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Piribédil sublingual orodispersible :
nouveau traitement des périodes off de la maladie
de Parkinson ?
Dans la maladie de Parkinson (MP) évoluée, et malgré l’adaptation des traitements, certains
patients conservent des fluctuations avec des périodes off parfois imprévisibles. Le piribédil,
agoniste dopaminergique non ergoté, est l’un des traitements utilisé en France dans la MP.
Une formulation orodispersible, le S90049, a été développée et son profil pharmacocinétique
semble prometteur pour une levée rapide des périodes off. L’objectif de cette étude randomisée en double aveugle, contre placebo, en crossover 3 x 3, était d’évaluer l’effet d’une prise
unique (de 10 à 60 mg) de S90049 chez 30 patients parkinsoniens fluctuants, répondant
aux injections en sous-cutané (s.c.) d’apomorphine. Les doses optimales, permettant de
faire passer les patients du off au on, sont déterminées au cours d’une phase de titration
en ouvert précédant la phase en double aveugle. Les patients non répondeurs à 60 mg de
S90049 restent éligibles et sont inclus dans l’étude. Tous sont testés le matin, à jeun de
traitement antiparkinsonien depuis au moins 12 heures. Le S90049 est significativement
supérieur au placebo quant à l’amélioration du score UPDRS moteur, sur le nombre de
patients passant du off au on, le délai et la durée du on obtenu. Seuls 17 patients passent
en on après administration du S90049. L’amélioration du score UPDRS moteur est similaire
sous S90049 (– 21,2 ± 10,1) et sous apomorphine (– 23,6 ± 14,1). Cependant, le temps pour
obtenir le on est significativement plus court avec l’apomorphine qu’avec le S90049 (16 mn
versus 30 mn). Aucun effet indésirable grave n’est rapporté.
I. Benatru,
CHU de Dijon
Commentaire
L’administration sublinguale de S90049 est efficace dans le traitement des périodes off de la MP
évoluée, mais seuls 51 % des patients parkinsoniens sont répondeurs (biais de recrutement ?
effet plafond de la dose testée ?). Cette nouvelle
formulation apparaît intéressante, en particulier
dans sa simplicité d’administration. Cependant,
d’autres études sont nécessaires pour déterminer
si le piribédil sublingual peut être proposé comme
alternative thérapeutique à l’apomorphine dans
le traitement des périodes off de la MP.
Référence bibliographique
Rascol O, Azulay JP, Blin O et al. Orodispersible sublingual piribedil to abort off episodes: a single dose placebocontrolled, randomized, double-blind, cross-over study.
Mov Disord 2010;25(3):368-76.
Comment améliorer la précision du diagnostic
clinique de la PSP-P ?
La paralysie supranucléaire progressive-parkinsonisme (PSP-P) est une tauopathie caractérisée
par des lésions histologiques proches de celles de la maladie de Steele-Richardson (SR),
mais dont les signes cliniques initiaux sont semblables à ceux de la maladie de Parkinson
idiopathique (MPI). L’objectif de cette étude était de rechercher quel signe clinique pourrait
permettre de différencier précocement la PSP-P des autres syndromes parkinsoniens, en
particulier la MPI, l’atrophie multisystématisée (MSA), la démence à corps de Lewy (DCL)
et le Parkinson vasculaire (PV). Les auteurs ont repris de façon rétrospective les signes
cliniques décrits, au cours des 2 premières années d’évolution, chez 726 patients (444 MPI,
46 DCL, 127 PSP, 90 MSA et 19 PV) issus de la banque de cerveau de Queen Square. Les
cas de PSP ont été divisés en 2 groupes : les maladies de SR (n = 86) et les PSP-P (n = 37).
Les hallucinations visuelles précoces et un déclin cognitif sont des facteurs discriminants
entre la PSP-P et la DCL. Une dysautonomie précoce ou tardive et un syndrome cérébelleux
tardif surviennent chez plus de 50 % des patients MSA versus moins de 10 % des PSP-P,
sans différence dans la réponse à la L-dopa entre les 2 groupes. En revanche, aucun des
critères cliniques étudiés n’a une sensibilité assez forte pour différencier précocement la
PSP-P de la MPI. Cependant, des signes tardifs comme les dyskinésies induites par la L-dopa,
l’apparition tardive d’une dysautonomie et les hallucinations visuelles ont une spécificité de
92 % à 94 %, et une valeur prédictive positive de 99 % en faveur d’une MPI. Enfin, aucun
signe clinique ne permet de distinguer avec certitude la PSP-P du PV. Néanmoins, l’imagerie
cérébrale n’est pas prise en considération alors que cet examen est une aide importante
pour le diagnostic du PV.
I.B.
Commentaire
Ainsi, si le diagnostic différentiel entre la MSA,
la DCL et la PSP-P apparaît assez “simple”, aucun
signe clinique précoce ne permet de distinguer la
PSP-P d’une MPI. Cependant, les critères cliniques
utilisés dans cette étude sont les critères décrits
il y a plus de 10 ans. La prise en compte d’autres
symptômes, en particulier non moteurs, et des
études clinico-pathologiques prospectives seraient
intéressantes afin d’identifier des caractéristiques
cliniques plus spécifiques à chaque pathologie.
Références bibliographiques
• Williams DR, Lees AJ. What features improve the accuracy
of the clinical diagnosis of progressive supranuclear palsyparkinsonism (PSP-P) ? Mov Disord 2010;25(3):357-62.
• Williams DR, de Silva R, Paviour DC et al. Characteristics
of two distinct clinical phenotypes in pathologically proven
progressive supranuclear palsy: Richardson’s syndrome
and PSP-parkinsonism. Brain 2005;128(Pt 6):1247-58.
La Lettre du Neurologue • Vol. XIV - n° 5 - mai 2010 | 167
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dirigé par
le Pr T. Moreau
Symptômes anxieux et dépressifs
dans la maladie de Parkinson
Les études évaluant l’anxiété dans la maladie de Parkinson (MP) sont peu nombreuses et
effectuées parmi des patients recrutés dans des services hospitaliers spécialisés. Cette étude,
réalisée à partir de la cohorte DoPaMid (Douleur Parkinson en Midi-Pyrénées), avait pour
objectif d’évaluer, chez des patients parkinsoniens non hospitalisés et chez des patients
contrôles présentant une maladie chronique, la prévalence de l’anxiété et de la dépression,
et de déterminer les facteurs cliniques associés à ces symptômes. Quatre cent vingt-deux
patients parkinsoniens et 98 patients contrôles ont été inclus. L’anxiété et la dépression étaient
mesurées par l’échelle HADS (Hospital Anxiety and Depression Scale). Les résultats montrent
que les sous-scores d’anxiété et de dépression sont plus élevés chez les patients parkinsoniens
que chez les sujets contrôles. Les patients présentant des symptômes anxieux possibles ou
probables sont plus nombreux chez les parkinsoniens (51 % versus 29 % [p < 0,001]), tout
comme les symptômes dépressifs (40 % versus 10 % [p < 0,001]). En revanche, la consommation de traitements psychotropes n’est pas différente entre les 2 groupes de patients. Les
analyses multivariées montrent que l’âge jeune, le sexe féminin et la présence de symptômes
dépressifs sont des facteurs associés de façon significative à l’anxiété. Un score UPDRS
plus élevé, une plus longue durée d’évolution de la maladie, un score MMS plus faible, les
symptômes anxieux et la présence de comorbidités sont des facteurs associés de façon significative aux symptômes dépressifs. Enfin, les patients dépressifs reçoivent plus fréquemment
de la L-dopa et moins souvent des agonistes dopaminergiques. Cette étude montre que
l’anxiété et la dépression sont des symptômes fréquents dans la MP, pas toujours associés
chez un même patient et corrélés à des variables cliniques différentes. Cela suggère que les
mécanismes physiopathologiques sous-tendant ces symptômes pourraient être distincts.
I.B.
Commentaire
La force de cette étude est le recrutement de
patients ambulatoires. Elle confirme que l’anxiété et la dépression dans la MP ne sont pas liées
uniquement à la présence d’une maladie chronique. L’absence de différence dans la consommation de traitements psychotropes pourrait
s’expliquer par la sous-reconnaissance de ces
symptômes, mais l’échelle HADS n’explore pas la
sévérité des troubles. Enfin, on rappelle qu’aucune
échelle évaluant l’anxiété n’est validée dans la MP,
l’HADS étant une des échelles conseillées par la
Movement Disorders Society.
Référence bibliographique
Nègre-Pagès L, Grandjean H, Lapeyre-Mestre M et al. ; on
behalf of the DoPaMiP Study Group. Anxious and depressive symptoms in Parkinson’s disease: the French crosssectionnal DoPaMiP study. Mov Disord 2010;25(2):157-66.
Une meilleure tolérance des thérapies moléculaires
ciblées dans le traitement des gliomes
Les traitements antitumoraux conventionnels (c’est-à-dire la chirurgie, la chimiothérapie
cytotoxique et la radiothérapie), bien qu’ayant permis des progrès considérables ces dernières
années, ne permettent pas encore de transformer radicalement le pronostic des patients
atteints de gliome malin. Les thérapies moléculaires ciblées, visant des altérations moléculaires
spécifiques observées dans les cellules gliomateuses, suscitent beaucoup d’espoirs. Cela
d’autant plus que les études précliniques et les essais cliniques précoces sont très prometteurs.
W. Wick et al. ont conduit un essai clinique de phase III évaluant la tolérance et l’efficacité de
l’enzastaurine versus la lomustine (chimiothérapie alkylante cytotoxique) dans le traitement
des glioblastomes en récidive. L’enzastaurine est un inhibiteur des voies de signalisation
intracellulaire protéine kinase C et phosphoinositide 3-kinase, fréquemment activées dans
les gliomes malins. Les auteurs ont inclus 266 patients, randomisés : 174 dans le bras enzastaurine et 92 dans le bras lomustine. La survie sans progression médiane (~ 7 semaines), la
survie globale médiane (~ 7 mois) et le taux de réponse radiologique objective (~ 3 %) des
patients traités par enzastaurine étaient statistiquement similaires à ceux observés chez les
patients traités par lomustine. Les effets indésirables hématologiques sérieux (de grades 3 et 4)
étaient, en revanche, significativement moins fréquents dans le bras enzastaurine (p < 0,001).
Les auteurs concluent donc à une meilleure tolérance de l’enzastaurine comparativement
à la lomustine. Cependant, ces deux molécules ont une efficacité comparable dans le
traitement des glioblastomes en récidive.
A. Idbaïh,
hôpital de la Pitié-Salpêtrière, Paris
168 | La Lettre du Neurologue • Vol. XIV - n° 5 - mai 2010 Commentaire
Les thérapies moléculaires donnent des résultats
globalement satisfaisants en termes de tolérance.
En revanche, concernant l’efficacité, elles ne sont
pas encore à la hauteur des espérances suscitées, pour le moment. Une meilleure sélection
des patients selon les altérations moléculaires
présentes dans leur tumeur et/ou une combinaison
des thérapies moléculaires ciblées entre elles ou
avec d’autres stratégies thérapeutiques pourraient
permettre d’accroître leur efficacité.
Référence bibliographique
Wick W, Puduvalli VK, Chamberlain MC et al. Phase III
study of enzastaurin compared with lomustine in the treatment of recurrent intracranial glioblastoma. J Clin Oncol
2010;28(7):1168-74.
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dirigé par
le Pr T. Moreau
Validation chez l’homme et la souris
d’une composante génétique des troubles anxieux
Les modèles animaux génétiquement modifiés constituent un outil très largement utilisé
en recherche pour l’identification de gènes candidats à une pathologie. Cependant, le
phénotype obtenu chez les animaux génétiquement modifiés ne correspond pas toujours
exactement à celui observé chez les patients porteurs de la mutation étudiée. F. Soliman
et al. ont étudié en parallèle le phénotype de souris et celui de patients porteurs d’une
modification génétique (substitution de la valine par la méthionine) au niveau du gène
codant pour un facteur de croissance, le BDNF (Brain Derived Neurotrophic Factor), connu
pour être impliqué dans les comportements anxieux. Dans une épreuve de conditionnement de peur, ils ont observé que les animaux comme les patients porteurs de la mutation
apprennent parfaitement à identifier qu’un stimulus prédit la survenue d’un événement
aversif. En revanche, les auteurs constatent que souris et patients porteurs de la mutation
ont des difficultés à apprendre qu’un stimulus ne prédit pas ou plus la survenue de l’événement aversif. Autrement dit, les patients et les animaux porteurs de la mutation ont un
déficit d’extinction, relativement caractéristique des désordres anxieux. Enfin, par imagerie
cérébrale (imagerie par résonance magnétique fonctionnelle [IRMf]) chez les patients et par
imagerie cellulaire chez les rongeurs (immunohistochimie de la protéine c-Fos), les auteurs
constatent que les déficits d’extinction observés sont associés à un hypofonctionnement
du cortex préfrontal ventro-médian.
L. Calandreau, UMR 85 PRC, INRA, Nouzilly
Commentaire
Les études associant patients et animaux porteurs
d’une même mutation sont relativement rares.
Elles sont pourtant très importantes pour la validation du modèle animal. En démontrant que
les souris et les patients porteurs d’une mutation
spécifique sur le gène codant pour le BDNF expriment des modifications comportementales et des
anomalies neurobiologiques similaires, les auteurs
confortent non seulement la validité de leur
modèle, mais également l’implication potentielle
de ce gène dans l’apparition des désordres anxieux.
Ils se dotent par ailleurs d’un outil précieux pour
des études futures, éventuellement invasives.
Référence bibliographique
Soliman F, Glatt CE, Bath KG et al. A genetic variant BDNF
polymorphism alters extinction learning in both mouse
and human. Science 2010;327:863-6.
Dépression :
l’importance des autorécepteurs 5-HT1A
Dans cette étude, J.W. Richardson-Jones et al. tentent de comprendre la variabilité qui peut
exister dans l’efficacité des traitements antidépresseurs. L’une des hypothèses à l’absence
d’effet d’un traitement aux inhibiteurs de la recapture de la sérotonine (SSRI) serait qu’en plus
d’une action au niveau des cibles du noyau du raphé, ces substances agiraient également
sur les autorécepteurs même de ce noyau. Soumis à une augmentation de sérotonine, ces
autorécepteurs induiraient alors un rétrocontrôle inhibiteur du noyau du raphé, réduisant
la décharge des neurones sérotoninergiques et, par là, l’effet recherché. Afin de tester cette
hypothèse, les auteurs ont produit une lignée de souris pour laquelle la quantité de ces
autorécepteurs est diminuée de 30 %. Il est important de noter que cette diminution est à
la fois contrôlée dans le temps (exclusion d’effets développementaux) et restreinte au noyau
du raphé. Les auteurs observent que les cellules de ces animaux KO présentent une réponse
facilitée à l’injection d’agoniste 5-HT, de même qu’une activité neuronale spontanée supérieure à celle des sujets témoins. Les auteurs constatent également que cette diminution des
autorécepteurs ne modifie pas le niveau d’anxiété basale des animaux (tests classiques), mais
induit de meilleures performances dans les tâches classiques modélisant la dépression. Par
ailleurs, comme le prédit l’hypothèse, l’injection aiguë de fluoxétine induit une augmentation
de libération de sérotonine significativement supérieure chez les animaux KO (hippocampe et
cortex préfrontal). Toutefois, il faut noter que, si cette injection devient chronique (26 jours),
cette différence disparaît alors même que le bénéfice comportemental se maintient.
S. Valerio, Dartmouth college, États-Unis
170 | La Lettre du Neurologue • Vol. XIV - n° 5 - mai 2010 Commentaire
Même si, comme mentionné ci-dessus, l’injection
chronique d’antidépresseurs n’offre pas le parallélisme attendu entre libération de sérotonine et
effet comportemental, cette étude produit de
nombreux éléments prouvant l’importance des
autorécepteurs 5-HT1A dans la régulation sérotoninergique. On peut évidemment s’interroger sur la
pertinence de certains modèles comportementaux
de l’état dépressif, mais cela n’enlève rien à la
mécanique mise en évidence, qu’il sera évidemment intéressant d’étudier chez l’homme.
Référence bibliographique
Richardson-Jones JW, Craige CP, Guiard BP et al. 5-HT1A
autoreceptor levels determine vulnerability to stress and
response to antidepressant. Neuron 2010;65:40-52.
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Des processus conscients chez des patients végétatifs
Le conditionnement de Trace est une forme particulière de conditionnement pavlovien durant
lequel un sujet va apprendre qu’un stimulus prédit la survenue d’un événement alors même
que les deux informations sont séparées dans le temps. Du fait de l’éloignement temporel
entre les deux informations, ce type de conditionnement ne peut être réalisé que lorsque
le sujet a “pris conscience” du lien entre les deux stimuli. T.A. Bekinschtein et al. suggèrent
que cette spécificité pourrait faire du conditionnement de Trace un test objectif du niveau
d’éveil de patients souffrant de troubles de la conscience. Afin de valider cette hypothèse,
les auteurs soumettent des patients en état végétatif ou en état de conscience minimal (La
Lettre du Neurologue 2008;12(4):104) à un conditionnement de Trace durant lequel un son
est suivi, après 500 ms, de la présentation d’un stimulus aversif (un souffle d’air au niveau
de la cornée). Le niveau de réponse conditionnée de ces patients (évalué par la mesure de
la contraction des muscles oculaires) est comparé à celui de 2 autres groupes : un groupe
de sujets éveillés et un groupe de sujets préalablement anesthésiés au propofol. Les auteurs
constatent que certains des sujets en état végétatif se révèlent capables d’établir un conditionnement de Trace alors même que les sujets sains sous anesthésie en sont incapables.
De plus, le niveau de conditionnement des patients végétatifs est corrélé à l’amélioration
ultérieure de leur état. Les résultats de cette étude suggèrent donc que le conditionnement
de Trace permettrait de mettre en évidence la préservation de certains processus conscients
chez des sujets en état végétatif. Il permettrait également de mieux prédire les possibilités
de récupération des patients présentant ce type de troubles.
F. Esclassan, laboratoire de neurosciences
sensorielles comportement et cognition, Lyon
Commentaire
Les auteurs de cette étude proposent l’utilisation d’un protocole simple et non invasif pour
diagnostiquer les possibilités de récupération
de patients ayant des troubles de la conscience.
Il semblerait cependant que le conditionnement
mis en place chez les patients en état végétatif
soit moins spécifique que celui observé chez des
sujets sains laissant tout de même supposer une
différence de processus de traitement. Malgré ces
quelques réserves, cette étude reste tout à fait
pertinente et conduit à s’interroger sur la notion
d’état végétatif.
Référence bibliographique
Bekinschtein TA, Shalom DE, Forcato C et al. Classical
conditioning in the vegetative and minimally conscious
state. Nat Neurosci 2009;12(10):1343-9.
Cladribine dans la sclérose en plaques
CLARITY est une étude randomisée en double aveugle contre placebo (PCB) testant 2 doses
d’un immunosuppresseur per os, la cladribine, administré pendant 8 à 20 jours par an pendant
2 ans. Mille trois cent vingt-six patients atteints d’une forme rémittente de sclérose en plaques
remplissant les critères de Mc Donald avec un EDSS inférieur à 5,5 et ayant présenté une
poussée dans les 12 derniers mois ont été randomisés dans un des 3 bras : cladribine 3,5
ou 5,25 mg/kg ou PCB. L’objectif principal était de mesurer le taux annualisé de poussées.
Ce taux était réduit de 57,6 % dans le bras cladribine 3,5 mg/kg et de 54,5 % dans le bras à
5,25 mg/kg par rapport au taux rencontré dans le groupe PCB (p < 0,001). Le pourcentage
de patients libres de poussées était de 79,7 % dans le bras cladribine 3,5 et de 78,9 % dans
le bras 5,25 par rapport à celui du groupe PCB. La réduction du risque de progression du
handicap par comparaison avec celle du groupe PCB était de 33 % et 31 % respectivement
pour les bras cladribine 3,5 et 5,25 mg/kg. En termes d’imagerie, une réduction significative
du nombre de lésions rehaussées par le gadolinium a été mise en évidence (0,12 dans le
bras 3,5 mg/kg ; 0,11 dans le bras 5,25 mg/kg ; 0,91 dans le bras PCB) ainsi que du nombre
de lésions T2 (0,38 ; 0,33 et 1,43 respectivement). Concernant les effets indésirables, une
lymphopénie était le plus souvent rapportée (21,6 % dans le bras 3,5 mg/kg ; 31,5 % dans
le bras 5,25 mg/kg et 1,8 % dans le bras PCB). Des infections, dont la survenue était inversement corrélée à l’importance de la lymphopénie, ont été rapportées chez 47,7 % des
patients du bras 3,5 mg/kg, 48,9 % du bras 5,25 mg/kg et 42,5 % du bras PCB. Il s’agissait
d’herpès cutané pour 8 patients du bras 3,5 mg/kg et 3 du bras 5,25 mg/ kg. Des cancers
ont été rapportés uniquement sous cladribine durant l’étude (1,4 % dans le bras 3,5 mg ;
0,9 % dans le bras 5,25). Il s’agissait de 5 léiomyomes utérins bénins, d’un mélanome, d’un
carcinome du pancréas et d’un carcinome de l’ovaire. Des effets indésirables graves ayant
entraîné le décès ont été rapportés : un infarctus du myocarde et un carcinome métastatique
du pancréas dans le bras 3,5 mg/kg, une noyade et un arrêt cardio-respiratoire dans le bras
5,25 mg, un suicide et un accident vasculaire hémorragique dans le bras PCB.
A. Fromont, hôpital Général, Dijon
Commentaire
Si l’efficacité de la cladribine, quelle que soit la
dose, est incontestable en termes de réduction
du taux annualisé de poussées, de progression
du handicap et du nombre de lésions T2 ou se
rehaussant après gadolinium, l’induction d’une
lymphopénie prolongée paraît potentiellement
dangereuse chez des femmes jeunes en âge de
procréer. Compte tenu des effets indésirables
sévères (infections, cancers), la place de la cladribine reste à déterminer au sein de l’arsenal thérapeutique actuellement à notre disposition.
Référence bibliographique
Giovannoni G, Comi G, Cook S et al. A placebo-controlled
trial of oral cladribine for relapsing multiple sclerosis.
N Engl J Med 2010;362:416-26.
La Lettre du Neurologue • Vol. XIV - n° 5 - mai 2010 | 171
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dirigé par
le Pr T. Moreau
Des céphalées par abus médicamenteux
La céphalée par abus médicamenteux (CAM) est une céphalée secondaire affectant des
sujets préalablement céphalalgiques, le plus souvent migraineux, chez lesquels l’abus d’anti­
migraineux ou d’antalgiques est à l’origine d’une céphalée chronique quotidienne (plus de
15 jours par mois selon les critères de l’International Headache Society [IHS]). Elle concerne
1 % de la population. L’abus est défini par une prise médicamenteuse plus de 10 ou 15 jours
par mois en fonction des classes médicamenteuses, depuis plus de 3 mois.
La prise en charge consiste en un arrêt des traitements de crise. Le sevrage ambulatoire ou
au cours de l’hospitalisation sont également efficaces ; l’hospitalisation sera préférée en
cas de comorbidités, d’échec d’un sevrage antérieur, d’abus de barbituriques, d’opiacés,
de benzodiazépines, ou si les symptômes du sevrage sont importants. Ces symptômes
durent en moyenne 2 à 10 jours et pourraient être atténués par les corticoïdes. Des essais
cliniques sont attendus afin de déterminer les modalités optimales du sevrage ; notamment,
il n’existe pas de recommandation quant au traitement de fond à mettre en place. Le choix
de ce traitement doit tenir compte du type de céphalée primaire, du terrain et des effets
indésirables du médicament. Après sevrage, le taux de rechutes à un an est de 30 %, ce
qui est nettement inférieur à ceux des autres troubles addictifs.
Enfin, le traitement des CAM doit surtout être préventif : information des patients souffrant d’une céphalée primaire et instauration d’un traitement de fond lorsque les crises
sont fréquentes.
Clarisse Dallière-Carra,
hôpital Gui-de-Chauliac, Montpellier
Commentaire
Cette revue de la littérature exhaustive sur les
CAM aborde notamment des notions récentes de
physiopathologie. Mais celle-ci reste mystérieuse.
Par exemple, on n’explique pas que les patients
non céphalalgiques qui abusent d’antalgiques
pour des douleurs d’origine rhumatologique ne
développent jamais de CAM.
L’entité “CAM” doit être reconnue et prise en
charge, car elle concerne un nombre important
et croissant de patients. Elle a des conséquences
économiques et médicales ; outre les complications
somatiques liées aux effets indésirables des médicaments, les auteurs soulignent que la qualité de
vie moyenne de ces patients est inférieure à celle
de patients souffrant de céphalées chroniques
quotidiennes d’une autre nature.
Référence bibliographique
Evers S, Marziniak M. Clinical features, pathophysiology,
and treatment of medication-overuse headache. Lancet
Neurol 2010;9:391-401.
Commentaire
Donépézil et démence vasculaire
Dans cette étude prospective et multicentrique, l’apport du donépézil a été évalué sur une
cohorte de 974 patients chez qui le diagnostic de démence vasculaire a été porté d’après
les critères du NINDS-AIREN. Les patients étaient randomisés dans 2 groupes : traités par
5 mg de donépézil et ceux sous placebo. La dose de 5 mg a été préférée à celle de 10 mg
afin de minimiser la survenue des effets indésirables et de maximiser ainsi l’observance. Le
traitement a été administré durant 24 semaines et 5 évaluations cliniques ont été réalisées
durant la durée de l’étude. Les critères principaux étaient les scores à l’échelle “V-ADASCog“, évaluant la cognition au cours des affections neuro-vasculaires, et le score au CIBICPlus, un questionnaire pour le clinicien et l’entourage destiné à apprécier subjectivement
une “impression de changement” concernant l’état général du patient dans sa globalité.
Les effets indésirables ont également été documentés dans les 2 groupes. Les résultats de
l’étude montrent un (très) faible effet cognitif des 5 mg de donépézil comparativement au
placebo à 24 semaines de traitement (+ 1 point sur 80 à la V-ADAS-Cog) sans modification
de l’impression clinique au CIBIC-Plus. Une surmortalité a également été observée dans le
groupe traité (11 décès versus 0 dans le groupe placebo). Les auteurs émettent l’hypothèse
qu’il s’agit d’une mortalité normale dans le groupe traité et d’une sous-mortalité dans le
groupe placebo.
S. Epelbaum,
hôpital de la Pitié-Salpêtrière, Paris
174 | La Lettre du Neurologue • Vol. XIV - n° 5 - mai 2010 Cette étude remet en cause l’utilisation des
anticholinestérasiques dans la démence vasculaire. Effectivement, même si un impact sur les
mesures neuro-psychologiques a pu être mis
en évidence, grâce notamment à la largeur de
l’échantillon étudié, sa pertinence clinique reste
très dis­cutable (absence d’effet global constaté par
le neurologue ou l’entourage). De plus, même si les
auteurs n’imputent pas la différence de mortalité
au traitement mais à une “sous-mortalité” dans
le groupe contrôle, on doit s’interroger sur l’innocuité réelle des anticholinestérasiques, connus
pour engendrer des bradycardies et des troubles
conductifs cardiaques dans une population à haut
risque cardiovasculaire ! De ce fait (faible efficacité
et risque potentiel), les anticholinestérasiques ne
devraient être proposés que dans les démences
de type Alzheimer et, éventuellement, dans les
démences mixtes, vasculaires et dégénératives, où
ils ont fait la preuve d’une plus grande efficacité.
Référence bibliographique
Román GC, Salloway S, Black SE et al. Randomized,
placebo-controlled, clinical trial of donepezil in vascular
dementia. Differential effects by hippocampal size. Stroke
2010 (sous presse).
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Commentaire
Atorvastatine et maladie d’Alzheimer
Il s’agit d’une étude multicentrique, randomisée, versus placebo qui a analysé l’effet de
l’atorvastatine à forte dose (80 mg) dans la maladie d’Alzheimer (MA). Six cent quarante
patients atteints de MA probable à un stade léger à modéré ont été inclus et suivis durant
72 semaines (1). Les critères de jugement principaux étaient les scores à l’ADAS-Cog pour
l’évaluation des performances cognitives des patients, et l’impression subjective de changement appréciée par l’ADCS-CGIC. Les taux sanguins en lipides et les événements indésirables
ont également été répertoriés. Aucune différence n’a pu être mise en évidence entre les
2 groupes, que ce soit en termes de cognition ou d’effet global. Les effets indésirables de
l’atorvastatine ont été ceux déjà décrits dans la littérature (atteinte musculaire et hépatique)
et l’effet du traitement sur la baisse du taux sanguin de cholestérol a permis de contrôler
l’observance.
S.E.
Cette étude, méthodologiquement correcte, ne
parvient pas à montrer une quelconque efficacité de l’atorvastatine à forte dose dans la MA.
L’hypo­thèse d’une implication du cholestérol dans
la physiopathologie de la MA a souvent été émise
dans la littérature (principalement du fait de l’augmentation du risque de MA chez les porteurs du
génotype ApoE4/ApoE4). Toutefois, il est important de noter que le métabolisme du cholestérol
cérébral est distinct et séparé de celui du reste de
l’organisme. Cela explique sans doute l’inefficacité
des statines au cours de la MA, mais ne remet pas
pour autant en cause l’implication de ce lipide
au cours de cette affection. Des molécules plus
spécifiques, ciblant par exemple la cholestérol
24-hydroxylase, enzyme capable d’hydroxyler
le cholestérol intracérébral pour lui permettre
ensuite de passer la barrière hémato-encéphalique,
pourraient être des agents thérapeutiques plus
prometteurs (2).
Références bibliographiques
1. Feldman HH, Doody RS, Kivipelto M et al. Randomized
controlled trial of atorvastatin in mild to moderate Alzheimer’s disease: LEADe. Neurology 2010;74(12):956-64.
2. Heverin M, Meaney S, Lutjohann D et al. Crossing the
barrier: net flux of 27-hydroxycholesterol into the human
brain. J Lipid Res 2005;46(5):1047-52.
L’étude RESCUE dans les gliomes de haut grade
en progression, une nouvelle indication
pour le témozolomide ?
Commentaire
Le traitement standard des glioblastomes des sujets âgés de moins de 70 ans repose sur la
radio-chimiothérapie concomitante suivie de 6 cycles mensuels de chimiothérapie (adjuvante)
(1, 2). L’agent de chimiothérapie cytotoxique utilisé dans les 2 phases du protocole thérapeutique est le témozolomide, un agent alkylant (75 mg/m2 en phase concomitante et 150 à
200 mg/m2 en phase adjuvante). En pratique, le témozolomide est poursuivi, en fonction
de la réponse clinico-radiologique au-delà des 6 mois recommandés par l’essai clinique de
référence. Inévitablement, la tumeur récidive ou progresse, à plus ou moins long terme,
selon les cas. À la récidive, le témozolomide n’a plus sa place en pratique, la tumeur, exposée
à la molécule pendant plusieurs mois a acquis des mécanismes moléculaires de résistance.
Dans cet essai clinique de phase II, non randomisé, J.R. Perry et al. (3) ont évalué l’efficacité
et la toxicité du témozolomide quotidien à la dose de 50 mg/m2 chez les patients présentant
un glioblastome en progression :
– avant la fin des 6 cycles adjuvants de témozolomide (groupe B1) ;
– sous traitement, après plus de 6 cycles adjuvants de témozolomide (groupe B2) ;
– après une interruption de traitement depuis au moins 2 mois, à la suite de plus de 6 cycles
de témozolomide (groupe B3). Les auteurs ont inclus 91 patients présentant un glioblastome
répondant aux critères d’inclusion (B1, n = 34 ; B2, n = 29 ; B3, n = 29). Ils ont observé que
ce schéma thérapeutique bénéficiait principalement aux patients des groupes B1 et B3 avec
un taux de survie sans progression à 6 mois de l’ordre de 30 %, soit 4 à 5 fois supérieur à
celui observé dans le groupe B2. La tolérance de ce schéma d’administration était acceptable
avec des nausées, des vomissements et une fatigue chez 5 à 10 % des patients.
A.I.
Le témozolomide ne semble pas avoir épuisé
toutes ses indications dans les gliomes. En effet,
la résistance au témozolomide selon un schéma
d’administration mensuel ne correspond pas à une
résistance définitive. Cette étude propose donc
une nouvelle stratégie thérapeutique dans les
gliomes de haut grade en récidive, pour lesquels les
ressources thérapeutiques sont peu nombreuses.
Dans cette indication, un antiangiogénique, le
bévacizumab (Avastin®), prend une place grandissante (4).
Références bibliographiques
1. Stupp R, Mason WP, Van den Bent MJ et al. Radiotherapy
plus concomittant and adjuvant temozolomide for gliobastoma. N Engl J Med. 2005;352:987-96.
2. Keime-Guibert F, Chinot O, Taillandier L et al. Radiotherapy for glioblastoma in the elderly. N Engl J Med
2007;356(15):1527-35.
3. Perry JR, Bélanger K, Mason WP et al. Phase II trial
of continuous dose-intense temozolomide in recurrent malignant glioma: RESCUE study. J Clin Oncol
2010;28(12):2051-7.
4. Friedman HS, Prados MD, Wen PY et al. Bevacizumab
alone and in combination with irinotecan in recurrent glioblastoma. J Clin Oncol 2009;27:4733-40.
La Lettre du Neurologue • Vol. XIV - n° 5 - mai 2010 | 175
REVUE DE PRESSE
dirigé par
le Pr T. Moreau
[11C]PIB et déclin cognitif, une étude “longitudinale”
Dans cette étude, 57 sujets suivis de façon prospective depuis au moins 8 ans dans le cadre
de la Baltimore Longitudinal Study of Aging ont été imagés en PET-scan en utilisant le [11C]
PIB. Ces sujets sont des volontaires sains dont la cognition est régulièrement étudiée et était
normale au moment de l’instauration du suivi. Lors de cette étude, 6 des 57 sujets avaient
une CDR à 0,5, témoignant d’un Mild Cognitive Impairment (MCI) dont la nature (amnésique,
dysexécutive, multidomaine) n’est pas précisée. Les auteurs ont analysé les rapports entre
les résultats de l’imagerie PIB de ces sujets et leur cognition. Aucun rapport entre marquage
PIB et cognition lors du bilan initial n’a été retrouvé. En revanche, un marquage PIB élevé
était corrélé à un déclin cognitif au MMSE et au CVLT (un test de mémoire verbale), mais
non au BVRT, explorant la mémoire visuelle. Les régions cérébrales frontales étaient tout
particulièrement corrélées à la perturbation des tests cognitifs.
S.E.
Commentaire
Bien que significatives, les variations des scores
neuro-psychologiques sur 8 ans sont très modestes
(- 0,13 point de MMSE en moyenne, par exemple)
excepté en ce qui concerne 1 ou 2 patients
(outlier ?), ce qui affaiblit le message général de
l’article qui stipule que la charge amyloïde explique
l’amoindrissement des facultés cognitives. L’autre
point intéressant est la proportion importante de
sujets ayant une charge amyloïde conséquente en
PIB sans trouble cognitif, ce qui rappelle que les
symptômes de la maladie d’Alzheimer sont liés
avant tout à la charge en dégénérescences neurofibrillaires et non en peptide Aβ agrégé. Enfin, le
PET-scan n’est réalisé qu’une fois et en fin d’étude.
Il n’y a donc pas de données quant à l’évolution
de la charge amyloïde au cours du temps.
Référence bibliographique
Resnick SM, Sojkova J, Zhou Y et al. Longitudinal cognitive
decline is associated with fibrillar amyloid-beta measured
by [11C]PIB. Neurology 2010;74(10):807-15.
FIT AVONEX®, J.O. du 5 avril 2003 : médicament d’exception et prescription en conformité avec la FIT. AVONEX® est remboursé pour les patients ayant présenté un 1er événement démyélinisant accompagné d’un processus inflammatoire
actif, si les diagnostics différentiels ont été exclus et si les critères IRM de dissémination temporo-spatiale définis dans l’avis de la Commission de la Transparence du 18/12/2002 et dans la Fiche d’Information Thérapeutique sont réunis.
DÉNOMINATION DU MEDICAMENT : AVONEX® 30 microgrammes/0,5 ml (Interféron bêta-1a) solution injectable. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE ET FORME PHARMACEUTIQUE *: Solution injectable - Interféron bêta-1a 30 microgrammes (6 millions d’UI) dans 0,5 ml contenus
dans une seringue préremplie. Solution limpide et incolore. DONNÉES CLINIQUES : • Indications thérapeutiques : AVONEX est indiqué dans le traitement : - Des patients atteints de sclérose en plaques (SEP) de forme rémittente. Dans les essais cliniques, celle-ci était caractérisée par deux
poussées ou plus survenues au cours des trois années précédentes sans évidence de progression régulière entre les poussées ; AVONEX ralentit la progression du handicap et diminue la fréquence des poussées. - Des patients ayant présenté un seul évènement démyélinisant, accompagné
d’un processus inflammatoire actif, s’il est suffisamment sévère pour nécessiter un traitement par corticostéroïdes par voie intraveineuse, si les diagnostics différentiels possibles ont été exclus et si ces patients sont considérés à haut risque de développer une sclérose en plaques cliniquement
définie. Le traitement par AVONEX doit être interrompu chez les patients développant une forme progressive de SEP. • Posologie et mode d’administration : Le traitement devra être initié par un praticien expérimenté dans le traitement de cette maladie. Adulte : La posologie recommandée
dans le traitement des formes de SEP évoluant par poussées est de 30 microgrammes (0,5 ml de solution) administrés par voie intramusculaire (IM) une fois par semaine (voir « Précautions particulières d’élimination et manipulation »). Aucun bénéfice supplémentaire n’a été observé en
administrant une dose supérieure (60 microgrammes) une fois par semaine. A l’instauration du traitement, les patients peuvent commencer avec une dose totale de 30 microgrammes (0,5 ml de solution) ou bien avec approximativement la moitié de la dose une fois par semaine afin de les
aider à s’adapter au traitement ; ensuite, la dose sera augmentée jusqu’à obtention de la dose totale de 30 microgrammes (0,5 ml de solution). Afin d’obtenir une efficacité satisfaisante, une dose de 30 microgrammes (0,5 ml de solution) une fois par semaine devra être atteinte et maintenue
après la période d’augmentation initiale. Il existe un dispositif manuel permettant d’administrer environ la moitié de la dose pour les patients débutant le traitement par AVONEX. Aucun bénéfice supplémentaire n’a été observé en administrant une dose supérieure (60 microgrammes) une
fois par semaine. Enfant et adolescent : Aucune étude formelle clinique ou de pharmacocinétique n’a été conduite chez l’enfant ou l’adolescent. Cependant, des données publiées limitées suggèrent que le profil de sécurité d’AVONEX chez les adolescents âgés de 12 à 16 ans recevant une
injection par voie intramusculaire de 30 microgrammes une fois par semaine, est similaire à celui observé chez les adultes. Il n’existe pas d’information sur l’utilisation d’AVONEX chez l’enfant de moins de 12 ans. Par conséquent, AVONEX ne doit pas être utilisé dans cette population. Sujet
âgé : Les études cliniques n’ont pas inclus suffisamment de patients âgés de 65 ans et plus pour permettre de déterminer si cette population répond différemment au traitement que celle des patients plus jeunes. Toutefois, sur la base du schéma d’élimination du principe actif, il n’existe
aucune raison théorique de modifier la posologie chez le sujet âgé. Il convient de changer le site d’injection intramusculaire chaque semaine. Le médecin peut prescrire l’utilisation d’une aiguille de 25 mm de taille 25G pour les patients chez qui cette aiguille est plus appropriée pour
l’injection intramusculaire. Afin de réduire les symptômes pseudo-grippaux associés au traitement par AVONEX, l’administration d’un antalgique antipyrétique avant l’injection et pendant les 24 heures suivant chaque injection est conseillée. Ces symptômes sont habituellement présents
pendant les premiers mois de traitement. A ce jour, la durée totale du traitement n’est pas connue. Les patients devront être examinés au plan clinique après deux ans de traitement et la prolongation du traitement devra être décidée au cas par cas par le médecin traitant. Le traitement
devra être interrompu chez les patients développant une forme chronique progressive de SEP. • Coût du traitement journalier : 33,60 Euros. • Contre-indications : - Initiation du traitement pendant la grossesse (voir « Grossesse et Allaitement ») - Patients ayant des antécédents
d’hypersensibilité aux interférons ß naturels ou recombinants ou à l’un des excipients - Patients présentant une dépression sévère et/ou des idées suicidaires (voir « Mises en garde spéciales et précautions d’emploi » et « Effets Indésirables »). • Mises en garde spéciales et précautions
d’emploi* : AVONEX doit être utilisé avec prudence chez les patients déprimés. Dépression et idées suicidaires sont connues pour survenir plus fréquemment chez les patients atteints de sclérose en plaques et être associées à l’utilisation des interférons. Il est recommandé aux patients de
signaler immédiatement tout symptôme de dépression et/ou d’idées suicidaires à leur médecin traitant. Prudence en cas d’administration d’AVONEX chez les patients ayant des antécédents d’épilepsie et /ou sous traitement antiépileptique, en particulier si les crises ne sont pas contrôlées
de façon satisfaisante par le traitement antiépileptique. Administration avec prudence et surveillance étroite en cas d’insuffisance hépatique ou rénale sévères et de myélosuppression sévère. Les patients doivent faire l’objet d’une surveillance particulière afin de déceler tout signe d’atteinte
hépatique et la prudence est de rigueur lorsque des interférons sont administrés en même temps que d’autres médicaments connus pour provoquer une atteinte hépatique. Surveillance particulière en cas de maladie cardiaque (angor, insuffisance cardiaque congestive ou arythmie), afin de
déceler une aggravation éventuelle de leur état clinique durant le traitement par AVONEX. L’utilisation des interférons peut entraîner des perturbations des examens biologiques. Des patients sont susceptibles de développer des anticorps contre AVONEX. • Interactions avec d’autres
médicaments et autres formes d’interactions* : Aucune étude spécifique d’interaction n’a été réalisée chez l’homme. L’expérience clinique a montré que les patients atteints de SEP peuvent recevoir AVONEX et des corticostéroïdes ou de l’ACTH au cours des poussées. Il convient d’être
prudent en cas d’administration simultanée d’AVONEX avec d’autres médicaments à marge thérapeutique étroite et dont l’élimination dépend largement du cytochrome P-450 (antiépileptiques et certaines classes d’antidépresseurs…). • Grossesse et allaitement* : Les informations sur
l’utilisation d’AVONEX pendant la grossesse sont limitées. Les données disponibles traduisent l’éventualité d’un risque accru d’avortement spontané. L’initiation du traitement est contre-indiquée en cours de grossesse. Les femmes en âge de procréer devront utiliser les moyens contraceptifs
appropriés. En l’absence de données concernant le passage d’AVONEX dans le lait maternel et en raison de la possibilité d’effets indésirables graves chez les nourrissons, interrompre l’allaitement ou le traitement par AVONEX. • Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser
des machines* • Effets indésirables* : le plus fréquemment : symptômes pseudo-grippaux tels que myalgies, fièvre, frissons, hypersudation, asthénie, céphalées, nausées ; plus marqués en début de traitement et dont la fréquence diminue avec la poursuite du traitement. Effets indésirables
déclarés lors des essais cliniques et/ou rapportés en post-AMM : Investigations : fréquent : lymphopénie, leucopénie, neutropénie, baisse de l’hématocrite, hyperkaliémie, augmentation de l’urée sanguine ; peu fréquent : thrombopénie ; fréquence indéterminée : perte de poids, prise de poids,
anomalies des tests hépatiques. Affections cardiaques : fréquence indéterminée : Cardiomyopathie, insuffisance cardiaque congestive (voir « Mises en garde spéciales et précautions d’emploi »), palpitations, arythmie, tachycardie. Affections hématologiques et du système lymphatique :
fréquence indéterminée : pancytopénie, thrombopénie. Affections du système nerveux : très fréquent : céphalée ; fréquent : spasticité musculaire, hypoesthésie ; fréquence indéterminée : symptômes neurologiques, syncope, hypertonie, vertiges, paresthésie, crises d’épilepsie, migraine.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales : fréquent : rhinorrhée ; rare : dyspnée. Affections gastro-intestinales : fréquent : vomissements, diarrhée, nausées. Affections de la peau et du tissu sous-cutané : fréquent : éruptions cutanées, hypersudation, contusion ; peu fréquent :
alopécie ; fréquence indéterminée : oedème de Quincke, prurit, érythème vésiculaire, urticaire, aggravation de psoriasis. Affections musculo-squelettiques et systémiques : fréquent : crampes musculaires, cervicalgie, myalgie, arthralgie, douleurs dans les extrémités, lombalgie, raideur
musculaire, raideur musculo-squelettique ; fréquence indéterminée : lupus érythémateux disséminé, faiblesse musculaire, arthrite. Affections endocriniennes : fréquence indéterminée : hypothyroïdie, hyperthyroïdie. Troubles du métabolisme et de la nutrition : fréquent : anorexie. Infections
et infestations : fréquence indéterminée : abcès au site d’injection. Affections vasculaires : fréquent : rougeur du visage ; fréquence indéterminée : vasodilatation. Troubles généraux et anomalies au site d’administration : très fréquent : syndrome pseudo-grippal, fièvre, frissons, hypersudation ;
fréquent : douleur au site d’injection, érythème au site d’injection, ecchymose au site d’injection, asthénie, douleur, fatigue, malaise, sueurs nocturnes ; peu fréquent : sensation de brûlure au site d’injection ; fréquence indéterminée : réaction au site d’injection, inflammation au site
d’injection, cellulite au site d’injection, nécrose au site d’injection, saignement au site d’injection, douleur thoracique. Affections du système immunitaire : fréquence indéterminée : réaction anaphylactique, choc anaphylactique, réactions d’hypersensibilité (oedème de Quincke, dyspnée,
urticaire, éruption, éruption prurigineuse). Affections hépatobiliaires : fréquence indéterminée : insuffisance hépatique (voir « Mises en garde spéciales et précautions d’emploi »), hépatite, hépatite auto-immune. Affections des organes de reproduction et du sein : peu fréquent : métrorragie,
ménorragie. Affections psychiatriques : fréquence indéterminée : dépression (voir « Mises en garde spéciales et précautions d’emploi »), insomnie, suicide, psychose, anxiété, confusion, labilité émotionnelle. • Surdosage* PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES* : • Propriétés
pharmacodynamiques* : interférons, code ATC : L03 AB07. • Propriétés pharmacocinétiques* • Données de sécurité préclinique* • DONNÉES PHARMACEUTIQUES* : • Liste des excipients* • Incompatibilités* • Durée de conservation : 2 ans. • Précautions particulières de
conservation : A conserver au réfrigérateur (2°C - 8°C). NE PAS CONGELER. AVONEX peut être conservé à température ambiante (entre 15°C et 30°C) pendant une durée n’excédant pas une semaine. A conserver dans l’emballage extérieur d’origine à l’abri de la lumière. • Nature et contenu
de l’emballage extérieur* : Seringue de 1 ml munie d’un opercule avec sécurité et d’un piston contenant 0,5 ml de solution. • Précautions particulières d’élimination et manipulation* : AVONEX est fourni sous forme d’une solution injectable prête à l’emploi, en seringue préremplie.
Une fois sorti du réfrigérateur, AVONEX doit être amené à température ambiante (15°C-30°C) environ 30 minutes avant l’injection. Ne pas utiliser de source externe de chaleur comme, par exemple, de l’eau chaude pour réchauffer AVONEX. Si la solution contient des particules en suspension
ou si elle n’est pas limpide et incolore, la seringue préremplie ne doit pas être utilisée. L’aiguille pour l’injection intramusculaire est fournie. La solution ne contient pas de conservateur. Chaque seringue préremplie contient une seule dose d’AVONEX. Eliminer toute fraction inutilisée. Tout
produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.• LISTE I • Médicament soumis à une surveillance particulière pendant le traitement. Médicament soumis à prescription initiale et renouvellement réservés aux spécialistes en neurologie.
TITULAIRE DE L’AMM : Biogen Idec Limited, Innovation House, 70 Norden Road, Maidenhead, Berkshire, SL6 4AY, Royaume-Uni. Information médicale et Pharmacovigilance : N° Vert 0 800 84 16 64. NUMÉRO D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE : EU/1/97/033/003. • CODE CIP :
343 232-6 : solution injectable ; boîte de 4 seringues préremplies + 4 aiguilles. • Prix : 940,87 Euros. Remb. Séc. Soc. à 65%. Agréé aux Collectivités. Médicament d’exception et prescription en conformité avec la FIT. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION : Date de première autorisation : 13/03/1997 – Date de dernier renouvellement de l’autorisation : 13/03/2007 DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE : 12/2008 * Pour des informations plus complètes, veuillez consulter la monographie sur le site http://www.emea.europa.eu/.
MLR 03/09. Biogen Idec France - S.A.S. au capital de 40 000 Euros – N° 398410126 RCS Nanterre « Le Capitole » 55 avenue des Champs Pierreux 92012 Nanterre Cedex - France
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176 | La Lettre du Neurologue • Vol. XIV - n° 5 - mai 2010 28/04/10 12:04:43
2010/04-AV03-FRA-25887
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