D O S S I E R P H A R M A C O L O G I Q U E A D É F O V I R VHB et résistance à la lamivudine : implications cliniques et thérapeutiques ● V. Ratziu* e traitement de l’hépatite chronique B a été transformé par l’introduction de la lamivudine dans un arsenal thérapeutique jusque-là très restreint, limité essentiellement au seul interféron. Sa parfaite tolérance a rendu possible des traitements prolongés, qui ont abouti à une profonde inhibition virale. Cela a permis de sauver des vies (1) et, chez bon nombre de malades, d’améliorer considérablement les lésions histologiques (2), parfois même au stade de cirrhose (3). Cependant, cela est survenu au prix d’échappements thérapeutiques dus à l’apparition de mutants résistants. L ÉPIDÉMIOLOGIE CLINIQUE ET MOLÉCULAIRE L’incidence de ces mutants est proportionnelle à la durée du traitement : 17 % à 32 % des patients après un an de traitement, 38 % après deux ans, 49 % après trois ans et 66 % après quatre ans (4-6). Chez les patients présentant une hépatite chronique sans AgHBe (infectés par des mutants précore), il a été rapporté, sur un faible nombre de cas, une incidence encore plus élevée, pouvant atteindre 56 % après deux ans de traitement (7). Les mutants résistants apparaissent au plus tôt entre le 4e et le 7e mois du traitement par la lamivudine (7). Des cas survenant encore plus précocement (dès la 12e semaine de traitement) ont été rapportés (8), mais il est vraisemblable que, dans ces cas, les souches virales mutées préexistaient au traitement par la lamivudine (9). Récemment, la présence de ces souches mutées a pu être mise en évidence chez des patients hémodialysés infectés par le VHC, en l’absence même de l’AgHBs (10). Elles pourraient ainsi être responsables d’un certain nombre de cas d’hépatite B “occulte”. Chez ces patients, il est peu probable que les virus mutés aient été sélectionnés spontanément, en l’absence de la pression de sélection induite par un traitement antiviral. Plus vraisemblablement, ils ont été transmis par des sujets infectés par le VHB présentant un échappement viral sous lamivudine (11). Les implications de ces données, en particulier pour la résistance primaire à la lamivudine, restent à établir. La probabilité de survenue de ces mutations est augmentée en cas de forte réplication virale et en présence d’un taux élevé d’ALAT avant traitement (12, 13) ainsi que d’une inhibition incomplète de la réplication virale en cours de traitement (13, 14). * Service d’hépato-gastroentérologie, hôpital de la Pitié-Salpêtrière, Paris. Ainsi, il a été montré que la persistance d’une réplication virale résiduelle de plus de 1 000 copies/ml après six mois de traitement par la lamivudine entraîne la sélection de mutants résistants dans 62 % des cas alors que cette proportion n’est que de 13 % si la réplication est en dessous de ce seuil (13). Ces facteurs non seulement augmentent la probabilité de survenue des mutants, mais également raccourcissent leur délai de survenue (12, 13). Un traitement préalable par le famciclovir favorise et écourte le délai d’apparition des mutants résistants (15, 16). Les mutations induites par la lamivudine surviennent dans le domaine de la polymérase/transcriptase inverse du gène de la polymérase du VHB. La plus fréquente de ces mutations se produit dans le motif YMDD, qui fait partie du site catalytique de la polymérase : il s’agit de la mutation M552V/I résultant du remplacement d’une méthionine par une valine ou par une isoleucine. Cette mutation entraîne une réduction de la sensibilité de la souche mutée à la lamivudine (17) tout en ayant une capacité réplicative moindre que la souche sauvage (18). Cela explique pourquoi la charge virale des patients ayant développé un mutant YMDD est plus faible que celle avant traitement. Souvent, cette mutation M552V/I survient en association avec une autre mutation, la L528M (19), située au niveau d’un domaine adjacent qui fait également partie du site catalytique de la polymérase du VHB. L’association de ces deux mutations a pour effet de diminuer encore plus la sensibilité à la lamivudine avec, cette fois-ci, une augmentation considérable de la capacité réplicative du virus muté, qui atteint un niveau comparable à celui du virus sauvage. Les variants YMDD pourraient ne pas être les seules souches virales résistantes ayant une pertinence clinique. Une grande hétérogénéité de souches virales mutées qui résistent à la lamivudine a été rapportée, correspondant à de nombreuses autres mutations minoritaires et pouvant expliquer des résistances croisées entre différents antiviraux (16). L’apparition séquentielle de ces différentes souches virales mutées et résistant à la lamivudine peut s’accompagner de poussées répétées de cytolyse qui perpétuent l’hépatite chronique malgré la poursuite de la lamivudine (20). Le mécanisme de la résistance à la lamivudine semble être un encombrement stérique, empêchant son accès au site catalytique. Cet encombrement stérique est le résultat du changement de la structure tridimensionnelle entraîné par la substitution des acides aminés. Le même mécanisme est également responsable de la résistance croisée aux autres antiviraux de la classe des L-nucléosides, comme la telbivudine (L-dT), l’entécavir, l’emtricitabine ou la La lettre de l’hépato-gastroentérologue - n° 1 - vol. VII - janvier-février 2004 51 D O S S I E R P H A R M A C O L O G I Q U E clévudine. La seule molécule gardant une activité antivirale à la fois sur la mutation M552V/I et sur la double mutation M552V/I : L528M est l’adéfovir dipivoxil : la flexibilité de sa structure tridimensionnelle lui permet de s’adapter à la conformation de la protéine mutée. PROFIL ÉVOLUTIF ET IMPLICATIONS CLINIQUES L’apparition de souches virales mutées (résistance génotypique) est, la plupart du temps, suivie d’une ascension des taux de VHBADN définissant l’échappement viral (résistance phénotypique). Le délai entre ces deux événements est de un à quatre mois, en moyenne trois mois (13, 21). L’échappement viral survient typiquement après une période plus ou moins prolongée d’inhibition profonde, voire de négativation de la réplication virale. Mais il peut également avoir lieu après une baisse initiale incomplète de la réplication virale et, bien entendu, dans ce cas, le problème de l’observance thérapeutique se pose avec acuité. L’apparition des mutants peut se faire malgré la séroconversion anti-HBe. L’arrêt de la lamivudine entraîne la disparition de la souche mutée avec réapparition majoritaire de la souche sauvage (21), parfois au prix d’une poussée d’hépatite clinique sévère. La réintroduction de la lamivudine s’accompagne alors d’une réapparition encore plus rapide de la souche résistante (22). L’impact clinique des mutants a été débattu et les résultats souvent discordants peuvent s’expliquer par la courte durée de suivi des observations initiales et par l’absence de gravité de l’hépatopathie sous-jacente des patients inclus dans les phases d’extension des essais pivotaux. Plusieurs arguments ont initialement plaidé contre l’absence de gravité des mutants YMDD. Le premier était le caractère asymptomatique et transitoire de ces mutants. En effet, les observations initiales faisaient état d’un échappement viral sans élévation des transaminases, avec une réascension de la charge virale à un niveau moindre qu’avant traitement (23). Dans une minorité de cas, l’émergence de ces mutants n’était que transitoire (24), puisqu’elle était suivie d’une cessation de la réplication virale (7), surtout pour ceux chez qui elle avait entraîné une poussée clinique (exacerbation) d’hépatite (23). En réalité, avec des durées de suivi plus longues, tous les patients ayant eu un échappement viral semblent développer une élévation des transaminases, même si celle-ci peut parfois être retardée de un an, voire de deux, d’où la nécessité d’une surveillance prolongée (25). Le deuxième argument était qu’en dépit de l’apparition de mutants résistants, d’une part une séroconversion anti-HBe pouvait survenir (6) et, d’autre part, il n’y avait pas d’aggravation histologique par rapport au début du traitement (26). Cependant, un suivi plus long, d’au moins un an après la détection de la souche mutée, a démontré une aggravation histologique avec augmentation du score total de Knodell et perte de l’amélioration histologique obtenue pendant la première année de traitement (6). De plus, des travaux ultérieurs ont retrouvé un taux négligeable de séroconversions anti-HBe après apparition des souches mutées (12, 13). Incontestablement, l’émergence des mutants résistant à la lamivudine peut entraîner une insuffisance hépatique sévère. Des cas 52 A D É F O V I R d’insuffisance hépatique (12, 23), parfois fatale (27), ont ainsi été rapportés. Ils peuvent survenir chez les patients atteints d’hépatite chronique avec ou sans AgHBe (28). Certains arguments plaident même en faveur d’une virulence plus élevée des virus résistant à la lamivudine qui ont la mutation précore (7, 29). D’autres ont décrit des cas de décompensation sévère chez les patients immunodéprimés (30-32). La présence d’une cirrhose, même compensée, expose le patient au risque de réactivation sévère, entraînant parfois une insuffisance hépatique menant au décès en dépit du contrôle de la réplication virale (33). L’ensemble de ces données montre que, même si l’émergence des mutants résistant à la lamivudine n’a pas toujours de traduction clinique et peut rarement entraîner une inhibition prolongée de la réplication virale, elle s’accompagne la plupart du temps d’une aggravation histologique et elle est susceptible d’être responsable de poussées aiguës d’hépatite sévère. STRATÉGIES DE PRISE EN CHARGE Indications thérapeutiques Celles-ci sont à adapter à l’hépatopathie sous-jacente, c’est-à-dire essentiellement au stade de fibrose, et à la fonction hépatocellulaire. La situation le plus à risque est l’existence d’une cirrhose, surtout si une insuffisance hépatocellulaire était présente au moment de l’initiation du traitement par la lamivudine. En effet, il y a alors un risque majeur de décompensation rapide de la cirrhose à l’occasion de la poussée d’hépatite induite par l’émergence du mutant résistant. Un retard à l’initiation d’une nouvelle thérapeutique antivirale visant à contrôler la réplication de la souche mutée est susceptible d’avoir des conséquences fatales : l’insuffisance hépatique, une fois constituée, peut évoluer vers le décès, indépendamment du contrôle de la réplication virale (33). Le traitement par la lamivudine des patients ayant une cirrhose doit donc être surveillé à intervalles très rapprochés (tous les 3 mois) par une PCR quantitative à haute sensibilité (200 à 400 copies). La réapparition d’une réplication virale, supérieure à log3 (1 000 copies/ml) doit entraîner l’initiation rapide d’un traitement antiviral efficace sur les souches résistant à la lamivudine. Il est des cas moins à risque d’hépatite chronique, avec peu de fibrose et d’activité ainsi qu’une fonction hépatocellulaire normale avant le début du traitement par lamivudine. La conduite à tenir n’est pas standardisée dans ces cas, mais elle pourrait reposer sur l’intensité de la réplication virale avant le début du traitement. En cas de réplication virale marquée (arbitrairement log5), on peut craindre que son arrêt entraîne une poussée d’hépatite due au retour de la souche sauvage et une aggravation des lésions histologiques. Dans ces cas, il paraît prudent de relayer la lamivudine par un autre antiviral actif sur les souches résistantes. S’il y a une réplication virale faible (arbitrairement log4), l’arrêt de la lamivudine pourrait être envisagé, avec une surveillance des taux de VHBADN. La reprise d’un traitement antiviral ne sera étudiée qu’en cas de rebond de la réplication virale à des taux supérieurs aux taux préthérapeutiques. L’utilisation d’un antiviral actif sur les La lettre de l’hépato-gastroentérologue - n° 1 - vol. VII - janvier-février 2004 D O S S I E R P H A R M A C O L O G I Q U E souches résistant à la lamivudine est alors nécessaire car le retraitement par la lamivudine entraîne habituellement la réapparition plus rapide des résistances. Antiviraux efficaces sur les mutants résistant à la lamivudine L’adéfovir dipivoxil inhibe la réplication virale des souches résistant à la lamivudine avec la même efficacité que les souches sauvages (30, 34, 35). Par exemple, chez les patients co-infectés par le VIH, l’adéfovir dipivoxil entraîne une inhibition durable et progressive de la réplication virale, d’au moins 4 log à un an (35) et de 5,5 log à trois ans (36), sans échappement viral pour le VHB ni mutations de la transcriptase inverse pour le VIH (36). Après un an de traitement, cette inhibition peut s’accompagner, dans 11 % des cas, d’une séroconversion anti-HBe (37) chez les patients infectés par le seul VHB. La question de l’arrêt de la lamivudine, après institution du traitement par l’adéfovir, n’est pas résolue. L’association des deux antiviraux n’entraîne pas une inhibition de la réplication virale plus profonde ou plus rapide que celle obtenue par l’adéfovir seul. En effet, une étude randomisée récente a montré qu’après un an de traitement, la baisse médiane du VHB-ADN était de 3,6 log chez les 20 patients traités par la bithérapie adéfovir-lamivudine et de 4 log chez les 19 patients traités par adéfovir en monothérapie (37). Il n’y a pas de différence non plus pour ce qui est de la proportion des patients normalisant le taux de transaminases (53 % versus 47 %, respectivement) (37). Une attitude répandue, bien que non validée spécifiquement, consiste à conserver la lamivudine pendant les trois premiers mois du traitement par l’adéfovir ou jusqu’à l’obtention d’une baisse significative de la charge virale. Mis à part l’adéfovir, d’autres molécules pourraient avoir une action antivirale sur les mutants résistant à la lamivudine. L’efficacité antivirale du ténofovir disoproxil fumarate (un analogue nucléotidique ayant une forte activité antivirale contre le VIH (38)) semble être équivalente à celle de l’adéfovir (39) et des résultats préliminaires ont confirmé une baisse de la virémie VHB de 3,8 log après six mois de traitement chez des patients co-infectés VIH-VHB (40). Le famciclovir n’est pas une substance de choix, en raison de son efficacité antivirale inconstante sur les souches résistant à la lamivudine (12) et des résistances croisées possibles. Dans quelques cas, l’interféron administré quotidiennement a eu une efficacité antivirale sur les souches résistantes (12), mais cela n’a pas été confirmé chez les patients asiatiques (41) et les effets secondaires rendent son utilisation complètement inadaptée aux cas sévères. Prévention de l’émergence des mutants résistants La gravité potentielle des mutants résistant à la lamivudine et la description récente de mutants résistant à l’adéfovir rendent nécessaire une réflexion sur la meilleure stratégie à adopter : traitement successif par des antiviraux actifs sur les souches mutées A D É F O V I R au fur et à mesure de leur apparition ou prévention de l’émergence des mutants à l’instar des stratégies pharmacologiques dans l’infection par le VIH ? Certes, l’incidence des mutants résistant à l’adéfovir est faible (42, 43) et leur apparition tardive, mais ils peuvent entraîner une hépatite symptomatique et, surtout, ils sont sensibles à la lamivudine (44) ainsi qu’à d’autres antiviraux bientôt disponibles, comme l’entécavir et l’emtricitabine (45). D’où le regain d’intérêt pour des associations d’antiviraux visant à prévenir ou minimiser l’émergence de mutants résistants. Pour l’instant, seules deux études suggèrent que l’association séquentielle (46) ou concomitante (47) de l’interféron et de la lamivudine pourrait diminuer l’apparition de mutants résistant à la lamivudine. La réussite de cette stratégie repose en grande partie sur la capacité des antiviraux à entraîner une inhibition profonde et prolongée de la réplication virale. L’adéfovir et les nouveaux antiviraux actuellement en phase d’étude clinique sont donc les molécules de choix pour ces futures combinaisons thérapeutiques. ■ R É F É R E N C E S B I B L I O G R A P H I Q U E S 1. Yao FY, Terrault NA, Freise C et al. Lamivudine treatment is beneficial in patients with severely decompensated cirrhosis and actively replicating hepatitis B infection awaiting liver transplantation : a comparative study using a matched, untreated cohort. Hepatology 2001 ; 34 : 411-6. 2. Kweon YO, Goodman ZD, Dienstag JL et al. Decreasing fibrogenesis : an immunohistochemical study of paired liver biopsies following lamivudine therapy for chronic hepatitis B. J Hepatol 2001 ; 35 : 749-55. 3. Dienstag JL, Goldin RD, Heathcote EJ et al. Histological outcome during long-term lamivudine therapy. Gastroenterology 2003 ; 124 : 105-17. 4. Liaw YF, Leung NW, Chang TT et al. Effects of extended lamivudine therapy in Asian patients with chronic hepatitis B. 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