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16 | La Lettre du Neurologue • Vol. XIV - n° 1 - janvier 2010
MISE AU POINT
L’année neurologique 2009
Épilepsie
Epilepsy
S. Dupont*
* Clinique neurologique, hôpital de la
Pitié-Salpêtrière, Paris.
L
a question primordiale est toujours de se
demander si notre pratique médicale a fonda-
mentalement évolué ces dernières années et,
si oui, comment et pourquoi ?
En matière d’épilepsie, l’avènement des nouvelles
molécules antiépileptiques a certes fait évolué
notre pratique, mais ne l’a pas profondément
bouleversée. À mes yeux, le plus gros bouleverse-
ment de 2009 et des années qui ont précédé (et
qui vont suivre !) est celui de l’évolution de notre
prise en charge des patientes enceintes et surtout
en désir de grossesse.
Tératogénicité des
médicaments antiépileptiques
Ce que l’on savait
Dès 1968, G. Meadows avait constaté que les
malformations congénitales étaient deux fois
plus fréquentes chez les enfants nés de mère
épileptique et traitée par médicaments antiépi-
leptiques. Le risque de malformations semblait
(et reste) proportionnel au nombre de médi-
caments administrés. Les anomalies les plus
fréquemment décrites étaient les fentes labiales et
palatines, les syndromes malformatifs faciaux, les
malformations cardiaques et les défauts de ferme-
ture du tube neural, en particulier le spina bifida.
Ces malformations étaient constatées avec tous
les médicaments antiépileptiques.
Ce que l’on sait
Grâce aux registres de grossesse mis en place à la fin
des années 1990, on dispose désormais d’informa-
tions précises et objectives quant à la tératogénicité
des médicaments antiépileptiques les plus employés
et l’on sait qu’elle diffère selon les produits utilisés.
▶Parmi les médicaments d’ancienne génération,
le valproate de sodium (avec un effet dose-dépen-
dance) est de loin le plus tératogène. La phénytoïne
et le phénobarbital sont également à l’origine de
malformations fœtales. À l’inverse, la carbamazépine
(attention dans sa formulation LP) semble très peu
tératogène.
▶ Chez les femmes enceintes exposées le premier
trimestre de grossesse aux benzodiazépines
(clonazépam ou clobazam), les données sont peu
nombreuses. Cependant, le recul est important et,
à ce jour, aucun effet malformatif n’est attribué à
l’exposition aux benzodiazépines durant le premier
trimestre de grossesse.
▶ Parmi les médicaments dits de nouvelle généra-
tion, on dispose d’un recul moins important (certains
d’entre eux étaient peu employés à la mise en place
des registres de grossesse).
Les données les plus rassurantes concernent la
lamotrigine avec des taux de malformations fœtales
proches de ceux rencontrés dans la population géné-
rale (2 à 3 %). Néanmoins, la possibilité d’un effet
tératogène (effet-dose) incite à préconiser (en début
de grossesse) les doses les plus basses possibles
(inférieures à 200 mg/j).
Concernant l’oxcarbazépine et le lévétiracétam,
les premières données en monothérapie semblent
favorables mais la prudence reste de mise (moins de
500 grossesses exposées à ce jour en monothérapie
dans les registres).
Pour les autres molécules, l’absence de recul fait
conseiller la prudence.
Ce qui a changé dans notre pratique
La nécessité de planifier les grossesses pour ratio-
naliser et adapter le traitement antiépileptique est
devenue incontournable. Pour ce faire, il faut savoir
évoquer avec nos patientes le futur désir de gros-
sesse, même si celui-ci demeure lointain. L’infor-

La Lettre du Neurologue • Vol. XIV - n° 1 - janvier 2010 | 17
Points forts
mation doit être donnée très tôt et très en amont,
pour ne pas se retrouver devant le fait accompli
(une grossesse commencée avec un traitement
inadapté).
Dans la mesure du possible, il faudra éviter le
valproate de sodium. Si le recours à cette molécule
est indispensable (ce qui signifie avoir réellement
testé toutes les solutions thérapeutiques), il faudra
privilégier de faibles doses, inférieures à 1 000 mg/j.
L’association valproate-lamotrigine (la plus térato-
gène qui soit) est à proscrire.
Dans tous les cas, on privilégiera un traitement
minimal (1, voire 2 molécules), aux plus faibles doses,
avec un fractionnement des doses sur la journée. La
substitution préconceptionnelle en folates, même
si elle est très controversée, reste de mise.
Ce qui va changer notre pratique
Les taux de tératogénicité des nouvelles molécules
antiépileptiques (zonisamide, topiramate, prégaba-
line, lacosamide, etc.) feront évoluer notre pratique
dans un sens comme dans l’autre.
Effets cognitifs des
médicaments antiépileptiques
Ce que l’on savait : rien !
Ce que l’on sait
Plusieurs études récentes mettent en évidence un
risque potentiel de retard de développement verbal
(diminution du QI verbal avec QI global conservé) chez
certains enfants nés de mère exposée au valproate de
sodium durant la grossesse. Ces enfants ont besoin
par la suite d’un recours accru au soutien scolaire
et à la rééducation orthophonique. Des troubles du
comportement justifiant une thérapie adaptée ont
été également signalés chez certains de ces enfants.
Une étude parue en 2009 dans le New England
Journal of Medicine montre même que le retard de
développement ne serait pas limité au secteur verbal
et serait plus global chez les enfants nés de mère
traitée par valproate pendant sa grossesse.
Ce qui a changé dans notre pratique
Ces données, liées à celles sur la tératogénicité, font
qu’il faut éviter autant que possible l’administration
de valproate pendant la grossesse.
Ce qui va changer notre pratique
Deux points fondamentaux peuvent faire évoluer
notre pratique.
▶ L’existence pour le valproate d’une éventuelle
toxicité cognitive dose-dépendante qui permettrait
aux praticiens d’employer le valproate à petites doses
(entre 250 mg/j et 750 mg/j) dans des syndromes
comme l’épilepsie myoclonique juvénile où ce médi-
cament demeure, de loin, le plus efficace.
▶ l’existence d’effets cognitifs délétères similaires
à d’autres molécules antiépileptiques qui amènerait
également à en restreindre l’utilisation pendant la
grossesse. ◾
Registre de grossesse
◾ Hunt S, Craig J, Russell A et al. Levetiracetam in
pregnancy: preliminary experience from the UK Epilepsy
and Pregnancy Register. Neurology 2006;67(10):1876-9.
◾ Hunt S, Russell A, Smithson W et al. Topiramate in
pregnancy: preliminary experience from the UK Epilepsy
and Pregnancy Register. Neurology 2008;71:272-6.
◾ Morrow J, Russell A, Guthrie E et al. Malformation risks of
antiepileptic drugs in pregnancy: a prospective study from
the UK Epilepsy and Pregnancy Register. J Neurol Neurosurg
Psychiatry 2006;77:193-8.
◾ Vajda F, Hitchcock A, Graham J et al. The Australian
Register of Antiepileptic Drugs in Pregnancy: the first 1002
pregnancies. Aust N Z J Obstet Gynaecol 2007;47:468-74.
◾ EURAP study group. Utilization of antiepileptic drugs
during pregnancy: comparative patterns in 38 countries
based on data from the EURAP registry. Epilepsia
2009;50:2305-9.
Pour en savoir plus…
▶▶▶
»La grossesse de la femme épileptique doit être planifiée.
» Grâce aux registres de grossesse, on connaît mieux le risque de malformations lié à la prise de
médicaments antiépileptiques durant la grossesse.
»La tératogénicité des traitements antiépileptiques diffère selon les produits utilisés.
»Dans la mesure du possible, il faudra éviter le valproate de sodium.
Mots-clés
Grossesse
Épilepsie
Tératogénicité
Médicaments
antiépileptiques
Highlights
Pregnancy of women with
epilepsy should be planed.
Malformation risks of anti-
epileptic drugs in pregnancy
is better estimated thanks to
pregnancy registers.
Antiepileptic drugs teratogen-
esis differ according to the
drugs used.
If possible, valproate should be
avoided.
Keywords
Pregnancy
Epilepsy
Teratogenesis
Antiepileptic drugs

- 2009/09 - AVO3 - FRA - 25056
DÉNOMINATION DU MEDICAMENT : AVONEX 30 microgrammes/0,5 ml (Interféron bêta-1a) solution injectable. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE ET FORME PHARMACEUTIQUE *: Solution injectable - Interféron bêta-1a 30 microgrammes (6 millions d’UI) dans 0,5 ml contenus
dans une seringue préremplie. Solution limpide et incolore. DONNÉES CLINIQUES : • Indications thérapeutiques : AVONEX est indiqué dans le traitement : - Des patients atteints de sclérose en plaques (SEP ) de forme rémittente. Dans les essais cliniques, celle-ci était caractérisée par deux
poussées ou plus survenues au cours des trois années précédentes sans évidence de progression régulière entre les poussées ; AVONEX ralentit la progression du handicap et diminue la fréquence des poussées. - Des patients ayant présenté un seul évènement démyélinisant, accompagné
d’un processus inflammatoire actif, s’il est suffisamment sévère pour nécessiter un traitement par corticostéroïdes par voie intraveineuse, si les diagnostics différentiels possibles ont été exclus et si ces patients sont considérés à haut risque de développer une sclérose en plaques cliniquement
définie. Le traitement par AVONEX doit être interrompu chez les patients développant une forme progressive de SEP.•Posologieetmoded’administration : Le traitement devra être initié par un praticien expérimenté dans le traitement de cette maladie. Adulte : La posologie recommandée
dans le traitement des formes de SEP évoluant par poussées est de 30 microgrammes (0,5 ml de solution) administrés par voie intramusculaire (IM) une fois par semaine (voir « Précautions particulières d’élimination et manipulation »). Aucun bénéfice supplémentaire n’a été observé en
administrant une dose supérieure (60 microgrammes) une fois par semaine. »). A l’instauration du traitement, les patients peuvent commencer avec une dose totale de 30 microgrammes (0,5 ml de solution) ou bien avec approximativement la moitié de la dose une fois par semaine afin de
les aider à s’adapter au traitement ; ensuite, la dose sera augmentée jusqu’à obtention de la dose totale de 30 microgrammes (0,5 ml de solution). Afin d’obtenir une efficacité satisfaisante, une dose de 30 microgrammes (0,5 ml de solution) une fois par semaine devra être atteinte et maintenue
après la période d’augmentation initiale. Il existe un dispositif manuel permettant d’administrer environ la moitié de la dose pour les patients débutant le traitement par AVONEX. Aucun bénéfice supplémentaire n’a été observé en administrant une dose supérieure (60 microgrammes) une fois
par semaine. Enfant et adolescent : Aucune étude formelle clinique ou de pharmacocinétique n’a été conduite chez l’enfant ou l’adolescent. Cependant, des données publiées limitées suggèrent que le profil de sécurité d’AVONEX chez les adolescents âgés de 12 à 16 ans recevant une injection
par voie intramusculaire de 30 microgrammes une fois par semaine, est similaire à celui observé chez les adultes. Il n’existe pas d’information sur l’utilisation d’AVONEX chez l’enfant de moins de 12 ans. Par conséquent, AVONEX ne doit pas être utilisé dans cette population. Sujet âgé : les
études cliniques n’ont pas inclus suffisamment de patients âgés de 65 ans et plus pour permettre de déterminer si cette population répond différemment au traitement que celle des patients plus jeunes. Toutefois, sur la base du schéma d’élimination du principe actif, il n’existe aucune raison
théorique de modifier la posologie chez le sujet âgé. Il convient de changer le site d’injection intramusculaire chaque semaine. Le médecin peut prescrire l’utilisation d’une aiguille de 25 mm de taille 25G pour les patients chez qui cette aiguille est plus appropriée pour l’injection intramusculaire.
Afin de réduire les symptômes pseudo-grippaux associés au traitement par AVONEX, l’administration d’un antalgique antipyrétique avant l’injection et pendant les 24 heures suivant chaque injection est conseillée. Ces symptômes sont habituellement présents pendant les premiers mois de
traitement. A ce jour, la durée totale du traitement n’est pas connue. Les patients devront être examinés au plan clinique après deux ans de traitement et la prolongation du traitement devra être décidée au cas par cas par le médecin traitant. Le traitement devra être interrompu chez les
patients développant une forme chronique progressive de SEP. • Coûtdutraitementjournalier:33,60 Euros. • Contre-indications : - Initiation du traitement pendant la grossesse (voir « Grossesse et Allaitement ») - Patients ayant des antécédents d’hypersensibilité aux interférons ß naturels
ou recombinants ou à l’un des excipients - Patients présentant une dépression sévère et/ou des idées suicidaires (voir « Mises en garde spéciales et précautions d’emploi » et « Effets Indésirables »). •Misesengardespécialesetprécautionsd’emploi* : AVONEX doit être utilisé avec
prudence chez les patients déprimés. Dépression et idées suicidaires sont connues pour survenir plus fréquemment chez les patients atteints de sclérose en plaques et être associées à l’utilisation des interférons. Il est recommandé aux patients de signaler immédiatement tout symptôme
de dépression et/ou d’idées suicidaires à leur médecin traitant. Prudence en cas d’administration d’AVONEX chez les patients ayant des antécédents d’épilepsie et /ou sous traitement antiépileptique, en particulier si les crises ne sont pas contrôlées de façon satisfaisante par le traitement
antiépileptique. Administration avec prudence et surveillance étroite en cas d’insuffisance hépatique ou rénale sévères et de myélosuppression sévère. Les patients doivent faire l’objet d’une surveillance particulière afin de déceler tout signe d’atteinte hépatique et la prudence est de rigueur
lorsque des interférons sont administrés en même temps que d’autres médicaments connus pour provoquer une atteinte hépatique. Surveillance particulière en cas de maladie cardiaque (angor, insuffisance cardiaque congestive ou arythmie), afin de déceler une aggravation éventuelle de
leur état clinique durant le traitement par AVONEX. L’utilisation des interférons peut entraîner des perturbations des examens biologiques. Des patients sont susceptibles de développer des anticorps contre AVONEX. • Interactionsavecd’autresmédicamentset autresformes
d’interactions* : Aucune étude spécifique d’interaction n’a été réalisée chez l’homme. L’expérience clinique a montré que les patients atteints de SEP peuvent recevoir AVONEX et des corticostéroïdes ou de l’ACTH au cours des poussées. Il convient d’être prudent en cas d’administration
simultanée d’AVONEX avec d’autres médicaments à marge thérapeutique étroite et dont l’élimination dépend largement du cytochrome P-450 (antiépileptiques et certaines classes d’antidépresseurs…). •Grossesseetallaitement* : Les informations sur l’utilisation d’AVONEX pendant la
grossesse sont limitées. Les données disponibles traduisent l’éventualité d’un risque accru d’avortement spontané. L’initiation du traitement est contre-indiquée en cours de grossesse. Les femmes en âge de procréer devront utiliser les moyens contraceptifs appropriés. En l’absence de
données concernant le passage d’AVONEX dans le lait maternel et en raison de la possibilité d’effets indésirables graves chez les nourrissons, interrompre l’allaitement ou le traitement par AVONEX. • Effetssurl’aptitudeàconduiredesvéhiculesetàutiliserdesmachines* • Effets
indésirables* : le plus fréquemment : symptômes pseudo-grippaux tels que myalgies, fièvre, frissons, hypersudation, asthénie, céphalées, nausées ; plus marqués en début de traitement et dont la fréquence diminue avec la poursuite du traitement. Effets indésirables déclarés lors des essais
cliniques et/ou rapportés en post-AMM : Investigations : fréquent : lymphopénie, leucopénie, neutropénie, baisse de l’hématocrite, hyperkaliémie, augmentation de l’urée sanguine ; peu fréquent : thrombopénie ; fréquence indéterminée : perte de poids, prise de poids, anomalies des tests
hépatiques. Affections cardiaques : fréquence indéterminée : Cardiomyopathie, insuffisance cardiaque congestive (voir « Mises en garde spéciales et précautions d’emploi »), palpitations, arythmie, tachycardie. Affections hématologiques et du système lymphatique : fréquence indéterminée :
pancytopénie, thrombopénie. Affections du système nerveux : très fréquent : céphalée ; fréquent : spasticité musculaire, hypoesthésie ; fréquence indéterminée : symptômes neurologiques, syncope, hypertonie, vertiges, paresthésie, crises d’épilepsie, migraine. Affections respiratoires,
thoraciques et médiastinales : fréquent : rhinorrhée ; rare : dyspnée. Affections gastro-intestinales : fréquent : vomissements, diarrhée, nausées. Affections de la peau et du tissu sous-cutané : fréquent : éruptions cutanées, hypersudation, contusion ; peu fréquent : alopécie ; fréquence
indéterminée : œdème de Quincke, prurit, érythème vésiculaire, urticaire, aggravation de psoriasis. Affections musculo-squelettiques et systémiques:fréquent : crampes musculaires, cervicalgie, myalgie, arthralgie, douleurs dans les extrémités, lombalgie, raideur musculaire, raideur musculo-
squelettique ; fréquence indéterminée : lupus érythémateux disséminé, faiblesse musculaire, arthrite. Affections endocriniennes : fréquence indéterminée : hypothyroïdie, hyperthyroïdie. Troubles du métabolisme et de la nutrition : fréquent : anorexie. Infections et infestations : fréquence
indéterminée : abcès au site d’injection. Affections vasculaires:fréquent : rougeur du visage ; fréquence indéterminée : vasodilatation. Troubles généraux et anomalies au site d’administration : très fréquent : syndrome pseudo-grippal, fièvre, frissons, hypersudation ; fréquent : douleur au site
d’injection, érythème au site d’injection, ecchymose au site d’injection, asthénie, douleur, fatigue, malaise, sueurs nocturnes ; peu fréquent : sensation de brûlure au site d’injection ; fréquence indéterminée : réaction au site d’injection, inflammation au site d’injection, cellulite au site d’injection,
nécrose au site d’injection, saignement au site d’injection, douleur thoracique. Affections du système immunitaire : fréquence indéterminée : réaction anaphylactique, choc anaphylactique, réactions d’hypersensibilité (œdème de Quincke, dyspnée, urticaire, éruption, éruption prurigineuse).
Affections hépatobiliaires : fréquence indéterminée : insuffisance hépatique (voir « Mises en garde spéciales et précautions d’emploi »), hépatite, hépatite auto-immune. Affections des organes de reproduction et du sein : peu fréquent : métrorragie, ménorragie. Affections psychiatriques :
fréquence indéterminée : dépression (voir « Mises en garde spéciales et précautions d’emploi »), insomnie, suicide, psychose, anxiété, confusion, labilité émotionnelle. • Surdosage* PROPRIÉTÉSPHARMACOLOGIQUES* : • Propriétéspharmacodynamiques* : interférons, code ATC : L03
AB07. • Propriétéspharmacocinétiques*•Donnéesdesécuritépréclinique*•DONNÉESPHARMACEUTIQUES* : •Listedesexcipients* • Incompatibilités* • Durée de conservation : 2 ans. •Précautions particulièresdeconservation: A conserver au réfrigérateur (2°C - 8°C).
NEPASCONGELER. AVONEX peut être conservé à température ambiante (entre 15°C et 30°C) pendant une durée n’excédant pas une semaine. A conserver dans l’emballage extérieur d’origine à l’abri de la lumière. • Natureetcontenudel’emballageextérieur*: Seringue de 1 ml munie
d’un opercule avec sécurité et d’un piston contenant 0,5 ml de solution. • Précautionsparticulièresd’éliminationetmanipulation* : AVONEX est fourni sous forme d’une solution injectable prête à l’emploi, en seringue préremplie. Une fois sorti du réfrigérateur, AVONEX doit être amené à
température ambiante (15°C-30°C) environ 30 minutes avant l’injection. Ne pas utiliser de source externe de chaleur comme, par exemple, de l’eau chaude pour réchauffer AVONEX. Si la solution contient des particules en suspension ou si elle n’est pas limpide et incolore, la seringue préremplie
ne doit pas être utilisée. L’aiguille pour l’injection intramusculaire est fournie. La solution ne contient pas de conservateur. Chaque seringue préremplie contient une seule dose d’AVONEX. Eliminer toute fraction inutilisée. Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la
réglementation en vigueur.• LISTE I • Médicamentsoumisàunesurveillanceparticulièrependantletraitement.Médicamentsoumisàprescriptioninitialeetrenouvellementréservésauxspécialistesenneurologie.TITULAIREDEL’AMM: Biogen Idec Limited, Innovation House,
70 Norden Road, Maidenhead, Berkshire, SL6 4AY, Royaume-Uni. Information médicale et Pharmacovigilance : N° Vert 0 800 84 16 64.NUMÉROD’AUTORISATIONDEMISESURLEMARCHE:EU/1/97/033/003. •CODECIP: 343 232-6 : solution injectable ; boîte de 4 seringues préremplies
+ 4 aiguilles. •Prix: 940,87 Euros. Remb. Séc. Soc. à 65%. Agréé aux Collectivités. Médicament d’exception et prescription en conformité avec la FIT. DATEDEPREMIEREAUTORISATION/DERENOUVELLEMENTDEL’AUTORISATION:Datedepremièreautorisation:13/03/1997 – Date
dedernierrenouvellementdel’autorisation:13/03/2007 DATEDEMISEAJOURDUTEXTE:12/2008*Pour des informations plus complètes, veuillez consulter la monographie sur le site http://www.emea.europa.eu/. MLR 03/09
FIT AVONEX®, J.O. du 5 avril 2003 : médicament d’exception et prescription en conformité avec la FIT. AVONEX® est remboursé pour les patients ayant présenté un 1er événement démyélinisant accompagné d’un processus inflammatoire
actif, si les diagnostics différentiels ont été exclus et si les critères IRM de dissémination temporo-spatiale définis dans l’avis de la Commission de la Transparence du 18/12/2002 et dans la Fiche d’Information Thérapeutique sont réunis.
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18 | La Lettre du Neurologue • Vol. XIV - n° 1 - janvier 2010
Épilepsie
MISE AU POINT
L’année neurologique 2009
Données sur les effets indésirables cognitifs
des médicaments antiépileptiques
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exposed to valproate in utero-population based evaluation
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tive development. Epilepsy Res 2005;65:189-200.
◾Thomas S, Sukumaran S, Lukose N, George A, Sarma P.
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◾ Banach R, Boskovic R, Einarson T, Koren G. Long-term
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for women with epilepsy-focus on pregnancy (an evidence-
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breast-feeding: Report of the Quality Standards Subcom-
mittee and Therapeutics and Technology Assessment
Subcommittee of the American Academy of Neurology and
the American Epilepsy Society. Epilepsia 2009;50:1247-55.
Pour en savoir plus…
▶▶▶