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Le Courrier de l’Arcol (2), n° 1, mars 2000
L
es dernières années ont été
marquées par la publication
de grandes études d’intervention,
réalisées avec les statines,
en prévention primaire
(WOSCOPS) et secondaire
(4S, CARE, LIPIDS) (1-4).
Toutes ces études font état d’une
réduction relativement précoce
du risque cardiovasculaire sous
traitement. Par ailleurs, les études
angiographiques réalisées depuis
plusieurs années (par exemple
STARS, MARS, SCRIP, REGRESS)
sont toutes caractérisées par une
réduction très modeste des scores
angiographiques, contrastant avec
une diminution très importante
(entre 40 et 70 %) des accidents
cardiovasculaires dans la
population traitée. Il semble
donc que, plus que la régression
de la plaque d’athérome,
ce soit surtout sa stabilisation
qui est essentielle.
*Service d’endocrinologie, diabétologie et
maladies métaboliques, CHU, Dijon.
Les statines : effet seulement hypocholestérolémiant ?
B.Vergès*
n distingue schématiquement deux
types de plaques d’athérome : les
plaques “à risque”, susceptibles de se fissu-
rer et d’entraîner une thrombose en regard,
caractérisées par un cœur lipidique riche,
une capsule fibreuse fine et une infiltration
macrophagique importante, et des plaques
“stables”, à risque de rupture faible, présen-
tant un cœur lipidique pauvre et une capsu-
le fibreuse épaisse. Notons que l’infiltration
macrophagique semble en partie favoriser la
fragilisation des plaques. En effet, les
macrophages et lymphocytes activés sont à
l’origine d’une production de métallo-
protéinases (collagénase, strombomélysine,
élastase...), enzymes fragilisant la capsule
fibreuse. Par ailleurs, les macrophages et
lymphocytes activés induisent la production
d’interféron-γ qui réduit la production de
collagène par les cellules musculaires lisses.
Par conséquent, l’infiltration macropha-
gique, en entraînant une réduction de pro-
duction de collagène, d’une part, et une aug-
mentation des métalloprotéinases, d’autre
part, induit inévitablement une fragilisation
de la capsule fibreuse.
Ainsi, la survenue d’un accident cardiovas-
culaire n’est pas seulement reliée à la pré-
sence d’une plaque d’athérome mais fait
intervenir plusieurs éléments, comme la
nature de la plaque, la fonction endothélia-
le, la migration et la prolifération des cel-
lules musculaires lisses, et la thrombose.
Au vu des effets précoces sur la morbidité
cardiovasculaire observés avec les hypolipi-
démiants, nous nous posons logiquement la
question de savoir si ceux-ci, et plus parti-
culièrement les statines, possèdent des
effets protecteurs cardiovasculaires autres
que l’effet purement hypocholestérolé-
miant. Nous nous proposons donc de voir
les effets des hypolipidémiants à plusieurs
niveaux : effets sur la plaque athéromateuse,
sur la fonction endothéliale, sur les cellules
musculaires lisses et, enfin, sur la thrombo-
se.
Effets
sur la plaque d’athérome
Les hypolipidémiants vont, d’une façon
générale, favoriser la métamorphose d’une
plaque d’athérome “à risque” en une plaque
“stable” (à risque de fissuration faible). Cet
effet paraît lié principalement à leur action
hypocholestérolémiante, avec pour consé-
quence la réduction très significative du
cœur lipidique des plaques d’athérome et
donc leur “stabilisation”. Par ailleurs, il a
été montré que la pravastatine réduisait la
synthèse du cholestérol au sein des macro-
phages (5). Une diminution de l’estérifica-
tion et de l’accumulation du cholestérol
dans les macrophages a aussi été observée
sous simvastatine et fluvastatine (6). Cette
réduction du cholestérol au sein des macro-
phages a le potentiel de réduire l’activation
macrophagique, et ainsi la formation de cel-
lules spumeuses et la synthèse de métallo-
protéinases.
Par ailleurs, une réduction du nombre des
cellules inflammatoires au sein des plaques
d’athérome a été montrée sous hypolipidé-
miant. Cet effet semble lié à la réduction des
LDL et plus spécifiquement des LDL oxy-
dées (7). Une diminution de production des
métalloprotéinases a été observée sous flu-
vastatine (8), ainsi que sous lovastatine et
atorvastatine (9).
Ainsi, la réduction du cœur lipidique, la
diminution des cellules inflammatoires et
O
O
Mise
au point

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Le Courrier de l’Arcol (2), n° 1, mars 2000
Mise
au point
des métalloprotéinases vont concourir à la
stabilisation de la plaque athéromateuse.
Effets
sur la fonction endothéliale
Il est observé, chez les patients hypercho-
lestérolémiques, une diminution de la vaso-
dilatation induite de l’endothélium. Celle-ci
est liée à une réduction du monoxyde d’azo-
te (NO) au niveau de l’endothélium. La
réduction du NO est favorisée par l’aug-
mentation locale des LDL oxydées, qui
inhibent la NO synthase, enzyme respon-
sable de la transformation de la L-arginine
en NO. Par ailleurs, les LDL oxydées inac-
tivent directement le NO par l’intermédiaire
de radicaux oxygénés libres. Il a bien été
montré que la réduction de l’hypercholesté-
rolémie améliorait significativement la
fonction endothéliale, quel que soit le pro-
duit hypocholestérolémiant utilisé. En effet,
une telle amélioration de la fonction endo-
théliale a été observée sous colestyramine
(10),bezafibrate, lovastatine, pravastatine
et simvastatine (11).
Notons que l’effet du traitement hypolipidé-
miant sur la fonction endothéliale est préco-
ce (observé dès la douzième semaine) (11).
Effets sur les cellules
musculaires lisses
Il est observé in vitro une diminution de la
prolifération des cellules musculaires lisses
sous simvastatine, fluvastatine, lovastatine et
cérivastatine (12). Cet effet est aboli par
l’adjonction de mévalonate ou de ses dérivés
(géranylgeraniol, trans-farnésol). L’inhibi-
tion de l’HMGCoA réductase entraîne une
diminution de production du mévalonate,
avec pour conséquence une diminution du
cholestérol, mais aussi des dérivés isopré-
noïdes (géranylgeraniol, trans-farnésol) qui
sont impliqués dans la transduction des
signaux de facteurs de croissance.
Il a aussi été observé in vitro sous simvasta-
tine, fluvastatine et cerivastatine, une dimi-
nution de migration de myocytes induite par
le fibrinogène (12).
Cependant, il faut noter que, dans les dif-
férents travaux publiés, la dose nécessaire
pour réduire de 50 % la prolifération des
cellules musculaires lisses est dix à quinze
fois plus importante que celle utile pour
obtenir une diminution de 50 % de la syn-
thèse du cholestérol.
Effets sur la thrombose
Il a été montré que l’hypercholestérolémie
était associée à une augmentation de l’acti-
vation et de l’agrégabilité plaquettaire. En
effet, parallèlement à l’augmentation du
cholestérol plasmatique, il est observé une
élévation du thromboxane A2, du throm-
boxane B2 et du malonedialdéhyde. Il
semble que l’accroissement de la peroxyda-
tion lipidique, au cours de l’hypercholesté-
rolémie, soit essentiellement responsable de
l’hyperactivité plaquettaire. Le traitement
de l’hypercholestérolémie par pravastatine,
simvastatine, lovastatine, mais aussi par
fibrates, s’accompagne d’une diminution de
l’agrégation plaquettaire induite, d’une
réduction de la production du thromboxane
A2 et du thromboxane B2 ainsi que d’une
baisse du fibrinogène (13).
Parallèlement à une diminution des méca-
nismes thrombotiques, sous traitement
hypolipidémiant, il est aussi noté une amé-
lioration significative de l’activité fibrinoly-
tique. En effet, une diminution de l’inhibi-
teur de l’activateur du plasminogène (PAI1)
est observée après traitement par fibrates
(14),pravastatine et fluvastatine (15).
Les principaux effets des statines sur la
plaque athéromateuse, la fonction endothé-
liale, les cellules musculaires lisses et la
thrombose sont résumés dans le tableau I. Il
paraît clair que la majorité des effets obser-
vés se produit via une réduction du choles-
térol. En effet, de nombreuses fonctions cel-
lulaires sont régulées par le cholestérol, par
l’intermédiaire de récepteurs spécifiques :
les SREBP (Sterol Regulatory Element
Binding Protein). Ainsi, la réduction du
cholestérol est tout à fait susceptible d’en-
traîner des modifications de la fonction de
certaines cellules, telles la cellule endothé-
liale ou les plaquettes, dans un sens anti-
athérogène. Il n’est pas exclu, cependant,
que les statines puissent avoir un effet
propre sur les cellules musculaires lisses,
mais cet effet, aux doses pharmacologique-
ment utilisées, reste à démontrer.
L’ensemble de ces données permet de recen-
trer le rôle du cholestérol (et plus particuliè-
rement du LDL cholestérol) dans le déve-
loppement de lésions d’athérosclérose. Cela
semble confirmer l’idée qu’il n’est pas
nécessaire de traiter, en prévention primaire
ni en prévention secondaire, tous les
patients. En effet, les récentes études de pré-
vention secondaire avec la pravastatine
(CARE et LIPIDS) ont bien montré que la
réduction significative du risque cardiovas-
culaire n’était observée que chez les patients
ayant initialement un LDL cholestérol supé-
rieur à 1,25 g/l dans la première étude, et
supérieur à 1,35 g/l dans la seconde (3, 4).
Conclusion
Les statines, mais pas seulement elles, ont
des effets autres que l’effet direct sur la
baisse du cholestérol. Cependant, ces effets
sont, pour leur majorité, indirectement liés
à la réduction du cholestérol (amélioration
de la fonction endothéliale, réduction de
l’activité plaquettaire...). Il n’est pas exclu
que les statines puissent posséder des effets
propres, indépendamment de la réduction
du cholestérol plasmatique. Cependant, leur
importance, aux doses pharmacologique-
ment utilisées, reste à démontrer.
●
Effets sur Via ➘cholestérol propre aux statines
La plaque athéromateuse ++ ±
La fonction endothéliale ++ non
Les cellules musculaires lisses ? +
La thrombose ++ non
Tableau I. Effets des statines sur la plaque athéromateuse, la fonction endothéliale, les cel-
lules musculaires lisses et la thrombose.

Mise
au point
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