Document

Mécanismes d’action des antipaludiques et
résistances
Jacques Le Bras
UMR 216 IRD Université Paris Descartes
Santé de la Mère et de l’enfant en zone tropicale
Centre National de Référence du Paludisme,
Hôpitaux Bichat-Claude Bernard & Avicenne
M1 Santé, 18 mars 2011
Le paludisme à P. falciparum
Plasmodies
(Plasmodium falciparum)
Moustique
(Anopheles sp.)
• Monde
- 250 millions d’accès par an
1 million de morts
• France
- 4000 cas importés par an
16 morts
Homme
2
OMS 2008
Nb total de cas
9 000
Nb de cas notifiés
Nb de voyageurs (Zones impaludées)
Paludisme importé en Métropole en 2009
5 000 000
4 750 000
Répartition des espèces plasmodiales
8 000
(Année 2009 - N=2 198)
P. falciparum
81,5%
P. ovale
5,3%
7 000
6 000
4 500 000
P. vivax
8,5%
P. malariæ
2,1%
P. spp.
1,1%
Associations
1,1%
4 250 000
4 000 000
3 750 000
3 500 000
3 250 000
5 000
3 000 000
4 000
2 750 000
2 500 000
3 000
2 250 000
2 000 000
2 000
1 750 000
1 500 000
1 000
1 250 000
0
1 000 000
1986 1987 1988 1989 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009
CNRpalu3
Cycle et cibles de Plasmodium falciparum
SCHIZONTOCIDES préérythrocytaires
(et gamétocytocides) :
n = ~ 10
-inhibiteurs synthèses protéiques
(amino-8-quinoléines)
SCHIZONTOCIDES endoérythrocytaires
- lysosomotropes
(amino-4-quinoléines, amino-alcools, trioxanes)
- antimétabolites
(anti-foliques, anti-foliniques, anti-ubiquinone)
- inhibiteurs synthèses protéique
(cyclines)
Déclin de l’efficacité des antipaludiques
dans le SE Asiatique
Dispersion de la chloroquino-résistance
Chimiorésistance : définition
• Capacité d’une souche d ’agent pathogène à se
multiplier ou à survivre en présence de concentrations
d’un médicament qui détruit normalement les parasites
de la même espèce ou prévient leur multiplication.
• Résistance de P falciparum aux antipaludiques :
toute fièvre après 72h de traitement avec une
persistance de la même souche de P. falciparum que
la souche initiale.
Tests in vivo OMS : interprétation
Echec thérapeutique précoce (ETP) :
apparition d'un paludisme grave à J1, 2 ou 3 + parasitémie ;
fièvre à J2 avec une parasitémie > à J0 ;
fièvre à J3 + parasitémie ;
parasitémie J3 = ou > 25% de J0.
Echec thérapeutique tardif (ETT) :
paludisme grave + parasitémie entre J4 et 28, sans ETP ;
fièvre + parasitémie entre J4 et 28 sans ETP.
Réponse clinique et parasitologique adéquate (RCPA)
OMS : si >5% d’échecs, se préparer au retrait
si >10% d’échecs, écarter ce traitement des recommandations
Wongsrichanalai Lancet Infect Dis, 2002
Mortalité du paludisme
& chloroquino-résistance
Taux de mortalité attribuable au paludisme à Mlomp, Sénégal
6
Mortalité du
paludisme (pour
mille par an)
0-4 ans
4
5-9 ans
2
0
1985-89
1990-92
1993-95
L’émergence de la chloroquino-R dans une zone sous chimioprophylaxie de masse a un impact démontré sur la mortalité
attribuable au paludisme
(Trape et al., 1998)
Les alternatives à la chloroquine, à l’amodiaquine
et à la SP sont 10 fois plus chères
Prix d’un traitement (€)
Compexité croissante des traitements
Les prix diminueront si la demande augmente
OMS, RBM report 2005
Résistance aux médicaments dans le paludisme
• Mécanismes de base de résistance
l’altération de l’affinité de liaison des enzymes du parasite
(pyriméthamine, atovaquone),
le transport altéré du médicament (chloroquine, méfloquine)
• Sélection
intense (pression ancienne et très élevée)
forte si demi-vie longue (réinfections fréquentes/paludisme)
• Distribution
migration (Homme > Moustique)
survie (fonction du fitness)
CNRPalu
Accumulation de CQ, inhibition de la digestion de l’hémoglobine
plasma
pH 7,4 CQ = 1
cytosol
érythrocytaire
noyau
76t
Pfcrt k76
vacuole
digestive
pH 5,2 CQ
CQ
+ CQH+ = 600
pH 7,2
CQ
CQ
+ CQH+ = 20
cytoplasme
parasitaire
Pfcrt muté détermine la CQ-R
pH 6,8
CQ + CQH+ = 5
CNRPalu
Voies des Pyrimidines des Plasmodium humains
atovaquone
CO2 + aspartate
dihydroorotate
ubiquinone H2
cytochrome
ubiquinone
cytochrome H2
1/2 O2
DHOD
orotate
UDP
pABA
H2O
dUTP
GTP
dUDP
pteridine
dUMP
TS
dTMP
ADN
DHPS
dihydropteroate
DHF
sulfadoxine
pyriméthamine, cycloguanil
N5,N10-CH3THF
THF
DHFR
CNRPalu
Corrélation de la
résistance à Pyr et
Cyc en fonction des
mutants DHFR
Sirawaraporn, PNAS 1997
Fitness des mutants DHFR-TS de P.f
(Fohl & Roos, Molec Microbiol, 2003)
Diagnostic et traitements sous contrôle médical
à Dielmo, Sénégal, 1990 - 1999
Quinimax (x 50 g)
Monthly anti-malarial intake
3
Chloroquine (x 20 g)
Sulfadoxine (x 5g) + Pyrimethamine
(x0,25g)
2,5
2
1,5
1
0,5
0
1990
1991
1992
1993
1994
1995
1996
1997
1998
1999
Noranate, PlosOne, 2007
Proportions de mutants pyriméthamine-R et
chloroquine-R à Dielmo, Sénégal, 1990 - 1999
70
%S108N (pyrim-R)
60
50
%S108N
%K76T (CQ-R)
40
30
20
10
0
90
91
92
93
Traitement
quinine
94
95
96
97
98
99
Traitement chloroquine puis
sdx-pyriméthamine
Noranate, PlosOne, 2007
Retour de l’efficacité de la chloroquine au Malawi
Laufer, NEJM, 2006
Retour de la sensibilité à la chloroquine de P.
falciparum en Côte d’Ivoire, 2008-10 (n=772)
10000
1000
100
10
R2 = 0,8544
1
CI 1984-86
CI 1987-89
CI 1990-92
CI 1993-95
CI 1996-98
CI 1999-02
CI 2003-05
Valeurs de CI50
CI 2006
CI 2007
CI 2008
CI 2009
CI 2010
pyrimethamine resistance
> genetic basis: 3 SNPs in the dihydrofolate reductase gene
dhfr
ts
wild type
51 59 108
N C S
triple mutant
I
R
N
> higher probability of therapeutic
failure
> single origin in South East Asia
> Asian triple mutant imported into
South East Africa
1978
stratégie
allèles dhfr :
• sauvage
n = 75
• triple mutant n = 204
: microsatellite
: séquence codante
dhfr
WT
triple mutant
-3.9
-0.1
-
-
ts
51 59 108
N
I
C
R
S
N
+0.5
-
+1.5
-
kb
Origine unique et asiatique des allèles de R
dhfr triples mutants
-3.9 -0.1 +0.5 +1.5
S E N E G A LC O M O R E S O U G A N D A
G ABO N
B E N I NG U I N E GE H A N A
-3.9 -0.1 +0.5 +1.5
-3.9 -0.1 +0.5 +1.5
-3.9 -0.1 +0.5
+1.5
202
C O N G O
105
D 'I V O I R E
147
C A M E R O U NC O T E
194
M A L I
FCM 29
TH AI
dhfr sauvages
Maïga, J Infect Dis, 2007
Propagation de la chimiorésistance
aux antipaludiques
1959
1978
1. Origines rares
(1 à 3 SNPs)
2. Migrations
1978
1980?
adapté de Ridley, 2002
3. Sélection intense
4. Transmission
Nair, 2003
Atovaquone - proguanil (AP)
Mécanismes d’action et de résistance
Atovaquone :
. analogue de l’ubiquinone;
. inhibition de la chaîne de transfert des électrons au niveau du
cytochrome b.
Proguanil :
. potentialise l’action de l’atovaquone au niveau du potentiel de
membrane mitochondrial;
. cible propre non identifiée;
. métabolisé en cycloguanil, inhibiteur de la DHFR parasitaire.
Résistance parasitaire : SNP cytb268 (Y268C, Y268S,
Y268N?)
Caractéristique du gène cytb :
. génome mitochondrial (6 kb);
. plusieurs copies / 1 mitochondrie / 1 parasite.
Atovaquone - proguanil (AP)
Place dans le traitement des accès palustres
- Indications :
. prophylaxie du paludisme à P. falciparum
. traitement des accès palustres non compliqués à P. falciparum
France
- Traitement cher (52€)
- Non utilisé en zone d’endémie
Malarone®
Méfloquine
25
Résistance à l’atovaquone-proguanil in vivo
Échecs thérapeutiques avec résistance parasitaire associée
Pays d’infestation
J0
Parasitémie
Jéchec
Remarque
[Atovaquone efficace]
J3 = 8,9 µg/l ± 5
Phénotype atov. (Jéchec)
(Seuil CI50 > 40nM)
Génotype pfcytb
Patient n° 4
Patient n° 5
Patient n° 6
Patient n° 7
Patient n° 8
Burkina Faso
Mali
Burkina Faso
Guinée
Côte d’Ivoire
Côte d’Ivoire
0,35%
ND
13%
4%
0,15%
J22 : 0,47%
J25 : 0,04%
J26 : 5%
J26 : 5%
J39 : 0.25%
J7 parasitémie
Deux traitements 1 traitement
indécelable
2 cp/j 6 jours
J0 et J21
pfcytb sauvage
Hospitalisé
4cp
+ 1 traitement
à J22
J2 2ème ttt :
ND
J26 : 1,9
J8 : 4,1
8230
Échec
10 400
ND
Tyr268
Tyr268
Tyr268
Ser268
Ser268
Cys268
Ser268
J3 : 13,4
10,1
17 000
Avant
Tyr268,
Ser299
Aprè
Après
Cys268, Ser299
Échec
→ Mutations au niveau du codon 268 de pfcytb associées à la résistance
indétectables avant la pression médicamenteuse
Musset Microbes Infection, 2006
Résistance à l’atovaquone de P. falciparum
importé en France métropolitaine, 2001-2010
100000
Incidence 2001-10 de la R phénotypique à l’AV-PG : 0,9% (13/1398)
Incidence 2001-10 de la R génotypique à l’AV-PG : 1,5% (21/1408)
Incidence 2001-10 de la R clinique à l’AV-PG : 0,5-2,7% (23/4445 déclarés ou 23/822 suivis J28)
CI50 atovaquone (nM)
2010ALY0031
10000
2009CCH0017
1000
2009BCB0017
2004AVC7418
2009TNN0020
2007AVC0009
390 nM
2007LVN0114
2010NIC0021
2009HEH0054
2010NIC0017
2005HEG39535
2010MLJ0008
2004SAT0118
2005LMR6304
2008LVN0058
2005BCB3797
2005JVR40158 2008ALY0040
2009RDB0032 2008BCB0129
2009BCB50467
2008DJN0013
2009BCB14416
2009BCB0141
2009PSL0012
2007PSL0056
Seuil de
résistance
100
50 nM
2009BCB0006
2004BCB29406
2010MND0015
2009SBG0013
2004BCB4075
2010BSC0010
2009IMT21603
10
1
2003BCB4188
2008RDB0050
0
1222 réponses thérapeutiques
inconnues ou autre traitement
Sauvage CytB Y268
157 succès
(J28)
6 échecs
précoces
+1 hors CNR
12
échecs
tardifs
Mutant CytB 268S/C/N
Musset JAC 2006, Musset Micr Infect 2007, Savini AAC 2008, données CNRPalu 2007-10
11 échecs
tardifs
mutants
sans
phénotype
+2 hors CNR
27
Objectif de l’étude
Déterminer l’histoire évolutive des mutations cytb 268
responsables de la résistance à l’atovaquone-proguanil
Diversité génétique des isolats
portant la mutation de résistance cytb268
Génome mitochondrial :
0
2000
4000
cox I
6000 (pb)
cytb
cox III
Régions codantes
m tDN A : variation de séquence
isolat
Référence
H1
8
6
7
1
1
6
3
1
5
0
7
1
6
9
2
1
7
7
6
3
1
6
5
4
2
9
4
4
3
8
7
4
6
2
2
4
9
5
2
5
4
5
2
s
n
r
i
i
n
n
s
s
i
r
G
G
A
G
T
C
A
G
A
C
*
H2
D28
U PV 1
(1)
.
.
.
.
.
T
C
.
.
.
*
H3
D22
U PV 2
(1)
.
.
.
.
.
.
G
A
.
.
*
H4
D25
U PV 3
(1)
.
.
.
.
.
.
C
.
.
.
*
H1
D26
IV C 1
(1)
.
.
.
.
.
.
G
.
.
.
*
H5
D39
IV C 2
(1)
T
.
T
.
.
.
C
.
.
T
T
H6
D26
G UI 1
(1)
.
A
.
T
.
.
C
.
G
.
*
H7
Dfail T H A 1
(1)
.
.
.
.
C
.
C
.
.
.
*
A4294C : Y268S
A4294G : Y268C
. plusieurs origines
indépendantes
. pas de mutation
commune (hors
mutation de
résistance)
Emergence de la résistance à l’atovaquone :
Diversité du génome mitochondrial d’isolats africains
mtD NA : variation de séquence
isolat
Référence
H1
Haplotypes
« résistants »
1
5
0
7
1
6
9
2
1
7
7
6
1
9
1
1
2
6
4
7
3
1
6
5
3
6
1
7
4
2
9
4
4
3
8
7
4
5
5
0
4
6
2
2
4
7
7
8
4
9
5
2
5
4
5
2
6
8
4
7
0
8
7
0
9
8
6
7
8
8
9
1
1
6
3
r
r
r
s
s
n
r
i
i
i
n
n
s
n
s
n
s
i
i
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A
*
*
G
T
G
A
G
T
C
C
C
A
A
G
C
A
G
C
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T
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T
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G
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T
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A
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A
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. A/G .
.
A
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A
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A
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C
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A
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A
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T
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T
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*
*
*
*
*
*
*
*
H2
H3
H1
D0
D0
D0
UPV 1
UPV 2
IVC 1
(1)
(1)
(1)
H5
H6
D0
DO
IVC 2
GUI 1
(1)
(1)
.
.
.
.
.
H1
H1?
H8
H9
H10
H11
H1
H8
H12
H1
H8
H13
H14
H15
D0
D0
D0
D0
D0
D0
D0
D0
D0
D0
D0
D0
D0
D0
UPV 4-7
UPV 8
UPV 9,10
UPV 11
UPV 12
UPV 13
IVC 3 -7
IVC 8 -11
IVC 12
GUI 2-5
GUI 6-8
GUI 9
GUI 10
GUI 11
(4)
(1)
(2)
(1)
(1)
(1)
(5)
(4)
(1)
(4)
(3)
(1)
(1)
(1)
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
G
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.
.
nd
nd
nd
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T
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A
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nd
nd
nd
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C
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.
.
.
.
.
Emergence de la résistance à l’atovaquone :
Diversité génétique des isolats « appariés » J0 / Jéchec
mtDNA : variation de séquence
H1
H2
H3
H1
H5
H6
H7
M icrosatellite
8
6
7
1
1
6
3
1
5
0
7
1
6
9
2
1
7
7
6
3
1
6
5
4
2
9
4
4
3
8
7
4
6
2
2
4
9
5
2
5
4
5
2
s
n
r
i
i
n
n
s
s
i
r
isolat
Référence
G
G
A
G
T
C
A
G
A
C
*
D0
D28
UPV 1
UPV 1
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
T
T
.
C
.
.
.
.
.
.
D0
D22
UPV 2
UPV 2
nd
nd
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
G
A
A
.
.
D0
D26
IVC 1
IVC 1
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
G
.
.
D0
D39
IVC 2
IVC 2
nd
nd
nd
nd
nd
nd
T
.
T
.
.
.
.
C
DO
D26
GUI 1
GUI 1
.
.
A
A
.
.
T
T
.
.
.
.
DO THA 1
Dfail THA 1
.
.
.
.
.
.
.
.
C
C
.
.
T
T
A
P
T
A
A
A
A
R
A
f
P
A
A
8
7
6
0
2
K
2
8
1
*
*
83
86
110
174
172
83
86
110
174
172
.
.
*
*
80
71
98
165
175
80
71
98
165
175
.
.
.
.
*
*
83
89
104
168
178
83
89
104
168
178
nd
nd
nd
nd
83
77
101
171
175
.
.
T
T
83
77
101
171
175
.
C
.
.
G
G
.
.
*
*
92
86
104
165
178
92
86
104
165
178
.
C
.
.
.
.
.
.
*
*
95
77
104
165
175
95
77
104
165
175
mutation de novo et sélection de la mutation de
Musset, Mol Biol Evol 2007
résistance au cours du traitement
Emergence de la résistance à l’atovaquone :
Diversité génétique des isolats « appariés » J0 / Jéchec
lab
KK
KK
BCB
BCB
IPG
BCB
BCB
BCB
BCB
PSL
IMT
IPG
BCB
BCB
BCB
BCB
IMT
BCB
PSL
BCB
PSL
BCB
BCB
CS
IMT
BCB
BCB
case
pro d0
d0
country phyl paras cytB
%
268
KE
2002TOR0001
no
3
1999TOR0002
GN
2004AVC7418
CP 13
2005LMR6304 BF,SN CP 2.8
FG
2005IPGI021
no 0.02
CI
2005HEG39535
no
4
BF
2005BCB3797
CP 0.35
CI
2005JVR40158
no 0.15
CG
2007AVC0009
no 1.6
CM
2007PSL0056
no 0.03
KM
2007LVN0114
C 0.5
FG
2007IPGK102
1
KM
2008ALY0040
no
4
2009BCB14416 KM
no 0.005
BF
2008BCB0129
C 0.4
BF
2008DJN0013
CP
1
KM
2008LVN0058
C 1.5
YT
2009BCB50467
no 2.4
FG
2009PSL0012
no 0.07
ML
2009RDB0032
MQ 7.8
BJ
2009TNN0020
CP 3.5
KM
2009HEH0054
P 0.001
NG
2009BCB0141
no 2.62
2010HTD
CI
2010NIC0017
no 1.3
KM
2010MLJ0008
dox 0.01
ML
2010ALY0031
P
2.9
Y
Y
Y
Y
Y
Y
Y
Y
Y
Y
Y
Y
Y
Y
Y
Y
Y
Y
Y
Y
Y
Y
Y
Y
Y
d0 dhfr
d0
51,59,
108
atov
IC50
nM
d2-7
N/IRN
IRN
IRN
IRN
1.6
N/IC/RS/N
IRN
IRN
C/
I RN
IRN
NRN
ICN
IRN
IRN
N/IRN
IRN
IRN
ICN
IRN
IRN
IRN
IRN
IRN
IRN
IRN
IRN
<12
9.4
2.9
1.2
1.45
<0.03
4.9
<0.03
>1.3
1.0
>1.3
1.2
9
7.1
7.5
d7
[atov] wght paras
kg
mg/l
1.4
dfail dfail dfail dfail
d30
d26
100
d26
100 neg d28
d24
83
d26
86 neg d22
52 neg d39
115 neg d28
106 neg d28
neg d22
d22
7
d16
55
d21
110 neg d33
55
d28
neg d26
62
d21
neg d28
31 neg d35
pos d25
71 neg d21
d28
d19
72 neg d30
60 <0.01 d38
40 <0.02 d35
dfail d0 & dfail d0 & dfail
paras cytB dhfr
atov
nuclear
mitoch
% 268 51,59,
IC50 genome genome
108
nM
sequ.
6 µsat.
S
IRN
id 5/5 id but 4294
Y+S
IRN
id 6/6 id but 4294
S
IRN
8240
5
id 5/6 id but 4294
S
IRN
1.5
id 6/6 id but 4294
IRN
20.5
0.75 S
id 5/5
C
IRN
5
id 6/6 id but 4294
IRN
17000 id 6/6 id but 4294
0.47 C
IRN
10400 id 6/6 id but 4294
0.25 S
C
I N
>100
<0.01 C
id 6/6 id but 4294
IRN
id 6/6 id but 4294
0.05 C
S
IRN
390
0.3
C
I CN
0.3
id 6/6 id but 4294
6 Y+C IRN
id 6/6 id but 4294
S
IRN
0.4
id 5/5
C
IRN
1.3
id 6/6 id but 4294
NRN
C
2847
2.1
id 6/6 id but 4294
Y+
N
IRN
0.04
id 5/5
1.1 S+C IRN
id 6/6
S
I CN
2
id 6/6 id but 4294
S
IRN
6521
0.1
id 6/6 id but 4294
IRN
6641
0.53 C
id 6/6 id but 4294
C
IRN
id 2/3
C
IRN
>3500 id 6/6 id but 4294
0.1
C
IRN
id 3/6 id but 4294
IRN
<0.02 C
id 6/6 id but 4294
IRN
id 5/5 id but 4294
0.067 C
S
IRN >40000 id 6/6 id but 4294
0.5
Artémisinine
CNRPalu
CT à base d’artémisinine
• Associations libres :
- artésunate + méfloquine (Mepha, Artequin®)
- artésunate + amodiaquine (Sanofi, Arsucam®)
- artésunate + sulfadoxine-pyriméthamine (Sanofi, Arsudar®)
- artésunate + sulfamethoxypyrazine-pyriméthamine (Dafra,
Coarinate®)
- artésunate + pyronaridine (MMV, Pyramax®)
- artésunate + atovaquone-proguanil
• Associations fixes :
- artéméther-luméfantrine (Riamet®, Coartem®)
- artésunate + amodiaquine (Coarsucam®, ASAQ®)
- dihydroartémisinine-pipéraquine (Duo-cotecxin®, Artekin®,
Eurartesim®)
35
CNRpalu
Proportion d’enfants fiévreux traités par la chloroquine
ou un autre antipaludique en Afrique, 1999–2004
OMS, RBM report 2005
Rapid Diagnostic Tests and antimalarial drugs
distributed by public health services, 2001-2006
37
NMCPs to WHO, 2008
Adoption et mise en place des ACT
World malaria report 2010
38
Qualité des médicaments
• Médicaments contrefaits
– Investigation Asie du Sud Est
2007:
• 195 produits contrefaits sur 391
échantillons (Laos, Thaïlande, Myanmar,
Vietnam, Cambodge)
• Peu ou pas d’artesunate
– Beaucoup d’autres produits
potentiellement dangereux (produits
proscrits [metamizole, safrole,
ecstasy])
PlosMed 2008;5(2):e32
– Newton
Concentration
de médicaments sous
optimale
40
Réseau Mondial de la Résistance
aux Antipaludiques
• Objectifs :
– Surveiller la chimiorésistance (CR) et orienter les politiques
de choix du traitement et de la prévention du paludisme
– Surveillance particulière de la CR aux associations
antipaludiques à base de dérivés d’artémisinine (ACT)
• Modalités : 4 bases de données interconnectées, en
accès libre internet
–
–
–
–
Efficacité clinique des médicaments
Réponse In vitro des parasites aux médicaments
Prévalence des marqueurs moléculaires de CR
Pharmacologie des médicaments selon les groupes de patients.
http://wwarn.org
invs.sante.fr/beh/
wWARN
EA 209 →UMR216
CNRPalu
• Lise Musset (phénotypes, génotypes de P.f R atovaquone, postdoctorante),
• Oumou Maïga (génétique des populations de P.f R pyriméthamine, postdoctorante)
• Halima Kaddouri (contrôle qualité et détection des chimiorésistance, doctorante),
• Jérôme Clain (génétique des populations R chez P. falciparum, MCU),
• Sandrine Houzé (tests diagnostiques et surveillance des résistances, PH),
• Rémy Durand (génotypes de R, facteurs de virulence de P. falciparum, MCUPH),
• Jacques Le Bras (phénotypes et épidémiologie des R de P. falciparum, PUPH),
• Véronique Hubert (génotypages et phénotypages, CNRPalu, IE)
• Carole Mackosso (biostatistiques, wWARN, IE)
• Lucile Gustin (standards et transfert de technologie, wWARN, tech)