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La Lettre du Rhumatologue - n° 249 - février 1999
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e traitement hormonal substitutif (THS) est considéré
comme le traitement de référence dans la prévention de
l’ostéoporose postménopausique. Il est efficace pour
prévenir la perte osseuse postménopausique et réduire le risque
de fractures ostéoporotiques à condition d’être poursuivi de nom-
breuses années, c’est-à-dire probablement dix ans (1), car la perte
osseuse reprend dès l’arrêt du traitement. Il diminue probable-
ment la morbidité cardiovasculaire, notamment coronarienne (2),
bien qu’une étude contrôlée récente, ne montrant pas d’effet béné-
fique du THS dans la prévention secondaire des accidents coro-
nariens, souligne la nécessité d’études prospectives dans ce
domaine (3). Malgré ces effets bénéfiques, l’observance théra-
peutique est médiocre, et beaucoup de femmes arrêtent leur trai-
tement en raison des effets indésirables et de la peur du cancer
du sein. En effet, et bien que le rapport bénéfice/risque du THS
soit positif, plusieurs études récentes ont montré qu’un traitement
prolongé (au-delà de dix ans) est associé à une augmentation
faible mais significative du risque de cancer du sein (4). Des alter-
natives à l’hormonothérapie substitutive sont donc nécessaires
chez les femmes qui ne peuvent ou ne veulent pas prendre de
THS.
CERTAINS EFFETS BÉNÉFIQUES DES ESTROGÈNES, SANS
LEURS INCONVÉNIENTS
Les modulateurs sélectifs des récepteurs aux estrogènes, ou
SERM (Selective Estrogen Receptor Modulator), sont une nou-
velle classe de molécules développée pour garder certains effets
bénéfiques des estrogènes sans en avoir les inconvénients. Ces
molécules se lient aux récepteurs des estrogènes et induisent une
réponse cellulaire soit de type antagoniste, soit de type agoniste,
en fonction du tissu sur lequel elles agissent. Le concept des
SERM est né des constatations faites avec le tamoxifène. Du fait
de son action anti-estrogène puissante sur la prolifération mam-
maire, le tamoxifène est le traitement adjuvant de référence chez
les patientes ménopausées traitées pour un cancer du sein. Plu-
sieurs études ont montré que le tamoxifène prévenait partielle-
ment la perte osseuse chez les femmes ménopausées et qu’il
entrainaît également une réduction du cholestérol sérique (5, 6).
Toutefois, l’utilisation prolongée du tamoxifène augmente le
risque de cancer de l’endomètre ; il ne peut donc être utilisé dans
la prévention de la perte osseuse postménopausique chez des
femmes en bonne santé.
DES ÉTUDES SONT EN COURS
Plusieurs SERM sont en cours d’étude clinique (raloxifène, dro-
loxifène, idoxifène, lévorméloxifène). Des résultats importants
ont déjà été obtenus avec le raloxifène dans des études de phases
II et III incluant plus de 10 000 patientes.
Une étude multicentrique européenne de phase III a comparé, en
double insu contre placebo, les effets de 30, 60 ou 150 mg/j de
raloxifène oral, pendant deux ans, chez 602 femmes récemment
ménopausées (7). Quelle que soit la dose, le raloxifène induit un
gain minéral osseux modeste (de 2 à 4 %) mais significatif à la
colonne lombaire, à la hanche et au corps entier contrastant avec
la diminution significative sous placebo malgré l’adjonction de
calcium (500 mg/j). Cet effet est lié à une réduction du remode-
lage osseux, avec des taux de marqueurs de résorption et de for-
mation qui rejoignent sous traitement les valeurs des femmes non
ménopausées.
Le cholestérol total et sa fraction LDL diminuent significative-
ment sous raloxifène, sans modification de la fraction HDL et des
triglycérides plasmatiques. L’incidence des effets indésirables
n’est pas significativement différente entre les deux groupes, y
compris pour les saignements vaginaux et les douleurs mam-
maires. D’autre part, l’épaisseur de l’endomètre, mesurée tous
les six mois par échographie endovaginale, n’est pas modifiée
dans les différents groupes.
L’ÉTUDE MORE
Des informations complémentaires ont été apportées par l’étude
MORE, réalisée chez 7 500 femmes ostéoporotiques, avec ou
sans tassement vertébral, traitées contre placebo par 60 ou
120 mg/j de raloxifène. Les résultats à deux ans ont été présen-
tés au récent Congrès Européen d’Ostéoporose, à Berlin (8). Le
raloxifène réduit d’environ 50 % le taux de nouveaux tassements
vertébraux (différence significative par rapport au placebo). L’am-
plitude de la réduction du risque fracturaire est comparable, que
les patientes aient ou n’aient pas de tassement vertébral à l’en-
trée dans l’étude.
É DITORIAL
Une nouvelle classe thérapeutique dans l’ostéoporose :
les SERM
● P.D. Delmas, A. Fontana*
* Hôpital Édouard-Herriot, 69437 Lyon Cedex 03.
L

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D’autre part, cette étude a permis de mieux préciser les effets
indésirables : comme c’est le cas avec le traitement hormonal
substitutif, le raloxifène induit une augmentation du risque de
thromboses veineuses et d’embolies pulmonaires, avec un risque
relatif de 3 environ, mais avec une incidence qui reste faible
(28 cas/100 000 patientes-années) ; une augmentation faible mais
significative des bouffées de chaleur et des crampes aux membres
inférieurs est également notée sous raloxifène, ne conduisant pas
à une augmentation significative des sorties d’étude.
CERTAINES QUESTIONS
Concernant le risque de cancer du sein, deux communications
récentes, présentées à l’ASCO 1998, ont montré que le raloxi-
fène réduisait significativement l’incidence du cancer du sein, à
savoir d’environ 50 % par rapport au placebo, pendant la durée
des études, celle-ci n’excédant pas trois ans actuellement (9, 10).
Les études en cours devront répondre à certaines questions : le
raloxifène réduit-il le risque de fractures non vertébrales (notam-
ment poignet et hanche) dans l’ostéoporose ? L’amélioration du
profil lipidique s’accompagne-t-elle d’un bénéfice cardiovascu-
laire ? Que devient le risque de cancer du sein à l’arrêt du traite-
ment ? Quel est l’effet du traitement sur les fonctions cognitives
et le risque de maladie d’Alzheimer chez les femmes âgées ?
Existe-t-il un rôle pour le raloxifène dans l’ostéoporose mascu-
line, compte tenu des études récentes soulignant le rôle des estro-
gènes dans le métabolisme osseux de l’homme ?
CONCLUSION
Les SERM représentent une nouvelle classe thérapeutique très
prometteuse. Leur intérêt, mais aussi le défi qu’ils posent, tient
à la multiplicité des organes cibles. Dès à présent, le raloxifène
représente une alternative intéressante au traitement hormonal
substitutif dans la prévention et probablement dans le traitement
curatif de l’ostéoporose vertébrale. Il est disponible aux États-
Unis depuis janvier 1998 et son approbation récente par l’Agence
européenne du Médicament permet d’espérer sa commercialisa-
tion en France dans un futur proche. ■
RÉFÉRENCES BIBLIOGRAPHIQUES
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É DITORIAL
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