– UE 6: – 2016-2017 Chimie organique

2016-2017
Chimie organique
Rappels fonctions chimiques / les cyclanes
– UE 6: –
Semaine : n°1 (du 05/09/16 au
09/09/16)
Date : 07/09/2016
Heure : de 10h30 à
12h30
Binôme : n°11
Correcteur : n°29
Remarques du professeur
•
•
Professeur : Pr. Willand
diapos diponibles sur moodle
Exercices socrative
PLAN DU COURS
• Exercices Socrative
• Rappels sur les fonctions chimiques (suite)
1) acides carboxylique
2) dérivés d'acide
3) amines
4) aromaticité
5) acides aminés
• Les cyclanes
1) Généralités
2) Nomenclature
3) propriétés des cyclanes
4) cyclopropanes
5) cyclopentane
6) cyclohéxane
a) Le cyclohexane monosubstitué : méthylcyclohéxane
7) cyclanes bisubstitués
8) Bicyclo-décane : cis- et trans- décaline
9) les stéroïdes
a) le cholestane
b) androstérone
c) le coprostane
d) les acides biliaires
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Exercices Socrative
1) Lenvatinib a reçu une autorisation de mise sur le marché euro pour le traitement du canecer de la thyroïde
avacncé réfractaire à l'iode radioactif. Il possède 3 atomes donneurs de liaisons hydrogène.
2) Il possède 5 atomes accepteurs de liaisons hydrogène.
3) Il possède une fonction urée, ether et amide mais pas de fonction cétone.
4) Propanone + méthylamine + catalyseur acide = imine 4
5) rep : produit 4
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Rappel sur les fonctions chimiques (suite)
1) acides carboxyliques
formule brute : R-COOH
Nomenclature : acide au début du nom puis suffixe -oïque
acidité : se dissocie dans l'eau partiellement pour donner ses ions carboxylates R-COO- (départ d'un proton H+).
Le carbone est électrophile : possibilité de délocaliser les
électrons de la liaison pi sur l'oxygène.
Comme H est mobile, il est possible de l'arracher à l'aide
d'une base pour obtenir un ion carboxylate.
Le carbone va être stabilisé grâce a l'oxygène chargé
négativement qui va lui donner des électrons. On
délocalise le doublet de O et on perd la liaison pi qui est
la plus fragile.
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Le caractère électrophile du carbone est réduit.
L'amine est basique, la seule réaction qui peut se produire ici
est une réaction acido basique.
L'azote va alors arracher le proton et les électrons reviennent
sur H.
On obtient alors : RCO- et NH3+CH3.
Si on a un excès d'amine : la charge négative de O peut être
délocalisée sur le 2eme oxygène ; un nucléophile va donc
difficilement attaquer une charge négative, l'azote ne peut donc
plus attaquer.
Attention : cette réaction ne conduit pas à un amide : pour
former la liaison amide il faut un dérivé d'acide.
2) Dérivés des acides
Chlorures d'acyle : pas d'H mobile, seule réaction possible entre le chlore (électrophile) et l'amide (nucléophile).
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On ne se retrouve non plus avec un acide carboxylique et une amine mais avec chlorure d'acide et une amine.
Il n'y a plus de proton mobile, et ici l'amine est nucléophile.
Le chlorure d'acide possède un carbone électrophile. Cl tire les électrons vers lui.
Le chlore présente des doublets non liants et des orbitales 3p.
Comme le carbone présente des orbitale sp2, le recouvrement est moins bon, le retour du doublet non liant sur la
liaison carbone-carbone est beaucoup moins favorable qu'avec l'oxygène.
L'azote vient alors s'additionner sur le carbone.
1) intermédiaire réactionnel : on délocalise la liaison CO sur l'oxygène, et on engage l'azote dans une liaison
avec C. L'azote perd un électron, il devient chargé positivement. On passe a un carbone sp2 à sp3.
2) L'oxygène chargé négativement et l'azote chargé positivement tendent chacun à se stabiliser. Pour cela
l'oxygène est prêt a donner des électrons, a rendre ses électrons a la liaison voisines, l'azote lui est prêt a
perdre un proton. L'oxygène redonne ses doublet non liants, et le chlore s'en va en emportant un proton de
l'azote.
3) on se retrouve avec une double liaison CO, le chlore est parti, l'azote garde son méthyle, a récupéré son
doublet mais a perdu un proton.
Un intermédiaire est possible avec retour de l’oxygène et départ du chlore, on conserve la liaison avec l'azote
chargé positivement, Cl- vient arracher un H à N et lui rend son doublet non liant.
C'est une réaction a 2 étapes : la première est une addition, la deuxième une élimination d'une mole d'HCl.
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3) Amines
composés azotés : simple liaison avec un atome d'azote
formule brute: R-NH2
3 classes :
–
primaire R-NH2
–
secondaire R-NH-R'
–
tertiaire :
La liaison polarisée est en faveur de l’azote (effet inductif attracteur).
Nomenclature: suffixe –amine ou préfixe amino-.
Basicité: dans l’eau les amines sont des bases faibles
Nucléophilie: les amines sont nucléophiles
Les amidures sont de meilleures bases et nucléophiles
Plus il est substitué plus il est basique mais attention à l'encombrement stérique avec des radicaux volumineux.
4) Aromaticité
Pour qu'un composé soit aromatique il doit vérifier la règle de Hückel :
1. Un cycle
2. Tous les atomes présentent une orbitale 2p
3. 4n+2 électrons délocalisés au travers des orbitales 2p
Ils ont une grande stabilité par rapport aux alcènes. Par exemple, qui sont des composés insaturés.
Ils sont riches en électrons: ils ont donc un rôle de nucléophiles et réagissent avec les électrophiles dans des
réactions de substitution électrophiles aromatiques SEAr.
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5) Les acides aminés
Acides aminés à chaînes latérales hydrophobes
Acides aminés structurants, retrouvés au coeur des
protéines.
Pas de liaisons hydrogènes, uniquement des
interactions hydrophobes de types Van der Walls.
Acides aminés à chaînes latérales hydroxylées
Présence d’un groupement hydrophile.
Ils se différencient par l’encombrement stérique et par la classe de la fonction alcool rôles multiples.
Sérine : sa fonction première va être de permettre les liaisons hydrogènes avec des molécules d'eau pour
solubiliser la protéine ; elle se trouve à l’extérieur de cette protéine. Mais elle peut aussi se trouver a l’intérieur de
cette protéine, ou elle joue le rôle de nucléophile pour permettre la rupture de liaisons amide. (C'est le cas dans les
sérines protéases).
Acides aminés à chaînes latérales soufrées
Le soufre est encore moins basique que l'alcool, mais il est plus nucléophile que l'oxygène c'est pourquoi les
cystéines vont être un élément essentiel en temps que nucléophile pour former des liaisons avec les carbones et
participer à la rupture des liaisons amides. On les retrouve au cœur des cystéines protéases.
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Acides aminés à chaînes latérales acides
L'acide carboxylique en milieu physiologique est déprotoné, on se retrouve généralement avec des ions
carboxylates, qui peuvent jouer le rôle de nucléophiles ce qui permet de stabiliser les protéines. On retrouve l'acide
aspartique dans le site catalytique des aspartiques protéases.
Acides aminés à chaînes latérales amides
On retrouve une fonction carboxylamide, on a plus d'H acide mais on va avoir des interactions de type liaisons
hydrogènes. Il jouent le rôle de structuration des protéines.
Acides aminés à chaîne latérale dibasiques
2 fonctions basiques : une amine portée par le carbone en alpha et une par la chaîne latérale.
Aucune lysine protéase car a pH physiologique les fonctions aminées sont totalement protonées, au sein de la
protéine : elle est sous forme de NH3+ et non NH2, elle n'a donc pas ce caractère nucléophile nécessaire pour
cliver des liaisons peptidiques.
Histidine : rentre en jeu dans les sites catalytiques des protéases pour les ruptures des enzymes.
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Les acides aminés aromatiques
Acide aminé possédant une fonction amine secondaire
proline : les coudes dans les chaines protéiques permettent une architecture rigide au niveau des protéines.
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Les cyclanes
1) introduction
Alcanes de structure cyclique
formule brute des cyclanes : (CH2)n ou CnH2n
(formule alcane : CnH2N+2)
Le cycle correspond à une insaturation, ces cyclanes ont donc 2 hydrogènes en moins.
Le cyclopropane est le plus petit cyclane existant,
On a une représentation dans le plan car les liaisons identiques.
Ce sont des structures qu'on retrouve dans toute la pharmacopée. Exemples de la pharmacopée :
2) Nomenclature
1) il n'est pas nécessaire d'indiquer la place d'un substituant
2) dans le cas de 2 substituants les nommer par ordre alphabétique, le substituant prioritaire aura indice 1.
3) Propriétés des cyclanes
Donnée thermodynamique : l'enthalpie de formation se mesure en détruisant une molécule par le feu ; mesure de
l’énergie libérée. La combustion sert à mesurer l'enthalpie de formation qui est inversement proportionnelle à
l’enthalpie de combustion.
On peut faire une réaction d'hydrogénation puisqu'on a une insaturation peut etre propice a des conditions
réductrices.
A l'inverse pas de réduction possible en partant du propane en
présence d'hydrogène et de palladium car insaturée.
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4) Le cyclopropane
Dans le cyclopropane, le cycle impose des angles de liaison de 60°, or les angles d’un tétraèdre régulier sont de
109,5°.
L'angle des orbitales sp3 qui forment les cotés du cycle (angle inter orbitaire) est de 104° ce qui entraîne un
mauvais recouvrement des orbitales sp3. On va avoir une courbure au niveau des orbitales qui se recouvrent et
donc facilement rupture des liaisons au sein du cyclopropane.
Si on le regarde en représentation de Newman, on observe uniquement des liaisons éclipsées : il y a donc une
répulsion importante des électrons.
5) cyclopentane
Dans la structure plane du cyclopentane toutes les liaisons sont éclipsées. On a des angles de 108° (proche des
angles idéaux de 109°), et on va avoir une liberté conformationnelle au niveau des liaisons sigma avec une
possibilité de ne plus être totalement plan mais cycle flexible qui va présenter une conformation enveloppe. Selon
la projection de Newman on observe alors des liaisons décalées, qui tendent a diminuer l’énergie.
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6) cyclohexane
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On n'a plus de différence d’énergie entre l’énergie calculée et l’énergie expérimentale : il n'y a plus de tension de
cycle.
Il n'est pas réellement plan comme on le dessine, tous les C sont idéalement a l'état de Sp3.
Angles de 109° autour de chaque atome de C.
La conformation chaise est la plus stable.
Le cycle a un axe vertical qui passe par son centre, les liaisons axiales sont parallèles a cet axe (= 6H axiaux)
A droite de cet axe , les H équatoriaux doivent être positionnés vers la droite, et a gauche de cet axes ils doivent
être positionnés a gauche.( = 6H Equatoriaux).
Les H axiaux et équatoriaux sont tous équivalents : lorsqu'on bouge les liaison on établie un équilibre
conformationnel, on passe alors d'une conformation chaise à bateau.
La molécule est plus stable si les plus gros substituants se trouvent en position équatoriale.
7) Cyclanes Bisubstitués
diméthylcyclopropane
Les 2 méthyles peuvent être placés en dessous ou au dessus du plan moyen ; il existe donc 2 configurations Cis et
Trans. Il s'agit de stréréoisomères.
Cela est vrai également pour le cyclohéxane, le diméthylcyclohéxane, le 1,2-dimethylcyclohexane et le 1,3diméthylcyclohexane.
Si les 2 substituants se trouvent du même coté par rapport au plan moyen : configuration Cis. A l'inverse, quand
on a un substituant en dessous du plan et un autre au dessus, c'est une configuration Trans. En cas de
configuration Trans, la plus stable est celle où un maximum de substituants sont en position équatoriale.
On ne peut pas passer d'un configuration a une autre, Cis et Trans ne sont pas équivalentes.
cis-1,2-dimethylcyclohexane : 2 conformations chaise et bateau sont possibles, elles sont équivalentes
chacune possède un méthyle axial et un méthyle équatorial.
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8) Bycyclo-décane:
Si on part d'une configuration Cis ou Trans du cyclohéxane on se retrouve avec 2 décalines différentes : la Cisdécaline et la Trans-décaline. La jonction de cycle cis forme un coude alors que la jonction de cycle trans donne 2
cycles coplanaires : la molécule est donc linéaire.
9) Les stéroïdes :
Les stéroïdes sont un enchainement de cyclanes et comportent un noyau commun de stérane composé de trois
cyclohexanes (cyles A, B et C) et d'un cyclopentane (cycle D).
a) le cholestane
3 jonctions de cycle trans (A-B, B-C, C-D)= les cycles sont coplanaires. On retrouve les substituants soit au dessus
soit en dessous du plan.
Au d e s s u s d u p la n = p o s it io n b e t a
e n d e s s o u s d u p la n = p o s it io n a lp h a
Dans une jonction de cycle trans un substituant est au dessus du plan (beta) et un en dessous du plan (alpha).
b) androstérone
Hormone stéroïdienne, produite par le foie au cours du métabolisme de la testostérone.
Les cycles sont également dans le même plan.
c) coprostane
3 jonctions de cycle :
AB : cis = système coudé qui va changer l'interaction de la molécule
avec les cibles.
BC : trans
CD : trans
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d) les acides biliaires
Acide cholique et chénodésoxychlolique : produits par le foie
On retrouve également un système coudé entre les cycles A et B (jonction cis).
27 mai 2016 : autorisation aux USA de mise sur le marché de Ocaliva = acide obéticholique qui est un analogue
de l'acide cholique. On retrouve une jonction Cis et 2 Trans. Traite les cholangites biliaires primitives
(inflammations des petites voies biliaires intrahépatiques). C'est un agoniste de facteur de transcriptions FXR
important dans l'homéostase au niveau du foie.
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