famille des protéines SMAD. ✎ Le syndrome de persistance des canaux de Müller (PMDS) est un cas particulier de pseudo-hermaphrodisme masculin qui se présente avec la persistance d’un utérus et/ou de trompes chez des garçons normalement masculinisés. ✎ Le signe d’appel du PMDS est une hernie inguinale ou une cryptorchidie. ✎ Le PMDS est généralement dû à une anomalie du gène de l’AMH ou du gène de son récepteur primaire. Le récepteur de type I, encore inconnu, pourrait être impliqué chez les patients PMDS n’ayant pas de mutation de ces deux gènes. canaux de Wolff qui seront à l’origine de l’épididyme, des canaux déférents et des vésicules séminales chez l’homme, et les canaux de Müller qui se différencieront en utérus, trompes de Fallope et partie supérieure du vagin chez la femme. Comme l’avait envisagé Alfred Jost dès 1947, on sait bien maintenant que cette différenciation sexuelle est provoquée par l’action de deux hormones (figure 1) produites par le * INSERM U493, École normale supérieure, 92120 Montrouge. testicule immature, la testostérone et l’hormone anti-müllérienne (AMH). Elles sont produites après la différenciation de la gonade fœtale en testicule, qui est observée à partir de la fin de la 7e semaine de gestation sous l’action du facteur déterminant testiculaire SRY, dont le gène est porté par le chromosome sexuel Y. C’est la testostérone, produite par les cellules de Leydig, qui maintient les canaux de Wolff ; c’est elle aussi qui, métabolisée en dihydro-testostérone par la 5α-réductase, est responsable de la masculinisation du sinus urogénital et des organes génitaux externes. C’est l’AMH, produite par les cellules de Sertoli dès les premiers stades de différenciation du testicule, qui est responsable de la régression des canaux de Müller. L’AMH continue à être produite par le testicule fœtal après la naissance, mais sa production diminue progressivement pour disparaître au moment de la puberté. On peut la détecter dans le sérum. Un test ELISA de l’AMH sérique a été récemment commercialisé par la société Immunotech (Marseille) sous licence INSERM ; il permet de la suivre chez le garçon jusqu’à la puberté. L’AMH sérique s’est ainsi révélée être un excellent marqueur de la présence d’un testicule dans les cas de cryptorchidie ou d’ambiguïté sexuelle, son dosage est jusqu’à la puberté plus facile que celui de la testostérone qui, chez le garçon impubère, ne peut être dosée qu’après une stimulation par la gonadotrophine chorionique. La production d’AMH n’est pourtant pas l’apanage du sexe mâle. Une production d’AMH a également été mise en évidence dans l’ovaire adulte ; l’AMH y est produite par les cellules de la granulosa du follicule, et son rôle éventuel n’est pas connu. Chez l’animal, un effet de l’AMH a, d’autre part, été mis en évidence sur l’ovaire fœtal, qui normalement n’est pas exposé à l’hormone. Des ovaires fœtaux placés en culture en présence d’AMH présentent une masculinisation morphologique, avec une “inversion endocrine”, puisqu’ils produisent de la tes- 22 Act. Méd. Int. - Métabolismes - Hormones - Nutrition, Volume II, n°4, août 1998 3@@V'@@@@@@@@@@@?@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@?@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@Y@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@V@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@Y@@@@@@?@@@@@@@@@@@?@@@@@@@@@@@@@@@@@@@X?@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@(R@@@@@@@@@@@@@@@)X@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@?@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@?@@@@@@@@@@@@@@@@@@@?@@@@@@@@@?@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@?@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@?@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@Y@@@@@W@@@@@@@@@@@?@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@ 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phosphoryler au niveau de ses sérines et thréonines dans un domaine particulier, proche de sa partie transmembranaire, appelé “domaine GS”, car il est riche en glycines et sérines. Le récepteur de type I est alors activé et transduit le signal qui pourrait passer par la voie des protéines SMAD (2). Il s’agit d’un système complexe de différentes molécules, dont certaines ne semblent pas spécifiques d’un facteur de la famille du TGF-ß, alors que d’autres paraissent être spécifiques d’un seul ou plusieurs systèmes. Les récepteurs de l’AMH Figure 1. Schéma des effets hormonaux impliqués dans la différenciation de l’appareil génital mâle. tostérone au lieu de l’œstradiol, en raison de la répression de la synthèse d’aromatase par l’AMH. L’AMH, un membre de la famille du TGF-ß Contrairement à la testostérone, l’AMH n’est pas un stéroïde mais une glycoprotéine qui a été purifiée. C’est un dimère formé de deux sous-unités de 72 000 daltons liées par des ponts disulfures. Son gène a été cloné (1), il est autosomique et localisé à l’extrémité du bras court du chromosome 19. L’AMH se rattache à une famille de protéines dimères, dont le membre le plus connu est un facteur de régulation de la prolifération cellulaire, le “transforming growth factor” TGF-ß. Appartiennent entre autres à cette famille très nombreuse les activines, inhibines, les “bone morphogenetic” protéines. Comme le TGF-ß, l’AMH est activée par un clivage de la partie C-terminale de sa molécule, qui est responsable de son activité biologique. Mais, contrairement au TGF-ß, la partie C-terminale reste associée à la partie N-terminale, qui potentialise son activité biologique. Les récepteurs des protéines de la famille du TGF-ß À la famille du TGF-ß correspond une nouvelle famille de récepteurs membranaires, dont les premiers clonés ont été les récepteurs du TGF-ß et de l’activine. Il s’agit de récepteurs à un seul domaine transmembranaire, dont le domaine intracellulaire a une activité sérine-thréonine kinase. Cette famille est en réalité double, deux récepteurs membranaires différents s’associant pour lier l’hormone et transmettre ou “transduire” le signal (figure 2, page 24) : – un récepteur primaire, dit récepteur de Act. Méd. Int. - Métabolismes - Hormones - Nutrition, Volume II, n°4, août 1998 Pour le moment, seul le récepteur de type II de l’AMH est connu. Son gène a d’abord été cloné chez le lapin (3) et chez le rat (4), puis chez l’homme (5) où il est localisé sur un autosome, au début du bras court du chromosome 12. Il est composé de onze exons, dont trois codent pour le domaine extracellulaire qui lie l’AMH et sept pour le domaine intracellulaire sérine-thréonine kinase. Des expériences d’hybridation in situ ont montré que le récepteur de type II de l’AMH était exprimé comme attendu dans son organe cible naturel, le tractus génital du fœtus, ainsi que dans l’ovaire fœtal. Il a été plus inattendu de le trouver exprimé dans l’ovaire et dans le testicule adultes. Le syndrome de persistance des canaux de Müller (PMDS) Le PMDS est un cas peu fréquent de pseudohermaphrodisme masculin dont le signe d’appel est généralement, chez des garçons 23 Dossier 3@@V'@@@@@@@@@@@?@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@?@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@Y@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@V@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@Y@@@@@@?@@@@@@@@@@@?@@@@@@@@@@@@@@@@@@@X?@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@(R@@@@@@@@@@@@@@@)X@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@?@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@?@@@@@@@@@@@@@@@@@@@?@@@@@@@@@?@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@?@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@?@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@Y@@@@@W@@@@@@@@@@@?@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@ 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Mécanisme probable de transduction du signal par le TGF-ß, qui fait intervenir deux récepteurs différents. dont les organes génitaux externes sont normalement masculinisés, une cryptorchidie ou une hernie inguinale. L’exploration de Trompe de Fallope ces patients permet d’observer la persistance de dérivés müllériens, utérus et/ou trompes, étroitement liés au testicule (6), ce Utérus Épididyme Canal déférent Testicule Col Figure 3. Anatomie des organes génitaux internes dans le syndrome de persistance des canaux de Müller. qui explique la cryptorchidie de ces patients, à l’origine de l’appellation “homme à utérus” parfois utilisée (figure 3). Le traitement classique consiste en un abaissement chirurgical des testicules dont, sans avoir encore un recul suffisant, on peut penser qu’il permettra de préserver la fertilité des patients (6). La prévalence du PMDS en France a été estimée à au moins un cas sur 100 000 naissances de garçons. Une soixantaine de patients ont été explorés (7). Le dosage de l’AMH sérique a permis de constater une hétérogénéité du PMDS, un même tableau clinique étant retrouvé chez des patients dont l’AMH est basse ou effondrée et chez des patients présentant un taux d’AMH normal voire supérieur à la normale (figure 4). Chez les premiers ont été principalement observées des mutations du gène de l’hormone anti-müllérienne (figure 5a), alors qu’une majorité des patients présentant un taux élevé d’AMH ont une mutation du gène du récepteur de type II de l’AMH (figure 5b). Ces mutations sont très diverses (7), mutations ponctuelles, faux sens ou d’arrêt de la traduction, mutations d’épissage de l’ARN messager, microdélétions. Toutes les mutations détectées jusqu’à présent sont récessives. Il est à noter qu’il s’agit généralement de mutations “privées” que l’on retrouve rarement dans deux familles non apparentées. Une seule mutation, une délétion de 27 bases dans le 10e exon du gène du récepteur de type II, est retrouvée fréquemment, à l’état homo- ou hétérozygote, chez plus de la moitié des patients ayant une mutation du récepteur de type II. Elle provoque la synthèse d’une molécule de récepteur tronquée de 9 acides aminés à proximité immédiate de l’un de ses domaines sérine-thréonine kinase. L’étude génétique réalisée sur une soixantaine de cas a montré qu’environ 40 % des patients PMDS avaient une mutation de l’AMH et 40 % une mutation du récepteur. Il subsiste donc environ 20 % des patients, avec des taux d’AMH souvent à la limite 24 Act. Méd. Int. - Métabolismes - Hormones - Nutrition, Volume II, n°4, août 1998 3@@V'@@@@@@@@@@@?@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@?@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@Y@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@V@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@Y@@@@@@?@@@@@@@@@@@?@@@@@@@@@@@@@@@@@@@X?@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@(R@@@@@@@@@@@@@@@)X@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@?@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@?@@@@@@@@@@@@@@@@@@@?@@@@@@@@@?@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@?@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@?@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@Y@@@@@W@@@@@@@@@@@?@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@ 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Il pourrait s’agir de mutations du gène du récepteur de type I, encore inconnu dans le cas de l’AMH. AMH (ng/ml) 120 PMDS : gène muté 100 Le rôle des mutations des gènes de l’AMH et de son récepteur a été vérifié grâce à des lignées de souris transgéniques ayant une inactivation (knock-out) de l’hormone ou de son récepteur (8), obtenues par R. Behringer. Ces knock-out aboutissent à des situations très proches de celles observées chez les patients PMDS. AMH Récepteur de type II Pas de mutation 80 60 40 20 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 Âge (années) Figure 4. Concentration d’AMH sérique chez les garçons PMDS, en relation avec la présence de mutations des gènes de l’AMH et de son récepteur de type II. L’intervalle normal est représenté en clair (moyenne pour l’âge ± 2 ds). a Gène de l'AMH ∆ 25-26 0,5 kb ∆ 2277-2292 R191 Stop R95 Stop ∆ 353-356 E382 Stop ∆ 1074-1087 MUTATIONS 2632 (TGA) 1 Épissage Faux sens V12G L70P R123W G101V ATG ATT Y167C Délétion V477A C525Y H506Q R194C ( Stop Conclusion Les facteurs impliqués ou susceptibles de l’être dans la régression müllérienne commencent à être mieux connus. À l’occasion de l’étude de souris transgéniques hyperexprimant l’AMH, la question a été à nouveau posée d’éventuels effets extramüllériens de l’AMH. La présence de récepteur à l’AMH de type II a été mise en évidence dans l’ovaire adulte, qui produit de l’AMH, et récemment sur les cellules de Leydig du testicule (9) dans lequel l’AMH paraît réguler négativement les enzymes de la stéroïdogenèse. Le rôle physiologique de l’AMH dans les interactions entre cellules de Sertoli et de Leydig reste à préciser. ■ ) fragment C-terminal portant l'activité biologique Références b Gène du récepteur de type II de l'AMH G40 Stop ∆ 84-87 R80 Stop R97 Stop 0,5 kb ∆ 27bp 7616 (TAA) 1 R54C ( G142V ) ( domaine extracellulaire TM H282Q D426G V458A domaine intracellulaire sérine-thréonine kinase R504C D491H ) Figures 5a et 5b. Mutations des gènes de l’AMH et de son récepteur de type II détectées chez les patients PMDS. Une seule mutation est détectée avec une fréquence élevée, elle est encadrée sur la figure, c’est une délétion de 27 bases dans le dixième exon du gène du récepteur. Act. Méd. Int. - Métabolismes - Hormones - Nutrition, Volume II, n°4, août 1998 1. Cate R.L., Mattaliano R.J., Hession C. et coll. Isolation of the bovine and human genes for müllerian inhibiting substance and expression of the human gene in animal cells. Cell 1986 ; 45 : 685-98. 2. Massagué J., Hata A., Liu F. TGF-ß signaling through the Smad pathway. Trends Cell Biol 1997 ; 7 : 187-92. 3. di Clemente N., Wilson C.A., Faure E. et coll. Cloning, expression and alternative splicing of the receptor for anti-müllerian hormone. Mol Endocrinol 1994 ; 8 : 1006-20. 25 Dossier 3@@V'@@@@@@@@@@@?@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@?@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@Y@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@V@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@Y@@@@@@?@@@@@@@@@@@?@@@@@@@@@@@@@@@@@@@X?@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@(R@@@@@@@@@@@@@@@)X@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@?@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@?@@@@@@@@@@@@@@@@@@@?@@@@@@@@@?@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@?@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@?@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@Y@@@@@W@@@@@@@@@@@?@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@ 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Baarends W.M., van Helmond M.J.L., Post M. et coll. A novel member of the transmembrane serine-threonine kinase receptor family is specifically expressed in the gonads and in mesenchymal cells adjacent to the müllerian duct. Development 1994 ; 120 : 189-97. 5. Imbeaud S., Faure E., Lamarre I. et coll. Insensitivity to anti-müllerian hormone due to a spontaneous mutation in the human anti-müllerian hormone receptor. Nature Genet 1995 ; 11 : 382-8. 6. Loeff D.S., Imbeaud S., Reyes H.M. et coll. Surgical and genetic aspects of persistent müllerian duct syndrome. J Ped Surg 1994 ; 29 : 61-5. 7. Imbeaud S., Belville C., Messika-Zeitoun L. et coll. A 27 base-pair deletion of the anti-müllerian type II receptor gene is the most common cause of the persistent Müllerian duct syndrome. Hum Molec Genet 1996 ; 5 : 1269-79. 8. Mishina Y., Rey R. , Finegold M.J. et coll. Genetic analysis of the müllerian-inhibiting substance signal transduction pathway. Genes and Develop 1996 ; 10 : 2577-87. 9. Racine C., Rey R., Forest M.G. et coll. Receptors for anti-müllerian hormone on Leydig cells are responsible for its effects on steroidogenesis and cell differentiation. Proc Natl Acad Sci USA 1998 ; 95 : 594-9. A U T O - T E S T réponses page 55 Vrai ou faux ? 1. L’AMH est produite : – par le testicule fœtal ; – par le testicule adulte ; – par l’ovaire fœtal ; – par l’ovaire adulte. 2. Le récepteur de type II de l’AMH : – a un seul domaine transmembranaire ; – a une activité tyrosine kinase. 3. Le récepteur de type II de l’AMH est produit : – par le testicule fœtal ; – par le testicule adulte ; – par l’ovaire fœtal ; – par l’ovaire adulte. 4. Le syndrome de persistance des canaux de Müller est révélé : – par une ambiguïté des organes génitaux externes ; – par une cryptorchidie ou une hernie inguinale. 26 Act. Méd. Int. - Métabolismes - Hormones - Nutrition, Volume II, n°4, août 1998
