L’ Maladie veineuse thrombo-embolique et cancer : quels enjeux diagnostiques

dossier thématique
Toxicité cardiovasculaire
des traitements anticancéreux
Maladie veineuse
thrombo-embolique et cancer :
quels enjeux diagnostiques
et thérapeutiques ?1
Veinous thromboembolism and cancer:
diagnosis and therapeutics
P.Y. Le Roux*, J.C. Cornily**, G. Le Gal***,
J.J. Blanc**, P.Y. Salaün*
L’
association entre maladie veineuse thromboembolique (MVTE) et cancer fut décrite pour
la première fois par A. Trousseau en 1865 (1).
La petite histoire précise que, un an après sa description de ce syndrome, un épisode de phlébite vint
compliquer des douleurs gastriques dont il souffrait.
Il déclara alors à son élève : “Je suis perdu, une phlébite qui vient de se déclarer cette nuit ne me laisse
plus aucun doute sur la nature de mon mal.” Le
destin lui permettait ainsi tristement de vérifier la
justesse de son observation, puisqu’il mourut d’un
cancer gastrique quelques mois plus tard.
Cette association a, par la suite, fait l’objet de nombreuses études. Cependant, beaucoup de questions
restent à ce jour sans réponses, que ce soit au niveau
des mécanismes physiopathologiques ou de la prise
en charge diagnostique et thérapeutique.
Physiopathologie
© La Lettre du Cardiologue 2009;
421:30-3. 1
* Service de médecine nucléaire et
biophysique, CHU de Brest.
** Service de cardiologie, CHU de
Brest.
*** Département de médecine interne
et pneumologie, CHU de Brest.
Qu’un patient soit atteint d’un cancer ou non,
l’occur­rence d’un phénomène veineux thrombotique
résulte d’un déséquilibre entre l’activité prothrombotique et les mécanismes antithrombotiques (2).
Les trois éléments de la triade de Virchow peuvent
être perturbés : le flux sanguin, la paroi vasculaire
ou la coagulation sanguine.
276 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XVIII - n° 5 - mai 2009
Anomalie des flux sanguins
Chez le patient atteint d’un cancer, le phénomène
de stase veineuse peut être lié à plusieurs facteurs :
l’immobilisation, l’obstruction veineuse par compression extrinsèque ou invasion endovasculaire, comme
par exemple dans le carcinome rénal, ou enfin une
hyperviscosité consécutive à des phénomènes
inflammatoires ou dysprotéinémiques. Cette stase
veineuse entraîne une diminution de la clairance
des facteurs activés de la coagulation et crée des
lésions hypoxiques des valvules veineuses favorisant
la formation de thrombose (3).
Anomalies de la paroi vasculaire
Les cellules tumorales produisent de nombreuses
cytokines (TNFα, IL-1β) responsables de lésions de
l’endothélium. Les cellules malignes circulantes
possèdent également des propriétés d’adhésion à
l’endothélium, en particulier par l’intermédiaire de
molécules de type intégrine ou sélectine (4). Enfin,
à l’échelle macroscopique, la paroi vasculaire peut
être atteinte par invasion endovasculaire, infiltration tumorale transpariétale directe, ou simplement
par un traumatisme dû aux voies d’abord veineux
nécessaires aux traitements.
Points forts
»» La physiopathologie de l’association entre MVTE et cancer est multifactorielle et le poids respectif des
différents phénomènes reste encore à préciser.
»» La MVTE constitue un important facteur de morbi-mortalité en cas de cancer.
»» Le traitement curatif d’un épisode thrombotique doit reposer sur les HBPM, et ce pour une durée
optimale de 6 mois (diminution de 50 % du taux de récidive, sans augmentation du risque hémorragique
par rapport aux AVK).
»» Dix pour cent des patients présentant un épisode de MVTE idiopathique développeront un cancer, le
plus souvent dans l’année suivant le diagnostic. Un bilan exhaustif initial détecte plus précocement ces
cancers mais il n’a jamais été démontré qu’il améliorait la survie des patients.
Troubles de l’hémostase
Traitement
Les cellules malignes libèrent des facteurs solubles à
activité procoagulante, comme le facteur tissulaire
ou le “cancer procoagulant A” (CPA).
De plus, les anomalies biologiques sont fréquemment
observées au décours des pathologies tumorales :
diminution du taux de prothrombine, augmentation
du fibrinogène, activation des facteurs de la coagulation, thrombocytose. En revanche, aucune étude
n’a pu mettre en évidence de paramètre biologique
prédictif du risque de thrombose chez un patient
souffrant d’un cancer donné (5).
Le rôle direct de certaines chimiothérapies et
hormonothérapies dans la MVTE a également été
décrit (6).
La physiopathologie de la thrombose veineuse dans
un contexte carcinologique est donc très étudiée,
même si le poids respectif des différents phénomènes reste encore mal défini.
Traitement préventif
Épidémiologie
La prévalence du cancer chez les patients présentant
un épisode de MVTE varie selon les études entre 10 et
20 % (7-9). Le risque relatif de MVTE est de 4 en cas
de cancer, et il atteint 6 si le patient est traité par
une chimiothérapie, la présence d’un cancer étant
un facteur de risque indépendant de survenue de
MVTE (10, 11). À l’inverse, le risque de développer un
épisode de MVTE dans les 2 ans suivant le diagnostic
de cancer est de 1,6 % (12).
La MVTE constitue également un important facteur
de morbi-mortalité chez le patient atteint d’un
cancer. H.T. Sørensen et al. (13) ont en effet retrouvé
dans leur cohorte un taux de survie à 1 an de 12 %
dans le groupe de patients associant un cancer et
une MVTE versus 36 % dans le groupe de patients
atteints d’un cancer seul.
Si tous les types de cancer sont concernés par cette
augmentation du risque thrombotique, le risque
semble majoré devant certains types histolo­giques,
telles les tumeurs pancréatiques, gastriques ou
ovariennes (12) et, de façon plus générale, en cas
d’adénocarcinomes (14). Le risque thrombotique
augmente également avec le stade et l’extension
du cancer (12).
Mots-clés
Maladie veineuse
thromboembolique
Cancer
Anticoagulation
Diagnostic
Highlights
Il n’existe à l’heure actuelle que peu de données
dans la littérature concernant la thromboprophylaxie primaire chez le patient atteint d’un cancer.
Selon les recommandations de l’American College
of Chest Physicians (ACCP) élaborées pour la population générale (15), la prophylaxie primaire de
la maladie veineuse thrombo-embolique chez le
patient atteint de cancer ne doit s’envisager qu’en
cas de chirurgie ou d’affection médicale aiguë intercurrente. Il semble donc pertinent de proposer au
patient atteint de cancer une thromboprophylaxie
par héparine de bas poids moléculaire (HBPM) ou
par héparine non fractionnée (HNF) en cas d’hospitalisation pour une affection médicale aiguë. En cas
de chirurgie, le risque thrombotique est élevé et une
thromboprophylaxie à forte dose paraît indiquée.
Traitement curatif
Dans le cadre du traitement curatif de la MVTE, le
risque de récidive et de complications hémorragiques est 3 à 6 fois plus élevé chez le patient atteint
d’un cancer (2, 16, 17). Les difficultés rencontrées
pour stabiliser l’INR (interaction médicamenteuse,
syndrome inflammatoire, malnutrition, vomissements, dysfonction hépatique) permettent probablement d’expliquer en partie ces données. De plus,
l’utilisation des antivitamines K (AVK) est souvent
peu commode chez le patient atteint d’un cancer
en raison de la possible nécessité de gestes invasifs
et de la fréquence des thrombopénies.
Des recommandations pour la pratique clinique
ont été publiées sous l’égide des SOR (standards,
options : recommandations ; www.sor-cancer.fr)
en février 2008 (18). Les standards thérapeutiques
sont, pour le traitement initial (jusqu’à 10 jours),
l’absence de recommandation spécifique avec utilisation alternative possible soit d’une HBPM, soit d’une
HNF. Au-delà des 10 premiers jours, l’on prescrit
un traitement par HBPM à dose curative pour une
durée optimale de 6 mois ou, à défaut, de 3 mois
minimum (tinzaparine 175 UI/kg x 1/j ou énoxaparine
»» Association of veinous
thromboembolism (VTE) and
cancer consits with complex
mechanism including multiple
factors, however the respective
role of each parameter still
remains to be determined.
»» Veinous thromboembolism is
an important factor of morbidity
and mortality in cancer.
»» Guidelines for VTE treatment in patient suffuring from
a cancer propose the use of
LMWH for a duration of at
least 6 months (decrease of
50% of rate recurrence without
increasing bleeding risk in
comparison with AVK).
»» The risk of cancer in patients
with iodiopathic VTE is approximatively 10%, particularly in
the year following the VTE
event. An initial extensive
screening detects earlier
cancers but without demonstrated improved survival.
Keywords
Veinous thromboembolism
Cancer
Anticoagulation
Diagnosis
La Lettre du Cancérologue • Vol. XVIII - n° 5 - mai 2009 | 277
dossier thématique
Toxicité cardiovasculaire
des traitements anticancéreux
Maladie veineuse thrombo-embolique et cancer :
quels enjeux diagnostiques et thérapeutiques ?
15 UI/­kg x 1/j ou daltéparine 200 UI/­kg x 1/j pendant
1 mois puis 150 UI/kg) [19-21]. Le traitement par
HBPM permet en effet une diminution de 50 %
du taux de récidive, sans augmentation du risque
hémorragique par rapport aux AVK. Actuellement,
les 3 HBPM citées ci-dessus n’ont pas obtenu l’autorisation de mise sur le marché en France pour une
prescription d’une durée supérieure à 3 mois, mais
une concertation multidisciplinaire argumentée doit
permettre de les prescrire dans ce contexte pour une
durée supérieure. Les options thérapeutiques sont,
en cas de contre-indication absolue au traitement
anticoagulant, la pose d’un filtre cave avec reprise de
l’anticoagulation dès que possible. En cas de récidive
de MVTE sous anticoagulation optimale, le filtre
cave est indiqué en association avec un maintien
de l’anticoagulation. Le traitement anticoagulant
peut être arrêté après 6 mois s’il s’agit d’un premier
épisode de MVTE provoqué par un événement intercurrent et en l’absence de maladie cancéreuse en
évolution ou de traitement anticancéreux en cours
(chimiothérapie, hormonothérapie). Dans le cas
contraire, le choix HBPM/AVK doit alors être fait
en fonction de la balance bénéfice/risque (interaction médicamenteuse, chimiothérapie, procédures
invasives, état général) et de son acceptabilité par
le patient.
MVTE et cancer occulte :
quel dépistage ?
Dans une méta-analyse récente, M. Carrier et al. ont
mis en évidence qu’en cas de MVTE idiopathique,
c’est-à-dire survenant en l’absence de facteur de
risque majeur réversible (chirurgie, immobilisation) ou constitutionnel, près de 10 % des patients
développent un cancer (22). Le délai de survenue
est généralement court, le cancer intervenant le
plus souvent dans l’année suivant le diagnostic
(23). Les néoplasies les plus fréquemment rencontrées sont l’ovaire, le pancréas, le cerveau et les
tumeurs hépatiques primitives (24). Mais aucun
groupe de pathologies ne se dégage qui permettrait un dépistage ciblé systématique en particulier,
compte tenu des grandes variabilités de prévalence
de ces cancers, les cancers mammaires, pulmonaires
et prosta­tiques ne devant pas être sous-estimés,
en raison de leur fréquence. Enfin, certaines caractéristiques de la MVTE doivent alerter le clinicien
sur l’éventualité d’une pathologie maligne sousjacente : les thromboses veineuses profondes (TVP)
d’emblée bilatérales (25) ou de siège inhabituel
(membres supérieurs, veine cave, veines digestives)
ou les épisodes thrombotiques récidivants, d’autant
plus s’ils surviennent sous traitement anticoagulant
bien mené.
L’ensemble de ces données soulève le problème
du dépistage de la pathologie tumorale dans ce
contexte et en particulier devant un épisode de
MVTE idiopathique.
Le bilan recommandé dans ce cas comprend un
examen clinique complet (touchers pelviens,
examen mammaire, examen cutané), qui doit être
régulièrement répété dans l’année suivant l’épisode thrombotique, un bilan biologique standard
(numération formule sanguine, bilans hépatique
et inflammatoire), une radiographie pulmonaire
ainsi que les examens de dépistage habituellement
recommandés pour l’âge et le sexe (frottis cervicovaginal et mammographie chez les femmes, dosage
du taux de PSA chez les hommes).
Plusieurs études ont évalué l’intérêt d’un bilan
exhaustif (7) [échographies, tomodensitométrie,
endoscopies digestives, marqueurs tumoraux] dès
le diagnostic de MVTE idiopathique. Dans une
étude prospective, randomisée avec suivi sur 2 ans
de 201 patients, A. Piccioli et al. (26) ont comparé
deux groupes de patients, l’un avec bilan extensif
initial, l’autre avec le bilan classique. Les résultats,
résumés dans le tableau, ont mis en évidence une
découverte de cancer plus précoce et donc à un
stade moins avancé.
Ce dépistage plus précoce des cancers devrait
permettre une prise en charge des patients à un
stade curable, augmenter les possibilités thérapeutiques et ainsi améliorer le pronostic. Cependant, il n’a jamais été démontré à ce jour qu’un bilan
exhaustif initial induisait un gain en termes de survie.
Il semble en effet qu’un dépistage précoce ne soit
Tableau. Caractéristiques du diagnostic de cancer en fonction du bilan initial.
n
Cancers découverts
initialement
Cancers découverts
lors du suivi
Total
Nombre de cancers T1 ou T2
lors du diagnostic
Délai moyen
de découverte (mois)
Bilan extensif initial
99
13
1
14
9
1
Absence de bilan exhaustif
102
0
10
10
2
11,6
278 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XVIII - n° 5 - mai 2009
dossier thématique
pas une garantie de meilleure curabilité, surtout dans
le contexte de la MVTE. Ainsi, un cancer même très
localisé, mais avec thrombose, est un cancer agressif.
Dans l’étude de H.K. Chew et al. (23), l’impact de
la thrombose sur la mortalité est même beaucoup
plus important pour les cancers localisés que pour
les cancers généralisés.
De plus, aucune analyse bénéfice/risque ou coût/­
bénéfice de telles procédures n’a été à ce jour
publiée. La plupart des auteurs s’accordent donc sur
le fait qu’un bilan extensif n’est pas indiqué de façon
systématique devant un épisode de TVP idiopathique
mais qu’il doit être adapté au contexte.
Conclusion Connue depuis de nombreuses années, l’association
thrombose et cancer pose toujours de nombreuses
difficultés de prise en charge, tant au niveau diagnos-
tique que thérapeutique. En effet, aucun paramètre
prédictif biologique de survenue de MVTE n’a pu
à ce jour être identifié et tous les types de cancer
semblent pouvoir être impliqués.
Aucune recommandation spécifique de thromboprophylaxie n’est validée et seule la prise en charge
thérapeutique curative a été récemment codifiée,
mais elle repose sur l’utilisation d’une classe thérapeutique dont l’AMM n’est pas encore adaptée.
De plus, les moyens de dépistage du cancer, en particulier en cas de MVTE idiopathique, restent un enjeu
diagnostique dont l’impact sur la survie n’a pas été
démontré et dont le rapport bénéfice/risque et le
coût restent à évaluer.
Enfin, des études récentes ont ouvert de nouvelles
perspectives en soulevant l’hypothèse selon laquelle
l’héparine aurait des propriétés anticarcinogènes,
entraînant notamment une diminution de la mortalité chez les patients atteints de cancer, même en
l’absence d’épisode thrombotique (27).
■
Références bibliographiques
1. Trousseau A. Lectures on clinical medicine (delivered at
the Hotel-Dieu, Paris, France). London: The New Syndeham
Society, 1872:282-332.
2. Pavic M, Debourdeau P, Aletti M, Farge-Bancel D, Rousset
H. Venous thromboembolism and cancer. Rev Med Interne
2006;27(4):313-22.
3. Piccioli A, Prandoni P, Ewenstein BM, Goldhaber SZ.
Cancer and venous thromboembolism. Am Heart J 1996;132:
850-5.
4. Hoffman R, Haim N, Brenner B. Cancer and thrombosis
revisited. Blood Rev 2001;15:61-7.
5. Lee AY. Cancer and thromboembolic disease: pathogenic
mechanisms.Cancer Treat Rev 2002;28:137-40.
6. Lee AY, Levine MN. The thrombophilic state induced by
therapeutic agents in the cancer patient. Semin Thromb
Hemost 1999;25:137-45.
7. Otten HMMB, Prins MH. Veinous thromboembolism and occult
malignancy. Thrombosis Research 2001;102(6):V187-V194.
8. Heit JA, O’Fallon WM, Petterson TM et al. Relative impact
of risk factors for deep vein thrombosis and pulmonary
embolism: a population-based study. Arch Intern Med
2002;162(11):1245-8.
9. Noboa S, Mottier D, Oger E. Estimation of a potentially preventable fraction of venous thromboembolism: a
community-based prospective study. J Thromb Haemost
2006;4(12):2720-2.
10. Ahkhan R, Coben AT, Combe S et al. Risk factors for
venous thromboembolism in hospitalized patients with acute
medical illness: analysis of the Medenox Study. Arch Intern
Med 2004;164(9):963-8.
11. Heit JA, Silverstein MD, Mohr DN, Petterson TM, O’Fallon
WM, Melton 3rd LJ. Risk factors for deep vein thrombosis
and pulmonary embolism: a population-based case-control
study. Arch Intern Med 2000;160(6):809-15.
12. Chew HK, Wun T, Harvey D, Zhou H, White RH. Incidence of venous thromboembolism and its effect on survival
among patients with common cancers. Arch Intern Med
2006;166(4):458-64.
13. Sørensen HT, Mellemkjaer L, Steffensen FH, Olsen
JH, Nielsen GL. The risk of a diagnosis of cancer after
primary deep venous thrombosis or pulmonary embolism.
N Engl J Med 1998;338(17):1169-73.
14. Blom JW, Osanto S, Rosendaal FR. The risk of a venous
thrombotic event in lung cancer patients: higher risk for
adenocarcinoma than squamous cell carcinoma. J Thromb
Haemost 2004;2(10):1760-5.
15. Geerts WH, Pineo GF, Heit JA et al. Prevention of
venous thromboembolism: the seventh ACCP conference on antithrombotic and thrombolytic therapy. Chest
2004;126:338S-400S.
16. The Columbus Investigators. Low-molecular-weight
heparin in the treatment of patients with venous thromboembolism. N Engl J Med 1997;337:657-62.
17. Hutten BA, Prins MH, Gent M, Ginsberg J, Tijssen JG,
Buller HR. Incidence of recurrent thromboembolic and
bleeding complications among patients with venous thromboembolism in relation to both malignancy and achieved
international normalized ratio: a retrospective analysis.
J Clin Oncol 2000;18:3078–83.
18. Debourdeau P, Farge-Bancel D, Bosquet L et al. 2008
Standards, Options: recommendations for venous thromboembolic events (VTE) treatment and central venous
catheter thrombosis (CVCT) management in cancer patients.
Bull Cancer 2008;95(7):750-61.
19. Lee AY, Levine MN, Baker RI et al. Low-molecular-weight
heparin versus a coumarin for the prevention of recurrent
venous thromboembolism in patients with cancer. N Engl
J Med 2003;349(2):146-53.
20. Meyer G, Marjanovic Z, Valcke J et al. Comparison of
low-molecular-weight heparin and warfarin for the secondary prevention of venous thromboembolism in patients
with cancer: a randomized controlled study. Arch Intern
Med 2002;162(15):1729-35.
21. Hull RD, Pineo GF, Brant RF et al. Long-term
low-molecular-weight heparin versus usual care in
proximal-vein thrombosis patients with cancer. Am J Med
2006;119(12):1062-72.
22. Carrier M, Le Gal G, Wells PS, Fergusson D, Ramsay T,
Rodger MA. Systematic review: the Trousseau syndrome
revisited: should we screen extensively for cancer in
patients with venous thromboembolism? Ann Intern Med
2008;149(5):323-33.
23. White RH, Chew HK, Zhou H et al. Incidence of venous
thromboembolism in the year before the diagnosis of cancer
in 528,693 adults. Arch Intern Med 2005;165:1782-7.
24. Baron JA, Gridley G, Weiderpass E, Nyrén O, Linet
M. Venous thromboembolism and cancer. Lancet
1998;351:1077-80.
25. Bura A, Cailleux N, Bienvenu B et al. Incidence and
prognosis of cancer associated with bilateral venous thrombosis: a prospective study of 103 patients. J Thromb Haemost
2004;2(3):441–4.
26. Piccioli A, Lensing AWA, Prins MH et al. for the SOMIT
investigators group. Extensive screening for occult malignant disease in idiopathic venous thromboembolism: a
prospective randomized clinical trial. J Thromb Haemost
2004;2(6): 884-9.
27. Lazo-Langner A, Goss GD, Spaans JN, Rodger MA. The
effect of low-molecular-weight heparin on cancer survival.
A systematic review and meta-analysis of randomized trials.
J Thromb Haemost 2007;5(4):729-37.
La Lettre du Cancérologue • Vol. XVIII - n° 5 - mai 2009 | 279