M i s e a u ... Évolution de la leptine sérique

Mise au point
Évolution de la leptine sérique
au cours du développement
anté- et postnatal :
impact des anomalies
de développement du tissu adipeux
D. Jaquet*
✎ L’organogenèse du tissu
adipeux sur vient au cours du
deuxième trimestre de la gestation
chez l’homme.
✎ L’expansion du tissu adipeux et
l’accumulation de masse grasse
surviennent au cours du troisième
trimestre de la gestation.
✎ La leptine est une hormone sécrétée quasi exclusivement par le tissu
adipeux, et qui intervient dans
la régulation du poids corporel par
l’intermédiaire d’un contrôle de l’appétit et de la dépense énergétique.
✎ La leptine est détectable dans le
sang fœtal humain dès dix-huit
semaines de gestation.
✎ L’évolution des concentrations
circulantes de leptine est étroite-
L
a leptine est une hormone peptidique
sécrétée quasi exclusivement par le
tissu adipeux, et plus particulièrement par
le tissu adipeux blanc. Elle intervient dans
* INSERM U 457. hôpital Robert-Debré, Paris.
ment liée au développement du
tissu adipeux et à l’accumulation
de masse grasse au cours de la vie
intra-utérine et postnatale.
✎ Dès la fin de la gestation, les
concentrations circulantes de leptine sont plus élevées chez la fille.
✎ Le retard de croissance intrautérin s’accompagne d’une diminution des concentrations circulantes
de leptine à la naissance et d’une
dérégulation de celles-ci au cours
du rattrapage staturo-pondéral.
✎ La leptine circulante est considérablement diminuée dans le
cadre du diabète lipoatrophique,
mais reste sensible à l’action de
l’insuline.
la régulation du poids corporel, par l’intermédiaire d’un contrôle de l’appétit et de la
dépense énergétique. Chez l’homme
comme chez l’animal, la leptine circulante
est étroitement liée au poids corporel et
surtout à la masse grasse. Cette corrélation
étroite est le reflet de l’action stimulante de
l’accroissement de la masse grasse sur la
sécrétion de leptine. Celle-ci a pour conséquence d’augmenter la leptine circulante
qui, en se liant à son récepteur spécifique
(OB-R) dans l’hypothalamus, entraîne une
cascade d’actions chimiques, hormonales
et métaboliques destinées à favoriser la
dépense énergétique et à diminuer l’appétit
(1).
La leptine est également impliquée dans la
fertilité et les capacités reproductives. De
plus, une synthèse et une sécrétion normales et adaptées de leptine semblent être
un prérequis pour un développement
pubertaire normal (1, 2). La leptine circulante obéit d’ailleurs à un dimorphisme
sexuel. En effet, sa concentration, rapportée à la quantité totale de masse grasse, est
supérieure chez la femme. Cependant, les
mécanismes impliqués dans ce dimorphisme et la fonction précise de celui-ci
restent à déterminer (1, 2).
De nombreux travaux, sur des modèles animaux et chez l’homme, ont contribué à
décrire le mode de fonctionnement et les
mécanismes régulateurs de cette hormone
impliquée dans l’équilibre de la balance
énergétique à l’âge adulte. L’enfance est
une période critique, en ce sens qu’elle se
caractérise par la nécessité d’un bilan énergétique positif nécessaire à la croissance.
Or, chez l’enfant comme chez l’adulte, la
leptine circulante est principalement déterminée par la quantité de masse grasse et par
le sexe (2). La mise en place de cette boucle
de régulation et son implication potentielle
au cours du développement du tissu adipeux anté- et postnatale ont été récemment
étudiées.
Développement du tissu adipeux
Les précurseurs adipocytaires sont des cellules multipotentes dont l'origine reste
encore indéterminée. Ces cellules aux
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Act. Méd. Int. - Métabolismes - Hormones - Nutrition, Volume IV, n° 2, avril 2000
capacités prolifératives élevées se différencient progressivement en adipoblastes puis
en préadipocytes. Ceux-ci sont caractérisés
par l'expression de marqueurs précoces de
différenciation mais ne possèdent pas
encore de vacuole lipidique. Après une
phase d’expansion clonale, les préadipocytes donnent naissance aux adipocytes
immatures, qui se distinguent par l'apparition des premières vacuoles lipidiques ;
puis apparaissent les adipocytes matures
dans lesquels la masse grasse s'accumule
(3). La leptine n'est exprimée qu'au cours
de la différenciation terminale, par les adipocytes matures.
L’apparition du tissu adipeux au cours du
développement embryonnaire et fœtal
varie selon les espèces. Contrairement aux
rongeurs, chez qui le tissu adipeux n’est
macroscopiquement pas détectable à la
naissance, l’homme se distingue par un
développement précoce de celui-ci (3).
L’adipogenèse est étroitement liée à l’angiogenèse (3). Elle commence, dès le début
du deuxième tiers de la gestation, par la
formation de noyaux de cellules primitives
adipocytaires d'origine mésodermique
entourés de mésenchyme, au voisinage des
ébauches des structures vasculaires terminales (3, 4). Ces noyaux apparaissent tout
d’abord dans la bouche, le cou, les épaules,
la région lombaire et périrénale (4). Au
cours du dernier tiers de gestation, on assiste à un développement hyperplasique de
ces noyaux, qui augmentent de volume et
fusionnent pour former le tissu adipeux
(3, 4). Cette dernière phase correspond
également à l'amorce de l'accumulation de
masse grasse dans les adipocytes. Elle se
traduit cliniquement par une augmentation
exponentielle du pourcentage de masse
grasse corporelle en fin de gestation. De 2
ou 3 % à 32-34 semaines d'aménorrhée, il
passe à environ 15 % à la naissance (5).
Le développement du tissu adipeux se
poursuit au cours de la période postnatale,
et tout particulièrement la première année.
Il intervient, pour une grande part, dans
l’augmentation de l'indice de masse corporelle (IMC, ou Body mass index). Cepen-
dant, le tissu adipeux perd peu à peu, au
cours du développement postnatal, ses
capacités prolifératives, et son expansion
est alors essentiellement liée à une augmentation du volume cellulaire, même si
un degré de prolifération cellulaire a pu
être décrit dans certaines situations physiopathologiques à l’âge adulte (3).
Leptine sérique au cours
du développement antéet postnatal chez l’enfant normal
Développement anténatal
Chez l’homme, la leptine apparaît précocement dans la circulation fœtale au cours de
la gestation (6).
Un dosage sérique de la leptine sur des
échantillons de sang fœtal a permis de
détecter l’hormone dès la mi-gestation
(18 semaines d’aménorrhée). Cependant,
celle-ci reste en quantité très modérée
jusqu’en fin de gestation (environ
34 semaines d’aménorrhée), où sa concentration augmente rapidement jusqu’à la
naissance (6) (figure 1a, p. 52). Cette évolution reproduit donc assez fidèlement celle
de l’augmentation exponentielle de la
masse grasse en fin de gestation. En effet,
c’est à cette période que les adipocytes en
cours de différenciation terminale, donc
susceptibles de produire et de sécréter la
leptine, vont accumuler la masse grasse (5).
La mère et le placenta représentent des
sources potentielles de leptine pour le
fœtus au cours de la gestation (2).
Cependant, il existe différents arguments
qui vont à l’encontre d’une participation
maternelle et placentaire dans les concentrations de leptine détectées chez le fœtus (2) :
– il ne semble pas exister de corrélation
entre les concentrations maternelles et
fœtales de leptine à la naissance ;
– la quantité de leptine maternelle est, dès
le premier trimestre de gestation, environ
quarante à cinquante fois plus élevée que
chez le fœtus à mi-gestation, et celle détec-
Act. Méd. Int. - Métabolismes - Hormones - Nutrition, Volume IV, n° 2, avril 2000
tée dans le liquide amniotique l’est environ
dix fois plus ;
– de même, il semble ne pas exister de corrélation entre la concentration de leptine du
liquide amniotique et celle du sang du cordon, alors que les concentrations maternelles et amniotiques sont, elles, étroitement corrélées ;
– enfin, si certaines observations sont
contradictoires, il existe au moins trois
études qui attestent d’une différence artérioveineuse ombilicale dans les concentrations de leptine détectées.
Par conséquent, s’il semble y avoir un rapport étroit entre la concentration de leptine
détectée chez la mère et celle du placenta
au cours de la gestation, le fœtus paraît,
quant à lui, produire et sécréter de la leptine de façon autonome (2).
À la naissance, la leptine présente dans le
sang du cordon ombilical est, comme chez
l’enfant plus âgé ou l’adulte, étroitement
corrélée au poids corporel, à l’IMC ou à la
masse grasse (2, 6, 7). Il existe également
une corrélation positive entre les concentrations détectées à l’âge gestationnel et le
poids du placenta (2). Toutefois, l’effet de
ces deux paramètres est dépendant de l’augmentation de la masse grasse qui leur est
très étroitement corrélée (6). De plus, l’existence d’un dimorphisme sexuel, avec une
concentration de leptine plus élevée chez le
nouveau-né de sexe féminin, a été observée
à plusieurs reprises (2, 6, 7). L’ensemble de
ces données plaide en faveur du rôle clé de
la masse grasse et du sexe dans la détermination des concentrations circulantes de leptine dès les périodes fœtale et néonatale
(2, 6, 7). Cela laisse donc supposer que la
boucle de régulation de l’homéostasie énergétique, dans laquelle la leptine est impliquée, est déjà fonctionnelle à cet âge.
Développement postnatal
L’évolution de la leptine sérique au cours
des premiers jours de vie est marquée par
une diminution très importante de sa
concentration (6-8 ng/ml vs 2 ng/ml) (2, 7)
(figure 1b, p. 52). Trois jours après la naissance, la leptine revient à des valeurs atten-
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Mise au point
Figure 1a. Évolution de la leptine sérique au cours de la deuxième moitié de la gestation chez le fœtus de
poids normal ou porteur d’un retard de croissance intra-utérin.
dues pour la quantité totale de masse grasse présente chez le nouveau-né. Cette évolution est indépendante des variations pondérales concomitantes (7). Cela suggère
que la naissance elle-même aurait un effet
propre sur la sécrétion de leptine. Il est
clairement établi qu’il existe, au moment
de la naissance, une cascade d’événements
métaboliques et hormonaux ayant pour but
de favoriser l’adaptation métabolique à la
vie extra-utérine. Considérant le rôle clé de
cette hormone dans l’homéostasie énergétique, cette augmentation pourrait alors
être interprétée comme un mécanisme
d’adaptation à la vie extra-utérine, et en
particulier au passage à une alimentation
discontinue. Toutefois, le mécanisme physiopathologique à l’origine de l’augmentation de la leptine circulante à la naissance
reste à déterminer.
Au cours des deux premières années de vie,
l’évolution de la leptine sérique reproduit
fidèlement celle de l’IMC et lui est étroitement corrélée. Les taux circulants augmentent au cours de la première année et
diminuent dès la deuxième année (7). Il
n’existe pas, à cet âge-là, de corrélation avec
le poids corporel, mais cette absence de corrélation peut être expliquée par la moins
grande participation de la masse grasse dans
le poids corporel à cet âge. La leptine reste
plus élevée chez la fille que chez le garçon
tout au long de cette période (7).
Anomalies de développement
du tissu adipeux
Figure 1b. Évolution postnatale de la corpulence et de la leptine sérique chez l’enfant normal ou né avec un
retard de croissance intra-utérin.
Le retard de croissance
intra-utérin (RCIU)
Le retard de croissance intra-utérin, conséquence de la malnutrition fœtale d’origine
vasculaire ou calorique, a des conséquences majeures sur le développement du
tissu adipeux. Il n’existe actuellement
aucune donnée concernant le développement cellulaire primitif du tissu adipeux
dans le RCIU. En revanche, il a été démon-
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Act. Méd. Int. - Métabolismes - Hormones - Nutrition, Volume IV, n° 2, avril 2000
tré qu’il existait une réduction drastique du
développement de la masse grasse en fin de
gestation chez ces fœtus. Les enfants nés
avec un RCIU possèdent effectivement un
pourcentage de masse grasse à la naissance
qui n’excède pas 2 à 3 % de leur poids corporel total (8). À l’inverse, les deux premières années de vie, et surtout la première, sont marquées par une dynamique de
croissance accélérée, tant pondérale que
staturale, ayant pour but de corriger au
moins partiellement le déficit initial (9). Ce
“rattrapage” est effectif chez la majorité
des enfants nés avec un RCIU, puisque
90 % des enfants avec un poids de naissance inférieur à -2 déviations standards
auront, à deux ans, un poids supérieur à
-2 déviations standards. Ces enfants ont
donc une croissance “différée” de leur tissu
adipeux. Ils restent cependant en moyenne
plus petits et plus maigres que les enfants
nés dans des conditions normales (8).
Au cours de la période anténatale, la leptine
est également détectable chez ces enfants, dès
18 semaines d’aménorrhée, dans le sang du
cordon, et ses taux circulants sont comparables à ceux observés chez le fœtus normal,
jusqu’à environ 34 semaines d’aménorrhée.
Par la suite et jusqu’à la fin de la gestation, les
concentrations circulantes de leptine tendent
à être plus basses chez le fœtus possédant un
RCIU, et cet écart devient très significatif à la
naissance (7,96 ± 8,3 et 4,48 ± 6,7 ng/ml) (6,
7) (figure 1a). Cette différence est étroitement liée aux variations de l’IMC, ce qui renforce l’hypothèse du rôle déterminant de la
masse grasse dans les concentrations circulantes de leptine dès la période anténatale (6).
Ces nouveau-nés présentent, comme les nouveau-nés dont la croissance est normale, des
taux de leptine élevés à la naissance, taux qui
diminuent également dans les premiers jours
de vie, indépendamment des variations pondérales (7). Cela suggère que les mécanismes
à l’origine de cette variation sont opérationnels malgré l’anomalie de développement du
tissu adipeux, de même que la capacité à produire de la leptine en quantité adaptée à l’expansion de la masse grasse.
En revanche, l’évolution des taux de leptine
sérique chez l’enfant né avec un RCIU se
distingue totalement de celle de l’enfant
normal au cours des premières années de
vie. En effet, malgré une corpulence diminuée, l’enfant né avec un RCIU a des
concentrations circulantes de leptine supérieures à celles de l’enfant normal (7) (figure 1b). Cette différence est particulièrement
nette à l’âge d’un an et persiste, de façon
plus modérée, à deux ans. De plus, l’effet
attendu des déterminants habituels, tels que
l’IMC ou le sexe, observés à la naissance ou
chez l’enfant normal, disparaît au cours de
cette période chez ces enfants (7). Une élévation inattendue des taux de leptine a déjà
été observée au cours de phases de renutrition comme chez les adolescentes anorexiques (2) ; toutefois, dans ce contexte,
celle-ci semble constituer un frein à la renutrition, du fait de l’action anorexigène de la
leptine (2). Cela ne semble pas être le cas
chez ces enfants. Deux hypothèses explicatives peuvent être proposées : il pourrait
s’agir soit d’un mécanisme adaptatif de
résistance à la leptine, favorisant ainsi un
bilan énergétique positif et donc le rattrapage staturo-pondéral, soit d’un dysfonctionnement du tissu adipeux généré par un développement anormal, qui aurait pour conséquence une dérégulation des mécanismes
contrôlant la croissance du tissu adipeux.
Cette dernière hypothèse est, par ailleurs,
étayée par l’observation d’un risque accru
d’obésité chez des adultes nés dans un
contexte de malnutrition intra-utérine (10).
Diabète lipoatrophique
congénital
Le diabète lipoatrophique constitue une
autre anomalie de développement du tissu
adipeux caractérisée par une atrophie totale
ou subtotale du tissu adipeux sous-cutané,
associée à une insulinorésistance marquée
évoluant vers un diabète. Les mécanismes
physiopathologiques à l’origine de cette
anomalie de développement demeurent
inconnus. Certains auteurs ont pu démontrer l’existence de tissu adipeux chez ces
sujets dans des zones où il posséderait des
Act. Méd. Int. - Métabolismes - Hormones - Nutrition, Volume IV, n° 2, avril 2000
fonctions mécaniques, telles que les
orbites, la bouche, la langue, les paumes et
les plantes, le cuir chevelu, le périnée, les
régions périarticulaires et la région épidurale (11). Ils avaient émis l’hypothèse que
le diabète lipoatrophique constituerait une
anomalie de développement du tissu adipeux métaboliquement actif, alors que le
tissu adipeux mécanique serait respecté
(11). Toutefois, cette hypothèse répond mal
à ce que l’on connaît du développement
embryonnaire et fœtal de ce tissu. Les
concentrations de leptine sont considérablement diminuées chez les enfants
possédant un diabète lipoatrophique, en
comparaison aux valeurs observées chez
l’enfant normal (1,19 ± 0,32 vs 4 à
8 ng/ml), et ces données rejoignent les
observations faites chez l’adulte atteint du
même syndrome (12, 13). Elles sont totalement indépendantes des indices de corpulence qui, chez ces sujets, reflètent préférentiellement la masse grasse. Néanmoins,
ces enfants dépourvus de tissu adipeux
sous-cutané ont des concentrations de leptine détectables, et ces concentrations sont
étroitement corrélées aux insulinémies circulantes comme chez le sujet sain (12). Ces
données suggèrent donc que ces enfants
possèdent une quantité, même minime, de
tissu adipeux susceptible de conserver un
certain degré d’activité métabolique. Il
pourrait s’agir d’une production assurée
par ce tissu adipeux considérée préalablement comme “mécanique”, ce qui infirmerait l’hypothèse précédente. Il pourrait également s’agir d’une production assurée par
des amas d’adipocytes indétectables par les
moyens actuels et ayant acquis une activité
métabolique en dépit d’une anomalie sévère de développement.
Conclusion
La leptine circulante apparaît très tôt au
cours de la gestation et semble étroitement liée au développement du tissu adipeux. De nombreux arguments suggèrent
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Mise au point
que la boucle de régulation du poids corporel dans laquelle la leptine est impliquée est fonctionnelle dès la naissance. En
outre, les observations menées chez les
jeunes enfants présentant des anomalies
sévères du développement du tissu adipeux – telles que RCIU ou diabète lipoatrophique – suggèrent que la production
de la leptine est un mécanisme relativement conservé. Cependant, l’exemple de
l’évolution des concentrations circulantes
de leptine au cours du rattrapage staturopondéral chez les anciens RCIU témoigne
d’une régulation probablement moins fine
de cette production, ce qui tend à suggérer
que cette boucle de régulation de l’homéostasie énergétique requiert un développement quantitatif et qualitatif normal
du tissu adipeux.
■
Références
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A U T O - T E S T
réponses page 81
1. À quelle période de gestation se
produit l’organogenèse du tissu adipeux ?
– au 1er trimestre ;
– au 2e trimestre ;
– au 3e trimestre.
2. À partir de quel stade de la différenciation adipocytaire la leptine estelle produite ?
– préadipocyte ;
– adipocyte immature ;
– adipocyte mature.
3. À la naissance, la leptine sérique
est-elle :
– non influencée par ses déterminants
habituels ?
– dépendante de l’IMC et du sexe ?
– dépendante de l’IMC et du sexe, mais
anormalement élevée par rapport à la
masse grasse totale à cet âge ?
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Act. Méd. Int. - Métabolismes - Hormones - Nutrition, Volume IV, n° 2, avril 2000