RétroSPECTIVE PerSPECTIVE Th. Vallot* Traitement du reflux gastro-œsophagien Quelle stratégie : step-up, step-down, step-in ou on-demand ? Bien que l’on dispose aujourd’hui de traitement efficace du relux gastro-œsophagien (RGO) acide, il existe encore de nombreuses controverses sur l’approche la plus efficiente de traiter les malades. Pour le traitement initial, la step-up attitude, c’est-à-dire la montée progressive en puissance du traitement en fonction de la réponse au traitement, est aujourd’hui considérée comme la moins “coût-efficace”, la préférence allant à la prescription d’emblée d’un IPP, traitement le plus puissant. Après cette période d’attaque, la stratégie adoptée en pratique s’apparente plutôt au step-in. Or, on sait que le maintien d’un traitement continu pèse beaucoup plus que le traitement initial en termes de coûts-médicaments dans le RGO. Inadomi et al. (3) montraient qu’il faut toujours tenter un step-down, dès lors que les symptômes ont disparu sous IPP. Après un an d’une tentative d’arrêt des IPP, si 42% des malades devaient continuer à prendre des IPP, 58 % étaient asymptomatiques sans IPP : 34 % l’étaient en ne prenant que des anti-H2, 7% un prokinétique et 15% l’étaient sans aucun traitement. Certes, cela n’est pas spectaculaire, mais suffisait pour réduire * CHU Bichat-Claude-Bernard, service d’hépato-gastroentérologie, Paris. 2 0 0 1 2 0 0 2 Reflux gastro-œsophagien Dyspepsie - AINS de 37 % les coûts de traitement. Rien n’empêche non plus les reflueurs d’aller marcher et surtout de mâcher du chewing-gum après les repas pour réduire l’exposition acide postprandiale (4). Cette étude rappelle qu’au long cours, chez les malades avec œsophagite modérée ou sans œsophagite, le but est d’opter pour le traitement minimal qui permet de maintenir une qualité de vie normale. On comprend mal qu’il ait fallu attendre les études sur l’ésoméprazole pour reconnaître tout l’intérêt que pouvait avoir le traitement à la demande chez des patients qui ont un RGO intermittent par épisodes brefs. Ce traitement à la demande, par les IPP, permet d’obtenir la même satisfaction des malades qu’un traitement continu, au prix d’une consommation de médicaments trois fois moindre (5). Nouveau traitement antirelaxation du sphincter inférieur de l’œsophage (SIO) Tout le monde sait que le RGO est une maladie multifactorielle et que ce n’est pas parce que les IPP sont d’une remarquable efficacité que le niveau de sécrétion acide gastrique est un facteur déterminant. L’approche motrice du RGO n’est pas originale, mais les médicaments, dont on disposait jusqu’alors, agissaient plutôt en renforçant la pression du SIO quand elle était basse et n’avaient pas d’effet démontré sur les relaxations transitoires du sphincter inférieur de l’œsophage (RTSIO). Ces relaxations sont l’expression d’un Act. Méd. Int. - Gastroentérologie (17), n°1 - janvier-février 2003 réflexe secondaire à la distension fundique qui emprunte les voies du vague. Chez les patients qui ont un RGO modéré, les reflux surviennent principalement à l’occasion de RTSIO. On connaissait plusieurs agents susceptibles de réduire le nombre de RTSIO (atropine, morphine, antagoniste de la CCK, inhibiteurs de NO), mais leur utilisation en thérapeutique était difficilement envisageable, compte-tenu de leurs inconvénients. Plus récemment, un agoniste des récepteurs GABA, le baclofène (Liorésal®) a montré son effet sur les RTSIO. Chez l’homme, à des doses plus faibles que celles prescrites dans les raideurs spastiques, Zhang et al. (1) ont montré que le baclofène réduisait de 40 % les RTSIO et les RGO chez les patients avec œsophagite, mais curieusement n’entraînait aucune réduction de l’acidification œsophagienne en postprandial. Dans un autre travail, le baclofène diminuait les épisodes de RGO postprandiaux, mais son effet sur les symptômes était discutable (2). Ces résultats doivent être bien sûr confirmés, mais ils permettent d’envisager une ouverture thérapeutique chez les patients qui ont des symptômes persistants en rapport avec un RGO non acide. L’intérêt de l’association IPP et anti-H2 pour contrôler les nocturnal acid breakthrough n’est plus justifiable Il y a quelques années, certains auteurs avaient attiré l’attention sur les difficultés d’obtenir, avec les IPP, un 6 RétroSPECTIVE PerSPECTIVE contrôle correct de l’acidité gastrique durant la période nocturne. Il est en effet très fréquent d’observer durant la nuit, sous IPP simple, voire double dose, la survenue de périodes d’acidification gastrique (pH < 4) pendant plus d’une heure. La fréquence de ces épisodes aussi appelés nocturnal acid breakthrough (NAB) est comprise entre 35 et 90 % selon les études et la pathologie concernée. Bien que leur implication dans la persistance des symptômes de RGO soit loin d’être établie, l’addition d’une prise de ranitidine le soir au coucher était recommandée plutôt qu’une troisième prise d’IPP. Peghini et al. avaient en effet montré que l’addition réduisait la fréquence des NAB d’environ 25 à 40 % selon les doses. Le travail de Fackler et al (6) montrait qu’en pratique cet effet bénéfique s’estompait dès la quatrième semaine en raison d’un phénomène probable de tolérance. Endobrachyœsophage L’utilité de la surveillance des EBO toujours au cœur du débat ? Les études publiées ces deux dernières années n’auront pas fait beaucoup avancer le débat sur l’utilité de la surveillance du Barrett. Tout le monde est d’accord pour reconnaître que la surveillance permet de dépister un adénocarcinome à un stade plus précoce (7) et donc avec une espérance de vie plus prolongée comme l’a encore démontré l’étude de Corley et al. (8), mais personne n’est d’accord pour admettre son utilité et sa faisabilité au sein d’une population d’autant que le bénéfice en termes d’espérance de vie pour les patients qui ont un âge moyen de 70 ans au moment du diagnostic de cancer n’a jamais pu être démontré (9). Eckardt et al. (10) ont publié les résultats de la surveillance à 9 ans en moyenne, et ont montré qu’il n’y avait pas de bénéfice en termes de mortalité, que 11 malades sur 60 suivis pour un EBO de plus de 3 cm de haut décédés au cours de la sur- veillance l’étaient d’une cause autre qu’un cancer de l’œsophage, et qu’au terme de leur étude, seuls 42 % des malades étaient toujours compliants pour la surveillance. En fait, cette étude illustre une fois de plus la difficulté de démontrer un bénéfice en termes de survie, car celui-ci, s’il existe, ne peutêtre que très faible. Pour Shaheen NJ (11), et d’autres (7-9), on ne peut toujours pas avec un niveau de preuve suffisant, affirmer que la surveillance est utile et que, par conséquent, il ne serait pas contraire à l’éthique de comparer deux populations: l’une que l’on surveille et l’autre pas. Eckardt répondait à Shaheen qu’il n’est peut-être pas éthique, eu égard au coût d’une telle étude par rapport au bénéfice attendu, de l’entreprendre à un moment où l’argent pourrait être dépensé autrement. Le débat risque donc d’être encore ouvert longtemps à moins que la chimioprévention vienne nous démontrer qu’il n’y a plus de problème ! En attendant peut-être faut-il tenter de mieux définir une sous-population qui trouverait dans la surveillance un bénéfice beaucoup plus grand, plutôt que de continuer à affirmer que 0,5 % de la population devrait avoir une endoscopie haute tous les 3 ans. La chirurgie antireflux peut-elle prétendre mettre les EBO à l’abri de la dégénérescence ? Même si sa prévalence est encore dix fois plus faible que le cancer de l’estomac, l’adénocarcinome sur œsophage de Barrett est en augmentation de plus de 35% depuis 3 ans aux ÉtatsUnis. Si on estime que 10 à 15 % des patients reflueurs, qui représentent environ 20 % de la population, sont porteurs d’un EBO, on peut considérer que 1 à 2 % de la population a un EBO. Seule la chirurgie antireflux est aujourd’hui susceptible de supprimer les reflux acides mais aussi bilio-pancréatiques qui jouent un rôle synergique dans la physioptahologie du Barrett. Leur rôle dans la différenciation et la prolifération cellulaire de la muqueuse de Barrett tend à être Act. Méd. Int. - Gastroentérologie (17), n°1 - janvier-février 2003 2 0 0 1 2 0 0 2 confirmé par les travaux de Ouatu Lascar et al. (12) qui démontraient qu’un traitement IPP permettait de réduire la prolifération cellulaire et de normaliser la différenciation. Toutefois, Carlson et al. montraient que le traitement antisécrétoire était incapable de modifier les altérations génétiques cellulaires acquises avant le traitement (13). La plupart des études publiées sur l’effet de la chirurgie antireflux sur l’incidence des dysplasies, voire des adénocarcinomes étaient de portée limitée, compte tenu du faible nombre de patients suivis et surtout de la durée relativement courte de la surveillance postopératoire. Toutes, cependant, notaient que le risque ne pouvait être éliminé. La dernière étude publiée (14) essaie de pallier ces biais. Ye et al. ont repris rétrospectivement tous les patients opérés en Suède durant les 32 dernières années. Après avoir exclu les malades qui présentaient un cancer durant la première année de suivie, ils estimaient que l’incidence de l’adénocarcinome chez les patients traités médicalement pour un RGO était six fois plus élevée que celle observée dans la population générale et qu’après chirurgie antireflux, l’incidence était quatorze fois supérieure. Attention donc à l’optimisme ! Dans tous les cas, et comme le rappelle Richter dans un éditorial (15), la prévention du risque d’adénocarcinome ne peut prétendre constituer la seule motivation d’une intervention chirurgicale chez les patients qui ont un Barrett et que la surveillance ne doit pas être relâchée sous prétexte que le malade a été opéré. Il rappelle, en outre, que la mortalité opératoire de 0,2 %, et qui peut aller jusqu’à 20 % dans la série de Corley (8), dépasse largement l’incidence du cancer sur Barrett qui est de 0,07% par an. Prévention de l’adénocarcinome sur Barrett : peut-être un espoir du côté des anti-COX-2 ? Le rôle, dans la genèse du cancer sur Barrett, des facteurs inflammatoires médiés par les COX-2 a aussi été soulevé et la chimioprévention s’est avé- 7 RétroSPECTIVE PerSPECTIVE rée efficace sur des modèles animaux, même s’ils ne sont pas tout à fait représentatifs de la situation chez l’homme (16). L’utilisation des anti-COX-2 associés aux IPP pourrait, au moins sur le plan théorique, constituer une approche rationnelle de la prévention de la dégénérescence. Reste à démontrer son efficacité et son innocuité chez l’homme. Comme il était difficile de prendre comme end point la survenue de cancer, Fennerty (17) s’interrogeait sur le ou les meilleurs marqueurs à choisir pour évaluer l’efficacité des anti-COX-2. On s’accorde pour considérer que la dysplasie prise isolément n’est pas le meilleur marqueur et qu’il faut y associer la recherche d’autres marqueurs, en particulier la perte d’hétérozygotie du 17p responsable de l’accumulation de la p53. Fennerty se demandait aussi si l’efficacité d’un inhibiteur non spécifique de la COX-2, comme l’aspirine, ne ferait pas aussi bien que les inhibiteurs sélectifs. Cette étude de Buttar et al. ouvre une nouvelle porte qui nous conduira probablement à revoir notre stratégie dans le Barrett. Dyspepsie Dyspepsie : l’inflammation remise à l’honneur ! Il y a longtemps que le syndrome dysentérique aigu était reconnu comme facteur possible de l’apparition d’un syndrome de l’intestin irritable, avec l’hypothèse que l’inflammation aiguë pouvait altérer les fibres nerveuses sensitives responsables de l’hypersensibilité viscérale. Aujourd’hui, le même constat est fait pour la dyspepsie. Sur 400 patients dyspeptiques, Tack et al. (18) retrouvaient dans 17 % des cas un tableau initial de “gastro”. Le tableau clinique résiduel était plutôt de type moteur. Cette observation rejoint des données expérimentales, récemment publiées, qui suggéraient que la gastrite induite par un agent irri- tant faible pouvait induire des modifications nerveuses sans inflammation marcroscopiquement décelable. La gastrite serait associée à la production et à la libération de médiateurs nerveux capables de modifier l’excitabilité neuronale. La persistance des altérations est inconstante chez l’animal et serait génétiquement déterminée. Chez l’homme, tout n’est encore qu’hypothèse mais ces travaux sur l’intimité moléculaire du fonctionnement des fibres sensitives ouvrent peut-être la porte à de nouvelles perspectives thérapeutiques dans le traitement des troubles dyspeptiques où l’on est encore bien démuni. La stratégie test and treat remise en cause ! L’exploration des malades dyspeptiques reste une préoccupation de santé publique compte tenu de sa prévalence (8,3 % des consultations du médecin généraliste en Italie) (19) et du coût des investigations proposées et, en particulier, de celui de l’endoscopie. Depuis longtemps, on s’interroge sur la manière la plus efficace de limiter les investigations sans nuire à la qualité des soins. Les caractéristiques sont considérées comme d’un faible apport, toutefois l’étude de Maconi et al. nous incite à donner plus de poids à l’existence de symptômes nocturnes occasionnant le réveil qui doivent être considérés comme des symptômes d’alarme en faveur de l’organicité. L’efficacité de la stratégie du “test and treat” recommandée chez les sujets de moins de 45 ans, qui consiste à rechercher Helicobacter pylori (Hp) et à ne recourir à l’endoscopie qu’en cas de persistance des symptômes après éradication chez les malades positifs, est aujourd’hui remise en cause et comparée au traitement IPP de première intention, voire de deuxième intention entre l’échec du “test and treat” et le recours à l’endoscopie. La baisse d’efficacité tiendrait surtout à la baisse de la prévalence de l’infection à Hp dans la population et à la diminution de la prévalence de la maladie ulcéreuse qui Act. Méd. Int. - Gastroentérologie (17), n°1 - janvier-février 2003 2 0 0 1 2 0 0 2 bénéficiait le plus, en termes de coût, de la stratégie “test and treat” (20, 21). Il ne faut toutefois pas perdre de vue, comme le soulignaient Talley (22) et d’autres auteurs (23) que ces modèles comportent de nombreuses imprécisions et que le calcul du coût économique des différentes stratégies, reste très spéculatif. Pour Talley, aujourd’hui, toutes les stratégies se valent, en tous les cas, on n’a pas d’arguments forts pour choisir l’une plutôt que l’autre. Gastrotoxicité des AINS et Hp AINS : le rôle de Hp revisité ! Le rôle de Hp dans la physiopathologie des lésions induites par les AINS, et l’aspirine en particulier, a été très controversé. Les premières données ne lui reconnaissaient aucun effet délétère. Ainsi, les experts qui ont revu les conclusions de la conférence de consensus française en 1999 sur Hp ne sont pas revenus sur leurs recommandations initiales qui impliquaient de ne pas tenir compte de Hp chez les patients devant être soumis à un traitement AINS. Depuis, plusieurs travaux tendent à faire ressortir le rôle possible de Hp. Tout d’abord, les résultats de la méta-analyse de Huang et al. (24) montrent clairement que l’infection Hp constitue un facteur de risque de lésions gastroduodénales et de complications qui s’additionne à celui de la prise médicamenteuse. La prévalence des ulcères sous AINS est plus fréquente chez les patients Hp+ (41,7%) que chez les patients Hp- (30%), soit un oddsratio de 2,12. Plusieurs travaux expérimentaux suggèrent que Hp potentialise les lésions gastriques induites par la prise d’aspirine. L’accumulation des polynucléaires neutrophiles activés est nécessaire à l’effet de Hp (25). Ces constatations rejoignent celles d’autres travaux qui montraient le rôle de l’adhésion des neutrophiles sur l’endothé- 8 RétroSPECTIVE PerSPECTIVE lium vasculaire via différentes molécules d’adhésion induites par l’infection Hp ou l’aspirine. Les modifications induites au niveau de la muqueuse gastrique par l’infection à Hp et les AINS ne sont pas pour autant superposables. Elles peuvent même être opposées. Il reste à savoir, en pratique, l’attitude à adopter avant la prescription d’AINS. Faut-il systématiquement rechercher Hp pour l’éradiquer avant d’entreprendre un traitement prolongé par l’AAS (même faible dose) ou un traitement AINS ? Faut-il réserver cette attitude à certaines populations ? L’éradication peut-elle faire aussi bien que la coprescription d’un IPP. Deux études apportent un début de réponse dans des populations très ciblées. Chez les patients qui avaient fait une hémorragie digestive en rapport avec une lésion induite par les AINS ou l’AAS à faible dose, Chan et al. (26) montraient que l’éradication faisait aussi bien que l’oméprazole pour la prévention des récidives hémorragiques à 6mois. En revanche, chez ceux prenant un AINS (naproxène), l’oméprazole était plus efficace que l’éradication de Hp. Cela ne prouve pas que l’éradication n’a aucun effet puisque, dans cette étude, il n’y avait pas de groupe placebo. Il faut, en effet, rappeler que Chan et al. avaient montré (Lancet 1997 ; 350 : 975-79) que l’éradication réduisait significativement la prévalence des ulcères sous traitement par naproxène. L’explication de cette différence entre aspirine et AINS reste hypothétique. On sait que l’éradication de Hp restaure les mécanismes d’adaptation de la muqueuse gastrique à la prise chronique d’AAS et que les lésions muqueuses à l’AAS sont généralement plus sévères chez les patients infectés (Am J Gastroenterol 2001 ; 96 : 175157). En revanche, on sait aussi que les mécanismes de cicatrisation de l’ulcère gastrique sont altérés chez les patients infectés et que les lésions muqueuses observées chez les patients sous coprescription AINS et oméprazole sont moins sévères chez les patients infectés. Peek (27) émettait l’hypothèse que la durée du traitement AINS précédant l’éradication pouvait avoir une influence sur l’efficacité préventive de l’éradication de Hp. Chan et al. réfutent cette explication. Selon eux, il ne s’agit que de la potentialisation de l’effet de l’oméprazole par Hp. Il ressort de ces données récentes que la recherche d’un antécédent d’ulcère sera systématique chez tout patient devant être mis sous AAS. L’éradication suffit-elle chez les personnes âgées soumises à un traitement par l’AAS ou faut-il “ceinture et bretelles” ? Difficile de récuser un traitement par les IPP dès lors qu’il y a eu complication ulcéreuse et qu’il s’agit d’un malade qui pourrait faire difficilement les “frais” d’une récidive hémorragique. De même y a-t-il une place pour l’éradication de Hp chez les malades ayant des antécédents d’ulcère dès lors qu’ils reçoivent une coprescription IPP ? En cas d’antécédent d’ulcère, même s’il s’agit d’un ulcère apparemment induit par la prise d’AINS, il est difficile de ne pas combiner les deux. Références 1. Zhang Q, Lehmann A, Rigda R et al. 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Reappraisal of non invasive management strategies for uninvestigated dyspepsia : a cost minimization analysis. Aliment Pharmacol Ther 2002 ; 16 : 1491. 21. Spiegel BMR et al. Dyspepsia management in primary care : a reappraisal competing strategies. Gastroenterology 2002 ; 122 : 1270-85. Avis de l’expert Interview du Pr S. Bruley des Varannes* *Service d’hépato-gastroentérologie, Hôtel-Dieu, Nantes. 22. Talley NJ. Dyspepsia management in the millenium : the death of test and treat. Gastroenterology 2002 ; 122 : 1521-24. 23. Vakil N et al. Systematic review : patient-centred endpoints in economic evaluations of gastrooeosphageal reflux disease. Aliment Pharmacol Ther 2002 ; 16 : 1469-80. 24. Huang JQ et al. Role of Helicobacter pylori infection and non steroidal anti-inflammatory drugs in peptic-ulcer disease : a meta-analysis. 2 0 0 1 2 0 0 2 Lancet 2002 ; 359 : 14-22. 25. Schmassmann A. Aspirin injury and H Pylori. Gut 2002 ; 50 : 589-90. 26. Chan FKL et al. Preventing recurrent upper gastrointestinal bleeding in patients with helicobacter pylori infection who are taking low-dose aspirin or naproxen. N Engl J Med 2001 ; 344 : 967-73. 27. Peek R. Elimination of Helicobacter pylori or acid in high-risk users of aspirin or non steroidal medications : final answer? Gastroenterology 2002 ; 122 : 238-39. L’impédancemétrie œsophagienne est-elle en train de remettre en cause notre conception physiopathologique du reflux ? L’impédancemétrie œsophagienne, technique qui permet de détecter la progression d’un bolus dans un organe creux, et ainsi d’identifier et de discriminer au sein de l’œsophage les remontées liquides et/ou gazeuses, est en train de créer le trouble dans le concept physiopathologique du RGO qui reposait jusqu’alors essentiellement sur la défaillance de la barrière antireflux. Les résultats des premiers travaux de Sifrim et al. sont en effet plutôt surprenants puisqu’ils ont montré que chez les sujets sains contrôles, il y avait en postprandial autant d’épisodes de reflux liquidien et de relaxation transitoire du SIO que chez les malades reflueurs. Le seul paramètre qui identifiait le reflueur pathologique était le nombre de RGO acides, qui était significativement plus élevé. Vela et al. ont noté que sous IPP, le nombre d’épisodes de RGO liquidiens postprandiaux ne diminuaient pas, l’oméprazole ne faisant que diminuer la proportion des reflux acides. Les mécanismes par lesquels les reflueurs laisseraient remonter plus spécifiquement l’acide sont encore largement ignorés. Le rôle de l’hétérogénéité du contenu gastrique durant la période postprandiale a été récemment souligné. En effet, après un repas, il pouvait persister chez les reflueurs, juste sous le cardia, une poche acide qui échapperait à l’effet neutralisant des aliments ; cela permettrait de comprendre que l’on puisse observer des RGO acides, alors que le contenu intragastrique était neutralisé. L’impédancemétrie, technique de recherche, constitue donc une nouvelle approche de l’étude du RGO, qui pour l’instant soulève plus de questions qu’elle n’apporte de réponses. Act. Méd. Int. - Gastroentérologie (17), n°1 - janvier-février 2003 10