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Analyse commentée
Lamivudine dans l’héptite B :
un an ou deux... ou plus ?
Liaw et al. Effects of extended lamivudine therapy in Asian patients with chronic hepatitis B. Gastroenterology 2000 ; 119 : 172-80.
V. Ratziu*
mutants YMDD, les taux
Ce travail concerne des
lors que la lamivudine est remarquablement efficace médians d’ALAT et d’HBVmalades asiatiques, tous
ADN étaient plus faibles
porteurs du virus sauvage
et bien tolérée, elle ne semble apporter qu’une
qu’avant début du traiteAgHBe positif, ayant parréponse suspensive à la réplication virale B en raison
ment. Il est remarquable que
ticipé à une étude précédes
fréquentes
rechutes
après
son
arrêt.
Les
essais
23 % des malades, chez qui
dente (1) qui rapportait les
pivotaux, qui ont compté un an de traitement, n’ont rap- la lamivudine était continuée
résultats à un an du traiteporté que rarement un arrêt prolongé de la réplication
malgré l’apparition du
ment par la lamivudine.
variant YMDD, présentaient
L’objectif de ce travail était
virale avec séroconversion anti-HBe. D’où l’intérêt de
au bout de la deuxième
de déterminer si un traitel’évaluation d’une durée plus longue de traitement, ce
année de traitement une séroment “long” de deux ans
qui est rapporté dans le présent travail contrôlé, bel
conversion anti-HBe avec
par la lamivudine était plus
exemple de collaboration entre Chinois et Taiwanais !
arrêt de la réplication virale
efficace et aussi bien toléré
et normalisation des ALAT.
qu’un traitement “court”
Enfin, en termes de toléd’un an. Par conséquent,
contre 83 % des patients sous placebo. Aussi,
rance, aucun effet secondaire n’était signifiaprès la première année de traitement, les
une normalisation soutenue des ALAT est
cativement plus fréquent dans le groupe lamipatients ayant reçu la lamivudine étaient
survenue chez 50 % de ceux ayant continué
vudine que dans le groupe placebo.
tirés au sort pour continuer à recevoir, penà recevoir de la lamivudine, contre seulement
dant une année supplémentaire, soit la
8 % de ceux ayant reçu le placebo
lamivudine à la même dose, soit du pla(p < 0,001). Cette action antivirale prolongée
cebo. Sur les 143 patients traités par
s’accompagnait d’une augmentation du taux
Ces résultats suggèrent que la prolongation
100 mg de lamivudine pendant la première
de séroconversion anti-HBe : 27 % après 2
du traitement par la lamivudine au-delà d’un
année, 93 ont continué celle-ci et 41 ont
ans versus 17 % après un an. Cependant, la
an entraîne un gain d’efficacité, à la fois sur
eu le placebo ; sur les 142 patients traités
proportion de séroconversions anti-HBe augla réplication virale, le taux des transaminases
par 25 mg de lamivudine la première
mentait fortement avec le taux préthérapeuet la séroconversion anti-HBe. Cela s’exannée, ces chiffres étaient de 101 et 31 restique d’ALAT : 7 % si taux normal, 80 % si
plique par le fait qu’au cours de la deuxième
pectivement.
taux supérieur à 5N. La prolongation au-delà
année, la grande majorité (83 %) des patients
L’administration de la lamivudine pendant 2
d’un an du traitement par la lamivudine bénédont le traitement avait été arrêté au bout d’un
ans entraînait plus souvent un arrêt prolongé
ficiait surtout aux patients ayant un taux préan ont eu une reprise de la réplication virale,
de la réplication virale (définie par une négathérapeutique d’ALAT inférieur à 5N, car
alors que ce n’était le cas que chez moins
tivation de l’HBV-ADN par hybridation et
chez ceux-là la séroconversion anti-HBe surd’un tiers des patients dont le traitement a été
non par PCR) que son administration penvenait plus tardivement : 9 % après un an de
continué. La négativité de l’HBV-ADN par
dant une année seulement (52 % versus 5 % ;
traitement versus 20 % après 2 ans. Aucun
la technique employée ici ne prédit pas la
p < 0,001). Seulement 31 % des patients traipatient n’a séroconverti pour l’AgHBs.
non-reprise de la réplication virale ; par
tés par la lamivudine 100 mg présentaient un
L’incidence du variant YMDD chez les 154
conséquent, ce résultat ne saurait constituer,
échappement au cours de la deuxième année,
patients traités par lamivudine était de 14 %
même après un an de traitement, un critère
à un an et de 38 % à 2 ans et n’était pas difd’arrêt. La valeur prédictive de techniques
* Service d’hépatogastroentérologie,
plus sensibles comme la PCR dans la préhôpital Pitié-Salpêtrière, Paris.
férente selon la dose de lamivudine. Chez les
A
Discussion
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Act. Méd. Int. - Gastroentérologie (14) - n° 9 - novembre 2000
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diction des rechutes après arrêt doit être
évaluée.
Ce gain d’efficacité a été également documenté pour la séroconversion anti-HBe. Il
n’est cependant visible que chez les
malades sans ou avec une élévation modérée des transaminases (< 5 N) qui progressent de 9 à 20 % au cours de la deuxième
année. Les autres patients (transaminases
> 5N), d’ailleurs peu nombreux dans
l’étude, ont massivement (80 %) séroconverti pendant la première année sans gain
supplémentaire par la suite. Il est probable
que des taux de séroconversion encore plus
élevés pourraient être obtenus avec des
durées plus longues de traitement : ainsi,
le taux moyen de séroconversion anti-Hbe
était de 40 % à 3 ans et de 47 % à 4 ans (2).
Cependant, on ne peut attribuer avec certitude ce gain de séroconversion au traitement par la lamivudine lui-même, car 83 %
les malades du groupe contrôle ont fini par
recevoir la lamivudine au cours de la
deuxième année. Une question importante
est de connaître le devenir des séroconversions anti-HBe après arrêt de la lamivudine, mais cela n’a pu être évalué en raison du faible nombre de patients suivis
sous placebo après séroconversion. Un
autre travail a cependant rapporté que la
séroconversion anti-HBe est durable, car
21 mois après l’arrêt de la lamivudine,
86 % des patients (37 sur 43) sont restés
AgHBe négatif avec, chez 21 %, une séroconversion AgHBs (3). Ces résultats incitent à ne pas arrêter le traitement par la
lamivudine chez les malades n’ayant pas
séroconverti au bout d’un an de traitement.
Toutefois, la démonstration de l’intérêt du
traitement au long cours chez les malades
ayant séroconverti après un an de traitement
est inconnue. Les recommandations de la
conférence de consensus Asie-Pacifique
2000 sont d’arrêter le traitement, après
séroconversion anti-HBe, si deux prélèvements à un mois d’intervalle montrent la
négativité de l’HBV-ADN par PCR (J Gastroenterol Hepatol 2000 ; 15 : 825-41).
Amélioration histologique :
probable mais non démontrée
Les données histologiques ne sont pas
disponibles dans ce travail. Ainsi, le
bénéfice histologique de la prolongation
du traitement par la lamivudine n’est pas
documenté. Celui-ci semble cependant
plausible. Les résultats des études à un an
avaient montré une amélioration, portant à
la fois sur le score d’activité nécroticoinflammatoire et sur le score de fibrose.
L’aggravation de la fibrose, notamment,
était plus rare chez les malades traités par
la lamivudine (3 %) que chez ceux sous
placebo (15 %) (1), avec pour conséquence, une moindre progression vers la
cirrhose sous lamivudine que sous placebo
(1,8 versus 7,1 %) (4). Bien que l’amélioration la plus importante survenait dans le
groupe de malades ayant eu une séroconversion anti-HBe (baisse moyenne du
Knodell de 6 points), une réduction significative de l’activité nécrotico-inflammatoire survenait également chez les malades
n’ayant pas séroconverti (baisse de
3 points), suggérant un bénéfice histologique même en l’absence de séroconversion (5). À la lumière des résultats actuels,
une question importante est de savoir si une
amélioration histologique supplémentaire
est possible chez les malades chez lesquels
le traitement est continué après l’obtention
d’une séroconversion anti-Hbe.
Variants YMDD :
quelle fréquence ? quelle gravité ?
L’inconvénient majeur du traitement par
la lamivudine est l’apparition de souches
virales mutées, appelés variants YMDD,
qui sont beaucoup moins sensibles à l’action de la lamivudine que les souches sauvages. Ce travail confirme l’augmentation
de la prévalence des variants YMDD avec
l’allongement de la durée du traitement par
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la lamivudine : de 14 % à un an à 40 % à 2
ans, et ce indépendamment de la dose journalière. Avec des durées encore plus
longues de traitement, la prévalence des
mutants continue d’augmenter à 53 % à
3 ans et 67 % à 4 ans (4). Quelle est la gravité de ces mutants ? Des données expérimentales avaient montré in vitro que ces
variants ont une capacité réplicative réduite
(6), ce qui semble être confirmé dans ce travail. Bien que la réplication virale reprenne
sous lamivudine chez les patients avec
variant YMDD, les taux d’HBV-ADN et
des transaminases sont plus faibles que les
taux respectifs avant traitement. De plus, la
séroconversion anti-HBe peut survenir chez
une minorité de patients (23 %), ce qui
entraîne une normalisation des transaminases et une perte de l’HBV-ADN (7). Dans
certains cas, le variant YMDD peut ainsi
disparaître (4 des 62 mutants dans cette
étude). Inversement, des poussées de cytolyse (élévation des transaminases > 10 N)
ont été rapportées chez environ 40 % des
malades ayant développé un variant
YMDD, avec, chez une minorité, une insuffisance hépatique transitoire (7). Chez les
patients immunodéprimés, notamment
transplantés d’organe, des évolutions plus
sévères ont été rapportées (8), alors que
chez les patients co-infectés par le VIH, il
n’a pas été retrouvé d’aggravation clinique
ou histologique malgré l’apparition de
variants YMDD avec réplication virale élevée (9). La pathogénicité de ces variants
YMDD reste donc débattue, et l’on attend
des séries avec un nombre élevé de patients
et une longue durée de suivi. Cependant,
des données récentes indiquent que les
variants YMDD pourraient ne pas être les
seules souches virales résistantes ayant une
pertinence clinique. L’apparition séquentielle de différentes souches virales correspondant à des mutations diverses et résistantes à la lamivudine a été décrite, chacune
suivie d’une poussée de cytolyse perpétuant
l’hépatite chronique malgré la poursuite de
la lamivudine (10).
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Analyse commentée
Les recommandations actuelles devant
l’apparition d’un échappement à la lamivudine sont de ne pas arrêter celle-ci. La
poursuite de la lamivudine empêche la
réapparition du virus sauvage, événement
qui peut s’accompagner d’une décompensation hépatique sévère. Elle permet la
plupart du temps un maintien du bénéfice
sur la réplication virale (HBV-ADN et
ALAT) et même une amélioration histologique (11). L’efficacité de l’interféron
dans cette situation est inconnue. En
revanche, de nouvelles molécules comme
l’adéfovir semblent prometteuses (12).
Références
1. Lai CL, Chien RN, Leung NWY et al. A
one-year trial of lamivudine for chronic hepatitis B. N Engl J Med 1998 ; 339 : 61-8.
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Incremental increases in HBeAg seroconver-
8. Peters MG, Singer G, Howard T et al.
Fulminant hepatic failure resulting from
lamivudine-resistant hepatitis B virus in a
renal transplant patient. Transplantation
1999 ; 68 : 1912-4.
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Long-term incidence of hepatitis B virus resistance to lamivudine in human immunodeficiency virus-infected patients. Hepatology
1999 ; 30 : 1302-6.
10. Yeh CT, Chien RN, Liaw YF. Clearance of
the original hepatitis B virus YMDD-motif
mutants with emergence of distinct lamivudineresistant mutants during prolonged lamivudine therapy. Hepatology 2000 ; 31 : 1318-26.
11. Tassopoulos NC, Volpes R, Pastore G et
al. Efficacy of lamivudine in patients with
hepatitis Be antigen-negative/hepatitis B
virus-DNA positive (precore mutant) chronic
hepatitis B. Hepatology 1999 ; 29 : 889-96.
12. Benhamou Y, Bauchet M, Thibault V et
al. Efficacité et tolérance de l’adéfovir.
Gastroentérol Clin Biol 2000 ; 24 : 808A.
sion and continued ALT normalization in
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lamivudine for four years. Antiviral Ther
2000 ; 5 : 44.
3. Schiff E, Cianciara J, Karayalein S et al.
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after lamivudine for chronic hepatitis B. J
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4. Glaxo Wellcome. Integrated data from
phase III clinical trials. EASL Meeting 2000.
5. Dienstag JL, Schiff E, Wright TL et al.
Lamivudine as initial treatment for chronic
hepatitis B in the United States. N Engl J Med
1999 ; 341 : 1256-63.
6. Melegari M, Scaglioni PP, Wands JR.
Hepatitis B virus mutants associated with 3TC
and famciclovir administration are replication
defective. Hepatology 1998 ; 27 : 628-33.
7. Liaw YF, Chien RN, Yeh CT et al. Acute
exacerbation and hepatitis B virus clearance
after emergence of YMDD motif mutation
during lamivudine therapy. Hepatology
1999 ; 30 : 567-72.
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