Intérêts et controverses THS Traitement hormonal substitutif de la ménopause et ses alternatives

THS
Intérêts et controverses
Traitement hormonal substitutif de la ménopause
et ses alternatives
Alternative treatments to hormonal substitute of the menopause
T. Maudelonde*
points FORTS
▲ Le traitement hormonal de la ménopause s’associe à une augmentation
significative du nombre d’accidents vasculaires cérébraux.
▲ La mortalité globale apparaît réduite par le traitement hormonal
substitutif pendant les premières années qui suivent la ménopause.
▲ Il existe une augmentation discrète, mais réelle, de la fréquence des
cancers du sein, qui serait liée au type de progestatif utilisé.
▲ Le risque de cancer de l’endomètre est plus élevé chez les femmes
traitées par estrogènes seuls.
▲ Le rapport bénéfice/risque dépend du tissu cible considéré.
▲ Les proportions relatives de RE et RE expliquent par partie la spécificité tissulaire de l’action des ligands de synthèse.
▲ Les SERMs induisent une information du récepteur estrogénique qui
favorise sa liaison à des coactivateurs différents de ceux des estrogènes.
▲ Les bénéfices réels des traitements par phytoestrogènes doivent être
démontrés par des études prospectives.
▲ Compte tenu de leur action estrogénique potentielle, la prescription
de phytoestrogènes est à proscrire en cas d’antécédents de cancer du
sein ou de l’endomètre.
Mots-clés : SERM – Phytoestrogènes – Traitement hormonal substitutif.
L
e vieillissement de la population
est un phénomène mondial qui
préoccupe les pouvoirs publics
de beaucoup de pays et pose un
véritable problème de santé publique.
En effet, la vieillesse s’accompagne
de multiples complications (cardiovasculaires, osseuses, cérébrales, et
cancers) pouvant altérer la santé des
individus et représentant un coût de
santé non négligeable. D’autre part,
des complications plus bénignes
mais néanmoins très génantes pour
* CHU Montpellier, INSERM U540.
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la vie quotidienne apparaissent vers
la cinquantaine (lombalgies, polyarthralgies, baisse de la sexualité, limitation de l’activité physique, tendance
dépressive, etc.). Il est donc logique,
sur un plan médical, de prévenir ces
complications du vieillissement. Cancers, altérations du système cardiovasculaire et diabète représentent
62 % de la mortalité anglosaxone (1)
et probablement le chiffre doit être
peu différent en France. L’utilisation d’un traitement préventif de ces
complications pourrait représenter une
économie de coût en santé publique
non négligeable.
Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition (IX), n° 3, mai/juin 2005
Chez la femme, cette symptomatologie est surtout mise en évidence
par l’installation de la ménopause.
En effet, elle déclenche chez plus de
50 % des femmes françaises, des
signes climatériques parfois très invalidants et qui sont liés à la carence
estrogénique (bouffées de chaleur,
sudation nocturne, insomnies). Ce
sont souvent ces femmes qui ont
l’impression, non démontrée, que le
vieillissement s’accélère avec l’installation de la ménopause. Suppléer
à la carence estrogénique semble,
pour la plupart de ces femmes, leur
maintenir une bonne qualité de vie.
Cependant, si les progrès de la biologie cellulaire et moléculaire ont
pu démontrer, in vitro, l’intérêt des
estrogènes sur un certain nombre de
tissus (cardiovasculaire, os, peau,
sphère génito-urinaire) ils paraissent
avoir, in vivo, des effets indésirables
délétères qui nécessitent de sérier les
indications d’un tel traitement.
Nous exposerons les divers traitements hormonaux proposés actuellement, leurs indications et les éventuelles alternatives présentes ou
futures.
Le traitement hormonal
de la ménopause
Les bénéfices
• Le traitement hormonal de la
ménopause (THM) est efficace sur
les signes climatériques et particulièrement sur les bouffées de chaleur, signe le plus fréquent. Souvent,
une dose plus faible que celle proposée est déjà efficace (2). Les effets
sur la sécheresse vaginale sont aussi
réels. Ils sont plus douteux sur les
troubles urinaires (3) et au niveau des
troubles du sommeil, de la cognition et de l’humeur pour lesquels les
données de la littérature sont contradictoires. La qualité de vie semble
meilleure pour certaines études européennes mais pas pour d’autres qui
ne trouvent d’amélioration que lorsqu’il existe des bouffées de chaleur
et sur des critères plutôt psychologiques.
• L’ostéoporose demeure encore
une des indications indiscutables du
THM et toutes les études, prospectives et rétrospectives, sont concordantes à ce sujet. Cependant, si les
estrogènes ralentissent la résorption
osseuse, ils ne paraissent avoir
aucun effet sur la synthèse osseuse.
• Au niveau cardiovasculaire, il faut
dissocier les effets sur la coronaropathie et ceux sur les complications
hypertensives. Sous estrogènes seuls,
il ne semble pas y avoir d’aggravation
significative des coronaropathies mais
une augmentation des accidents vasculaires cérébraux (4). Sous association estroprogestative, les études
ont été faites essentiellement avec
les conjugués équins et le MPA. Elles
montrent une augmentation significative du risque cardiovasculaire dans
toutes ses composantes. Il est possible que ce risque soit plus discret,
voire inexistant avec l’estradiol percutané qui ne modifie pas les paramètres lipidiques sanguins.
• Le cancer colorectal voit son incidence diminuée sous estroprogestatif de façon significative pour un
certain nombre d’études dont aucune
n’objective une aggravation du risque
(5-8). En revanche, les cancers
coliques détectés sous THM semblent plus avancés que les autres et
l’incidence des cancers coliques n’est
pas améliorée par la prise d’estrogènes seuls.
• La mortalité globale paraît être
diminuée pendant les premières
années de la ménopause. Une
récente méta-analyse (9) réalisée
sur 30 essais poolés représentant
26 708 femmes montre un odds-ratio
de 0,98 (IC95 : 0,87-1,12). Mais dans
le groupe des femmes de moins de
60 ans prenant le THM la mortalité
est significativement plus faible
(OR = 0,61 ; IC95 : 0,39-0,95) contrairement au groupe des femmes traitées plus âgées (OR = 1,03 ; IC95 :
0,90-1,18). Quel que soit l’age, la
mortalité par cancer ou cause cardiovasculaire n’est pas améliorée
mais celle provoquée par d’autres
étiologies est significativement diminuée (OR = 0,67 ; IC95 : 0,81-0,88).
Ces résultats réconcilient partiellement les études prospectives avec
les études rétrospectives puisque la
WHI montre une absence d’amélioration de la mortalité chez des
patientes de plus de 60 ans (10). Ces
résultats sont en accord avec la notion
que le THM améliorerait la qualité
de vie mais pas sa durée, qui paraît
génétiquement contrôlée.
Les effets indésirables
Ces résultats doivent être tempérés
par la mise en évidence d’effets indésirables. En effet, on retrouve une
augmentation du risque de certains
cancers hormonodépendants.
• L’incidence des cancers du sein
est augmentée sous THM. La
méta-analyse du CGHFBC (11) et
la plupart des études prospectives
ou rétrospectives ont montré un
augmentation discrète, mais réelle,
de l’incidence des cancers du sein
dans le groupe des femmes sous THM
(12-14) qui correspond en risque
absolu à 4 cancers du sein supplémentaires pour 1 000 femmes en
5 ans par rapport à la population ne
prenant pas d’hormones. Ces études
analysaient essentiellement l’utilisation de l’association de conjugués
équins et de l’acétate de médroxyprogestérone (MPA). Ce sur-risque
de cancer du sein apparaît totalement
réversible au-delà de 5 ans d’arrêt
du traitement (11) confirmant le
rôle essentiellement promoteur du
traitement hormonal de la méno-
pause. Les données concernant un
avantage d’un traitement pris de
façon cyclique ou continu ne sont
pas concluantes et pour l’instant
aucun argument carcinologique ne
permet de préférer une forme à une
autre. Une seule étude (E3N) faite en
France sur 54 548 femmes ménopausées montre des différences d’incidence de cancer du sein selon l’association estroprogestative (15). La
durée moyenne du traitement hormonal était de 2,8 ans et l’étude montre
que le risque était augmenté par rapport à une population non utilisatrice
(RR 1,2 ; IC95 : 1,1-1,4). Le risque,
à 2 ans de traitement, était plus
faible lorsque les estrogènes étaient
prescrits seuls (RR 1,1 ; IC95 : 0,81,6) ou avec la progestérone naturelle (RR 0,9 ; IC95 : 0,7-1,2) qu’en
association avec des progestatifs de
synthèse (RR 1,4 ; IC95 : 1,2-1,7).
Cependant, à 4 ans d’utilisation le
risque était identique pour les progestatifs de synthèse et la progestérone naturelle (RR 1,2). En revanche,
l’utilisation d’estrogènes seuls, qui
se prescrit chez les femmes hystérectomisées, montre une absence de
sur-risque significatif avant 5 ans (4,
11, 12, 15-17).
• En revanche, le risque de cancer
de l’endomètre est plus élevé sous
estrogènes seuls et l’association
estroprogestative protège du cancer
de l’endomètre tout comme celui
du côlon. Le risque de cancer de
l’ovaire est encore mal évalué, peutêtre par un manque de puissance des
études, mais la tendance est à une
augmentation du risque (10, 18-20).
• Il existe aussi un risque de
thrombophlébites (RR 3) retrouvé
dans toutes les études cliniques. Le
progestatif pourrait modifier ce
risque.
De ces données on peut retenir plusieurs points : le bénéfice ou l’effet
délétère dépend du tissu concerné
et, par conséquent, ce fait doit être
pris en compte dans le choix thérapeutique. L’augmentation du risque
de cancer du sein est faible mais
significative sous traitement estroprogestatif associant certains pro-
Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition (IX), n° 3, mai/juin 2005
Intérêts et controverses
THS
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THS
Intérêts et controverses
gestatifs aux estrogènes. Dans la
plupart des études, leur pronostic est
meilleur car ils sont plus hormonodépendants et mieux différenciés
(21). Leur mortalité est plus faible.
La mortalité globale n’est pas augmentée par le THM. En revanche, la
qualité de vie est transformée chez
certaines femmes.
L’objectif est donc de supprimer les
effets potentiellement délétères du
THM en utilisant des drogues plus
ciblées et ce en fonction de l’effet
médical désiré ou de la volonté de la
femme. Pour cela, une bonne connaissance du mécanisme d’action des
estroprogestatifs est nécessaire
Les récepteurs
des estrogènes (RE)
et leur fonction
La structure des deux
récepteurs des estrogènes
connus n’est pas tout à fait
la même
Deux RE ont été identifiés, appelés
RE et RE. Leur structure linéaire
se répartit en 8 exons correspondant, au niveau de la protéine, à des
domaines fonctionnels bien définis
(A à F) (22). Les extrémités (A/B
et E/F) sont nécessaires à l’activité
de régulation transcriptionnelle du
récepteur et sont respectivement
appelées AF1 (23) et AF2 (24, 25).
AF1 serait fonctionnelle dès que le
récepteur activé se fixe sur l’ADN
alors que l’activité d’AF2 serait fonction du ligand (la molécule ayant lié
le récepteur). Le domaine C assure la
liaison à l’ADN au niveau de régions
spécifiques appelées “éléments de
réponse” (ER) situées dans la zone
régulatrice des gènes contrôlés. C’est
sur la région E/F que se lie le ligand
spécifique, mais elle est aussi nécessaire aux interactions avec les cofacteurs nucléaires (co-activateurs et coinhibiteurs) (26). Selon le domaine,
les REs ont une homologie très
variable. Le domaine C des deux iso-
80
formes est quasi identique (96 %
d’homologie) alors que leur domaine
de liaison à l’hormone diffère de
façon significative (55 % d’homologie) et que leurs domaines de régulation transcriptionnelle sont différents (< 20 % d’homologie pour le
domaine A/B). Il en résulte que leurs
effets biologiques peuvent être différents. Les affinités des ligands
naturels ou de synthèse pour les
deux isoformes ne sont pas identiques, ce qui fait que l’action biologique du ligand va être modulée
par les concentrations relatives des
deux RE. Ceux-ci sont présents dans
la plupart des tissus cibles mais avec
des proportions relatives différentes,
ce qui peut expliquer, pour partie, la
spécificité tissulaire de l’action des
ligands de synthèse. Le RE est un
activateur transcriptionnel plus puissant et le RE est actuellement considéré comme un inhibiteur potentiel
du RE (27).
Le mécanisme d’action
des récepteurs aux estrogènes
est complexe
Lorsque l’estradiol pénètre dans la
cellule, il se lie au récepteur qui
s’active en modifiant sa conformation. Les complexes RE-E2 se dimérisent et ils acquièrent une haute
affinité pour des régions très spécifiques de l’ADN situées dans la
région promotrice des gènes estrogéno-sensibles. Une fois lié à l’ADN,
le RE va moduler l’expression de ses
gènes cibles. Des protéines jouant le
rôle d’intermédiaire entre la machinerie transcriptionnelle et le récepteur activé sont parfois nécessaires.
En cas d’activation de la transcription, ces protéines sont appelées coactivateurs, dans le cas contraire, ce
sont des co-inhibiteurs. La plupart de
ces cofacteurs sont multifonctionnels et ils ne semblent pas spécifiques d’un récepteur nucléaire. Ils
agissent le plus souvent en complexe
multiprotéique qui possède notamment une activité histone acétyltransférase, de remodelage de la
Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition (IX), n° 3, mai/juin 2005
chromatine et de réinitiation de la
transcription quand il s’agit de coactivateurs (28). Cette activité favorise l’acétylation des histones qui,
alors, se dissocient. L’ADN se linéarise, ce qui permet l’action des protéines impliquées dans la transcription
en ARN messager. Les co-inhibiteurs
ont, au contraire, une activité désacétylase ou bien ils recrutent des
protéines à activité désacétylase
(HDAC) (29, 30) amenant la reconstitution du nucléosome par réassociation des histones. La proportion
variable de ces cofacteurs dans les
cellules des divers tissus cibles permet d’expliquer, pour partie, la spécificité tissulaire des réponses aux
estrogènes (31). L’activation des
REs s’accompagne aussi de la phosphorylation de sérines et de tyrosines de la région A/B (32).
Les modulateurs sélectifs
des récepteurs des estrogènes
Plusieurs types de molécules sont
potentiellement utilisables. Certaines
sont déjà commercialisées et ont
une AMM, d’autres sont en cours
d’investigation. Les SERMs ou modulateurs des récepteurs des estrogènes ont un effet estrogénique ou
antiestrogénique qui est fonction du
tissu, du gène considéré et de la
structure propre de la molécule en
question.
Le tamoxifène
C’est la molécule de référence dans
le traitement des cancers du sein.
Dérivé triphényléthylénique, il a primitivement été synthétisé pour servir de contraception et s’est révélé
être un inhibiteur de l’effet des estrogènes. Son action passe par sa liaison
aux REs. Les REs liés au tamoxifène subissent une transconformation différente de celle obtenue avec
l’estradiol et ils vont reconnaître des
cofacteurs différents. Ces cofacteurs
sont en proportion relative variable
en fonction des tissus, ce qui explique
la spécificité tissulaire de la réponse
au tamoxifène.
Tout comme les estrogènes, le tamoxifène paraît diminuer la résorption
osseuse et son impact sur le risque
coronarien semble bénéfique. C’est
ce que montre la méta-analyse de
RS Braithwaite (33) qui a porté sur
près de 53 000 patientes incluses dans
32 essais thérapeutiques. Cependant,
le tamoxifène n’a pas d’effet sur les
bouffées de chaleur et il est responsable d’effets indésirables : risques
thrombophlébitique (RR 3) ou
de cancer de l’endomètre (RR 3).
Ils ne permettent pas de considérer
le tamoxifène comme un traitement
idéal des formes de mastopathies à
haut risque de cancer du sein malgré
les résultats encourageants des
grandes études de prévention telles
que le NSABP-1 (RR 0,51 ; 0,390,66) (34) ou l’essai IBIS-1 (RR
0,67 ; 0,49-0,90) (35). Ces risques
ont motivé la recherche d’autres
formes de thérapie des cancers du
sein. La méta-analyse de RS Braithwaite (33) retrouve aussi une augmentation discrète du risque de cancers gastrointestinaux (RR 1,31 ;
IC95, 1,01 à 1,69), des attaques cérébrales (RR 1,31 ; IC95, 1,01 à 1,69), et
de l’incidence des embolies pulmonaires (RR 1,88 ; IC95, 1,77 à 3,01).
Le raloxifène
Il appartient à la classe des benzothiophènes et se lie préférentiellement au RE. Il paraît avoir des propriétés plus anti-estrogéniques que
le tamoxifène sur l’endomètre. Dans
la seule étude de longue durée ayant
pour objectif principal l’évaluation
de son efficacité de réduction du
risque fracturaire, le raloxifène diminuait l’incidence des cancers du
sein RE+ de 80 % et celle des cancers du sein ayant ou non des récepteurs des estrogènes de 70 % sur
une période de 5 ans (36). Le risque
de cancer de l’endomètre n’était pas
augmenté (RR 0,80) par contre persistait un risque thrombophlébitique
identique à celui du tamoxifène.
Outre l’effet bénéfique sur l’os (37,
38) quelque études préliminaires
semblent montrer un impact cardiovasculaire favorable (39). L’étude
MORE, construite pour mettre en
évidence l’effet bénéfique du raloxifène sur les fractures osseuse des
femmes ménopausiques, avait comme
second objectif l’analyse de l’incidence des cancers du sein. Elle s’est
trouvée réduite de près de 70 %
(RR 0,3) dans le cas des cancers
invasifs du sein avec des récepteurs
aux estrogènes. L’étude CORE qui
prolongeait de 3 ans l’étude MORE,
montre une persistance de la chute
de l’incidence des cancers du sein
(40). Cela fait du raloxifène un candidat potentiel pour le traitement
préventif des cancers du sein en postménopause. Son dérivé, l’arzoxifène (LY 353,381) est 100 fois plus
affin que le raloxifène pour le RE et
paraît avoir des effets anti-estrogéniques plus puissants. Il est en cours
d’étude dans les cancers du sein avancés où il paraît efficace avec une
bonne tolérance dans les cancers du
sein résistants au tamoxifène (41).
Cependant, la persistance ou l’induction de bouffées de chaleur suggère
une absence d’effet estrogénique
sur le système nerveux central, tout
comme pour le tamoxifène, ce qui
peut être un facteur limitant à son
utilisation prolongée. Aussi, d’autres
composés tel que le lazofoxifène (42),
le bazedoxifène (43), l’EM 652 (44,
45) sont en cours d’études, certains
en association avec un estrogène
(Bazedoxifène ; 43) car il ne passe
pas la barrière hémoméningée et il
est plus affin que l’estradiol pour les
REs. Ce dernier ne déplace donc
pas le SERM du RE.
La tibolone
Dérivée de la noréthyndrone, la tibolone a des particularités qui l’ont
fait sortir de la classe des progestatifs. Il est peu efficace par lui-même
et agit plutôt comme une pro-drogue
qui se métabolise en un composé
progestatif (dérivé 4-tibolone) et
des dérivés hydroxylés en 3 à faible
activité estrogénique (3 et 3-tibolone) (46). Ses dérivés faiblement
estrogéniques paraissent suffisants
pour faire régresser les bouffées de
chaleur et les autres signes du cli-
matère. Sa structure androgénique
peut expliquer, pour partie au moins,
son fort impact sur la libido et la
sphère uro-génitale (47). D’autre
part, la tibolone a une activité antisulfatase qui lui permet de bloquer
la transformation périphérique de
l’estrone sulfate en estrone qui, dans
les cellules cibles, se transforme en
estradiol (48). Par ce biais, elle diminuerait la concentration intratissulaire d’estradiol et pourrait diminuer
l’effet promoteur potentiel de cancer du sein des estrogènes locaux.
Cet effet s’accorde bien avec la plus
faible fréquence d’augmentation de
la densité mammographique sous
tibolone par comparaison aux traitements hormonaux de la ménopause
(49). Elle pourrait être considérée
comme SERM, puisqu’elle a des
dérivés qui lient les RE. Cependant,
pour mettre en exergue ses particularités biologiques, certains auteurs
ont créé une nouvelle catégorie de
produits appelée STEAR (Selective
Tissue Estrogenic Activity Regulators).
La tibolone est à ce jour le seul
membre de cette classe de produit.
La récente publication de la Million
Women Study qui a montré une augmentation de l’incidence des cancers
de l’endomètre (50), a surpris tous les
spécialistes car elle va à l’encontre
des résultats connus émanant de la
surveillance endométriale des femmes
traitées par tibolone (51). Avant de
tirer des conclusions sur ce produit
prescrit depuis plus de 20 ans en
Angleterre, il paraît indispensable
de réaliser des études prospectives
randomisées afin de vérifier l’exactitude de ce résultat et, dans cette
hypothèse, de renforcer notre vigilance concernant l’endomètre des
femmes suivant un traitement par
tibolone.
Intérêts et controverses
THS
Les phytoestrogènes
Ils constituent une part d’importance variable de notre alimentation
habituelle. Ce sont des substances
contenues dans toutes les familles
de plantes et qui peuvent être isolées de la plupart des tissus végétaux (feuilles, tiges, racines, fleurs et
Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition (IX), n° 3, mai/juin 2005
81
THS
Intérêts et controverses
graines). Les principales familles de
phytoestrogènes sont les isoflavones,
les flavones et les lignanes. Leur
interférence avec des fonctions
biologiques des mammifères a été
d’abord démontrée chez l’animal
dont la richesse du régime alimentaire en phytoestrogènes était associée à des troubles de la fonction de
reproduction (trèfles rouges et brebis….). On pourrait imaginer que
les propriétés de ces substances
puissent se manifester aussi chez
l’Homme.
Il existe des arguments plaidant en
faveur des effets des phytoestrogènes sur notre organisme :
• Arguments cliniques
L’abondance du régime alimentaire
en phytoestrogènes semble associée
à des modifications favorables d’un
certain nombre de pathologies, notamment une diminution de l’incidence
de l’ostéoporose et de celle des cancers du sein. Il est donc tentant de
penser qu’il s’agisse de molécules
possédant un pouvoir antiprolifératif
sur les cellules mammaires cancéreuses et qu’elles pourraient, à des
doses correctement évaluées, jouer
un rôle protecteur de la survenue de
cancer du sein invasif. La quantité
d’isoflavones ingéré par les Occidentaux est de moins de 5 mg/j, alors
que celle des Asiatiques est supérieure à 25 mg/j. Cependant, les
grandes études épidémiologiques,
faites le plus souvent de façon rétrospective, n’objectivent pas d’effet sur
l’incidence des cancers du sein dans
une population par rapport à l’autre.
• Arguments fondamentaux
Des effets sur les grandes fonctions
cellulaires ont été largement démontrés par de très nombreuses publications. Le mécanisme d’action de ces
produits est complexe et “multisites”.
– Au niveau des récepteurs des estrogènes, leur activité ressemble à celle
d’un SERM. Ils peuvent se lier aux
REs mais avec des affinités différentes
pour les deux isoformes ( et ).
Tous les phytoestrogènes n’induisent pas la même activité des REs
(12, 52). Les études cristallogra-
82
phiques suggèrent qu’ils induisent
des conformations du domaine de
liaison du RE différentes de celles
amenées par la liaison de l’estradiol
ou du raloxifène. Cette modification
conformationnelle rend le récepteur
capable de s’associer à des cofacteurs différents de ceux reconnus
lors de liaison du récepteur à son
ligand physiologique l’estradiol. Sur
des modèles cellulaires, la génistéine et la daidzéine, qui sont les
phytoestrogènes les plus souvent
retrouvés dans l’alimentation et les
produits de supplémentation, stimulent les activités estrogéniques mais
avec une puissance 10 à 100 fois plus
faible que celle de l’estradiol.
Aux concentrations faibles, correspondant à celles habituellement
obtenues avec l’alimentation usuelle
ou les suppléments proposés par
l’industrie, la génistéine, ligand préférentiel du RE, exercera un effet
estrogénique faible. In vitro, elle
induit la transcription de gènes estrogénodépendants (pS2) et stimule la
prolifération de cellules mammaires
cancéreuses (MCF7). In vivo, chez
la souris Nude ovariectomisée, la
génistéine induit le développement
ducto-lobulaire de l’arbre galactophorique mammaire. À ces mêmes
doses, les phytoestrogènes s’opposent
à l’effet du tamoxifène. On sait maintenant que le mécanisme d’action
des phytoestrogènes n’est pas univoque et, qu’à fortes doses, ils sont
capables de freiner la prolifération
cellulaire, probablement en inhibant
l’activation des récepteurs membranaires de facteurs de croissance et
en potentialisant l’effet antitumoral
du tamoxifène (53). D’autre part, la
génistéine stimule l’apoptose de
façon dose-dépendante sur les cellules mammaires cultivées sensibles
ou non aux estrogènes.
Les composés les plus fréquemment
retrouvés dans l’alimentation et dans
les produits vendus par l’industrie se
comportent donc comme des estrogènes de faible puissance sur les
modèles cellulaires in vitro. L’alimentation des Asiatiques comporte
en moyenne 25 à 50 mg par jour de
Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition (IX), n° 3, mai/juin 2005
produits actifs amenant à des taux
plasmatiques compris entre 0,5 et
5 mmoles/l, alors que le régime européen apporte à peine 5 mg de phytoestrogènes par jour. Quoique différent d’un mode alimentaire à l’autre,
cet apport quotidien ne permet
d’obtenir que des taux plasmatiques
bien en-deçà des concentrations pharmacologiques nécessaires à un effet
biologique. Ceux-ci devraient, en
effet atteindre 10 à 100 mmoles/j, ce
qui correspond à des prises orales
de 250 à 2 500 mg d’isoflavones/j
sous forme aglycan (54), ce qui
n’est pas réalisable par l’apport alimentaire habituel.
– Au niveau du système nerveux
central, l’efficacité sur les bouffées
de chaleur des phytoestrogènes
prescrits à doses assez élevées
(90-150 mg/j pendant de courtes
périodes (4-9 semaines) ne paraît
pas évidente (55, 56). Sur le système nerveux central, les études
chez le rongeur sont plutôt en faveur
d’un effet antiestrogénique (57).
– Au niveau cardiovasculaire, il est
extrêmement difficile, dans les
grandes études épidémiologiques,
de faire la part de ce qui revient aux
phytoestrogènes et aux habitudes
alimentaires. En effet, les populations asiatiques ont une alimentation plus riche en fibres et plus
faible en graisses saturées que celle
des Occidentaux. La méta-analyse
de JW Anderson (58), incluant
38 études, a montré qu’un régime
contenant en moyenne 47 g/j de soja
améliorait légèrement le profil lipidique (diminution de moins de 15 %
du cholestérol total, du LDL-cholestérol et des triglycérides). D’autres
études ne montrent aucun effet des
phytoestrogènes sur les lipides circulants. L’effet des isoflavones sur
le métabolisme du cholestérol pourrait être lié au récepteur des LDL
comme le suggèrent les travaux sur
la souris Nude avec inactivation du
récepteur des LDL (59). Le profil
lipidique n’est pas le seul paramètre
à prendre en compte, l’effet sur la
paroi vasculaire est lui aussi important, et est, peut-être même, le facteur
principal. Dans des modèles cellulaires vasculaires chez le rongeur
(60), les phytoestrogènes se comportent de façon semblable aux estrogènes. Ils possèdent des propriétés
antioxydantes et empêchent la prolifération et la migration des cellules
musculaires lisses, probablement en
se liant préférentiellement au RE
(61).
– Sur le sein, un certain nombre
d’études cas-témoin ont trouvé une
relation entre l’abondance de ces produits dans les urines et la protection
contre le carcinome mammaire.
Cependant, la plupart des études
épidémiologiques qui ont analysé le
lien entre la richesse de l’alimentation en phytoestrogènes et le cancer
du sein sont en faveur d’un effet protecteur en préménopause à l’inverse
de la postménopause. Cette observation suggère que ces composés
exercent un effet de type estrogénique après la ménopause alors que
leur utilisation en préménopause
induirait un relatif effet hypoestrogénique. Une hypothèse intéressante
postule que l’éventuel effet protecteur des phytoestrogènes ne s’exercerait que pendant la vie fœtale, et
par conséquent, dépendrait du régime
alimentaire de la mère durant la
grossesse.
Les études menées in vitro ont mis
en évidence une action “multisites”
des phytoestrogènes. Ils peuvent se
lier aux deux isoformes ( et ) des
REs mais avec des affinités différentes. Leur effet est par ailleurs
dépendant de la dose. Les actions
dose-dépendante de la génistéine
ont été précédemment explicitées
(62). À forte concentration, les phytoestrogènes possèdent un effet antiprolifératif sur des cellules mammaires tumorales RE+ en culture
ou implantées chez la souris. Cette
action est également observée sur
des lignées RE négatives. Il apparaît
donc vraisemblable qu’elle emprunte
d’autres voies, par exemple : l’inhibition in vitro de la voie des facteurs
de croissance par blocage de l’activité protéine-tyrosine (PTKinase)
(63) ou, in vivo, par une activité
anti-angiogénique. En préménopause,
l’apport de phytoestrogènes, semble
induire un effet estrogénique faible
sur les marqueurs d’hormonodépendance du sein (64). En conséquence,
les posologies utilisées en pratique
médicale chez la femme paraissent
inférieures à celles nécessaires pour
obtenir un effet protecteur sur la
glande mammaire.
– L’os. Les données concernant l’os
sont très éparses et mal documentées.
Quelques études cliniques montrent
un effet protecteur de la génistéine
sur l’os vertébral mais pas sur l’os
cortical (col du fémur). Chez la
femme, on note une diminution des
marqueurs de résorption osseuse uniquement en postménopause, mais
pas chez la femme préménopausée.
In vitro, on retrouve chez le rongeur
un effet plutôt estrogénique avec
stimulation des fonctions ostéoblastiques et diminution de l’activité
ostéoclastique. Classiquement, la
population japonaise rurale qui a une
alimentation riche en phytoestrogènes, est moins exposée au risque
de fracture du col du fémur que la
population occidentale. Cependant,
cette population est de taille inférieure à celle des occidentales et a
une angulation du col du fémur plus
faible. Fait instructif, ces différences
sont en train de s’estomper en raison de “l’américanisation” du mode
de vie des Japonais. La majorité des
quelques études cliniques réalisées
montre un effet protecteur des phytoestrogènes uniquement en postménopause et à des doses supérieures
à 60 mg/j (65). Elles ne correspondent
pas forcément aux conditionnements
vendus en pharmacie. En revanche, un
phytoestrogène de synthèse, l’ipriflavone, a montré son efficacité comme
protecteur osseux chez les femmes
ovariectomisées ou traitées par des
agonistes de la GnRH. Un double
effet paraît possible, l’un par activation des RE, l’autre par l’inhibition
des PTkinases des ostéoclastes (66).
Au total, les phytoestrogènes sont des
produits aux mécanismes d’action
encore mal connus. Ils sont incontestablement utiles aux doses obtenues
par un apport alimentaire. Leur action
bénéfique, en supplémentation, doit
vraisemblablement dépendre de la
posologie utilisée et des indications.
Des études cliniques sérieuses avec
les phytoestrogènes manquent cruellement. L’efficacité clinique reste
incertaine car on ne dispose pas de
résultats objectifs quantifiant l’amélioration des symptômes climatériques
et de la qualité de vie. En l’absence
de données cliniques suffisantes, la
prescription de phytoestrogènes est
à proscrire chez les femmes ayant
un antécédent personnel de cancer
du sein et a fortiori en cas de cancer
du sein ou de l’endomètre évolutif.
Une surveillance étroite de la patiente
reste de rigueur compte-tenu de leur
effet estrogénique potentiel.
Intérêts et controverses
THS
Conclusion
La mise en lumière des effets secondaires potentiels du traitement hormonal substitutif de la ménopause a
Tableau. SERMs connus ou en cours d’évaluation.
Composé
Tamoxifène
Raloxifène
Effet agoniste
utérus, os,
métab. des lipides
os, métab. lipides
Effet antagoniste
sein
sein, utérus
GW 5638
EM 800
os, métab. lipides
os, métab. lipides
sein, utérus
sein, utérus
Resvératrol
os, métab. lipides
sein, utérus
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Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition (IX), n° 3, mai/juin 2005
83
THS
Intérêts et controverses
permis à la communauté médicale de
mieux appréhender les mécanismes
de ces hormones. Elle incite au développement de nouvelles approches
thérapeutiques qui tiendront compte
des problèmes de santé publique de
notre société et de ceux présentés
par les femmes venant nous consulter. Les posologies des traitements
utilisés ont diminué, les produits se
sont diversifiés en exploitant la spécificité tissulaire de certains modulateurs des récepteurs des estrogènes (SERMs) ou, de façon plus
récente, des récepteurs de la progestérone (SPRM). La plupart de ces
produits sont encore en expérimentation (tableau).
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