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Mauisepoint
Les statines : effet seulement hypocholestérolémiant ?
B. Vergès*
L
es dernières années ont été
marquées par la publication
de grandes études d’intervention,
réalisées avec les statines,
en prévention primaire
(WOSCOPS) et secondaire
(4S, CARE, LIPIDS) (1-4).
Toutes ces études font état d’une
réduction relativement précoce
du risque cardiovasculaire sous
traitement. Par ailleurs, les études
angiographiques réalisées depuis
plusieurs années (par exemple
STARS, MARS, SCRIP, REGRESS)
sont toutes caractérisées par une
réduction très modeste des scores
angiographiques, contrastant avec
une diminution très importante
(entre 40 et 70 %) des accidents
cardiovasculaires dans la
population traitée. Il semble
donc que, plus que la régression
de la plaque d’athérome,
ce soit surtout sa stabilisation
qui est essentielle.
* Service d’endocrinologie, diabétologie et
maladies métaboliques, CHU, Dijon.
O
n distingue schématiquement deux
types de plaques d’athérome : les
plaques “à risque”, susceptibles de se fissurer et d’entraîner une thrombose en regard,
caractérisées par un cœur lipidique riche,
une capsule fibreuse fine et une infiltration
macrophagique importante, et des plaques
“stables”, à risque de rupture faible, présentant un cœur lipidique pauvre et une capsule fibreuse épaisse. Notons que l’infiltration
macrophagique semble en partie favoriser la
fragilisation des plaques. En effet, les
macrophages et lymphocytes activés sont à
l’origine d’une production de métalloprotéinases (collagénase, strombomélysine,
élastase...), enzymes fragilisant la capsule
fibreuse. Par ailleurs, les macrophages et
lymphocytes activés induisent la production
d’interféron-γ qui réduit la production de
collagène par les cellules musculaires lisses.
Par conséquent, l’infiltration macrophagique, en entraînant une réduction de production de collagène, d’une part, et une augmentation des métalloprotéinases, d’autre
part, induit inévitablement une fragilisation
de la capsule fibreuse.
Ainsi, la survenue d’un accident cardiovasculaire n’est pas seulement reliée à la présence d’une plaque d’athérome mais fait
intervenir plusieurs éléments, comme la
nature de la plaque, la fonction endothéliale, la migration et la prolifération des cellules musculaires lisses, et la thrombose.
Au vu des effets précoces sur la morbidité
cardiovasculaire observés avec les hypolipidémiants, nous nous posons logiquement la
question de savoir si ceux-ci, et plus particulièrement les statines, possèdent des
effets protecteurs cardiovasculaires autres
que l’effet purement hypocholestérolémiant. Nous nous proposons donc de voir
7
les effets des hypolipidémiants à plusieurs
niveaux : effets sur la plaque athéromateuse,
sur la fonction endothéliale, sur les cellules
musculaires lisses et, enfin, sur la thrombose.
Effets
sur la plaque d’athérome
Les hypolipidémiants vont, d’une façon
générale, favoriser la métamorphose d’une
plaque d’athérome “à risque” en une plaque
“stable” (à risque de fissuration faible). Cet
effet paraît lié principalement à leur action
hypocholestérolémiante, avec pour conséquence la réduction très significative du
cœur lipidique des plaques d’athérome et
donc leur “stabilisation”. Par ailleurs, il a
été montré que la pravastatine réduisait la
synthèse du cholestérol au sein des macrophages (5). Une diminution de l’estérification et de l’accumulation du cholestérol
dans les macrophages a aussi été observée
sous simvastatine et fluvastatine (6). Cette
réduction du cholestérol au sein des macrophages a le potentiel de réduire l’activation
macrophagique, et ainsi la formation de cellules spumeuses et la synthèse de métalloprotéinases.
Par ailleurs, une réduction du nombre des
cellules inflammatoires au sein des plaques
d’athérome a été montrée sous hypolipidémiant. Cet effet semble lié à la réduction des
LDL et plus spécifiquement des LDL oxydées (7). Une diminution de production des
métalloprotéinases a été observée sous fluvastatine (8), ainsi que sous lovastatine et
atorvastatine (9).
Ainsi, la réduction du cœur lipidique, la
diminution des cellules inflammatoires et
Le Courrier de l’Arcol (2), n° 1, mars 2000
Mauisepoint
des métalloprotéinases vont concourir à la
stabilisation de la plaque athéromateuse.
Effets
sur la fonction endothéliale
Il est observé, chez les patients hypercholestérolémiques, une diminution de la vasodilatation induite de l’endothélium. Celle-ci
est liée à une réduction du monoxyde d’azote (NO) au niveau de l’endothélium. La
réduction du NO est favorisée par l’augmentation locale des LDL oxydées, qui
inhibent la NO synthase, enzyme responsable de la transformation de la L-arginine
en NO. Par ailleurs, les LDL oxydées inactivent directement le NO par l’intermédiaire
de radicaux oxygénés libres. Il a bien été
montré que la réduction de l’hypercholestérolémie améliorait significativement la
fonction endothéliale, quel que soit le produit hypocholestérolémiant utilisé. En effet,
une telle amélioration de la fonction endothéliale a été observée sous colestyramine
(10), bezafibrate, lovastatine, pravastatine
et simvastatine (11).
Notons que l’effet du traitement hypolipidémiant sur la fonction endothéliale est précoce (observé dès la douzième semaine) (11).
Effets sur les cellules
musculaires lisses
Il est observé in vitro une diminution de la
prolifération des cellules musculaires lisses
sous simvastatine, fluvastatine, lovastatine et
cérivastatine (12). Cet effet est aboli par
l’adjonction de mévalonate ou de ses dérivés
(géranylgeraniol, trans-farnésol). L’inhibition de l’HMGCoA réductase entraîne une
diminution de production du mévalonate,
avec pour conséquence une diminution du
cholestérol, mais aussi des dérivés isoprénoïdes (géranylgeraniol, trans-farnésol) qui
sont impliqués dans la transduction des
signaux de facteurs de croissance.
Il a aussi été observé in vitro sous simvastatine, fluvastatine et cerivastatine, une diminution de migration de myocytes induite par
le fibrinogène (12).
Cependant, il faut noter que, dans les différents travaux publiés, la dose nécessaire
Le Courrier de l’Arcol (2), n° 1, mars 2000
pour réduire de 50 % la prolifération des
cellules musculaires lisses est dix à quinze
fois plus importante que celle utile pour
obtenir une diminution de 50 % de la synthèse du cholestérol.
l’intermédiaire de récepteurs spécifiques :
les SREBP (Sterol Regulatory Element
Binding Protein). Ainsi, la réduction du
cholestérol est tout à fait susceptible d’entraîner des modifications de la fonction de
certaines cellules, telles la cellule endothéliale ou les plaquettes, dans un sens antiathérogène. Il n’est pas exclu, cependant,
que les statines puissent avoir un effet
propre sur les cellules musculaires lisses,
mais cet effet, aux doses pharmacologiquement utilisées, reste à démontrer.
Effets sur la thrombose
Il a été montré que l’hypercholestérolémie
était associée à une augmentation de l’activation et de l’agrégabilité plaquettaire. En
effet, parallèlement à l’augmentation du
cholestérol plasmatique, il est observé une
élévation du thromboxane A2, du thromboxane B2 et du malonedialdéhyde. Il
semble que l’accroissement de la peroxydation lipidique, au cours de l’hypercholestérolémie, soit essentiellement responsable de
l’hyperactivité plaquettaire. Le traitement
de l’hypercholestérolémie par pravastatine,
simvastatine, lovastatine, mais aussi par
fibrates, s’accompagne d’une diminution de
l’agrégation plaquettaire induite, d’une
réduction de la production du thromboxane
A2 et du thromboxane B2 ainsi que d’une
baisse du fibrinogène (13).
Parallèlement à une diminution des mécanismes thrombotiques, sous traitement
hypolipidémiant, il est aussi noté une amélioration significative de l’activité fibrinolytique. En effet, une diminution de l’inhibiteur de l’activateur du plasminogène (PAI1)
est observée après traitement par fibrates
(14), pravastatine et fluvastatine (15).
L’ensemble de ces données permet de recentrer le rôle du cholestérol (et plus particulièrement du LDL cholestérol) dans le développement de lésions d’athérosclérose. Cela
semble confirmer l’idée qu’il n’est pas
nécessaire de traiter, en prévention primaire
ni en prévention secondaire, tous les
patients. En effet, les récentes études de prévention secondaire avec la pravastatine
(CARE et LIPIDS) ont bien montré que la
réduction significative du risque cardiovasculaire n’était observée que chez les patients
ayant initialement un LDL cholestérol supérieur à 1,25 g/l dans la première étude, et
supérieur à 1,35 g/l dans la seconde (3, 4).
Conclusion
Les statines, mais pas seulement elles, ont
des effets autres que l’effet direct sur la
baisse du cholestérol. Cependant, ces effets
sont, pour leur majorité, indirectement liés
à la réduction du cholestérol (amélioration
de la fonction endothéliale, réduction de
l’activité plaquettaire...). Il n’est pas exclu
que les statines puissent posséder des effets
propres, indépendamment de la réduction
du cholestérol plasmatique. Cependant, leur
importance, aux doses pharmacologique●
ment utilisées, reste à démontrer.
Les principaux effets des statines sur la
plaque athéromateuse, la fonction endothéliale, les cellules musculaires lisses et la
thrombose sont résumés dans le tableau I. Il
paraît clair que la majorité des effets observés se produit via une réduction du cholestérol. En effet, de nombreuses fonctions cellulaires sont régulées par le cholestérol, par
Tableau I. Effets des statines sur la plaque athéromateuse, la fonction endothéliale, les cellules musculaires lisses et la thrombose.
Via ➘ cholestérol
Effets sur
propre aux statines
La plaque athéromateuse
++
±
La fonction endothéliale
++
non
?
+
++
non
Les cellules musculaires lisses
La thrombose
8
Mauisepoint
Références
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