Traitements spécifiques au milieu psychiatrique et thrombogenèse

L’Encéphale (2013) 39, 143—148
Disponible en ligne sur www.sciencedirect.com
journal homepage: www.em-consulte.com/produit/ENCEP
MISE AU POINT
Traitements spécifiques au milieu psychiatrique et
thrombogenèse
Specific treatments of the psychiatric community and thrombogenesis
N.
Khammassi∗,J. Chrifi,
M. Hamza, O. Cherif
Service de médecine interne, hôpital Razi, 2010 La Manouba, Tunisie
Rec¸u
le 8 juin 2011 ; accepté le 6 mars 2012
Disponible
sur Internet le 24 aoˆ ut 2012
MOTS CLÉS
Neuroleptiques ;
Maladie
veineuse
thromboembolique
;
Thrombogenèse
;
Pathologie
psychiatrique
;
Traitement
psychiatrique
Résumé
Pré-requis.
— Les causes des thromboses veineuses profondes (TVP) sont multifactorielles. Les
patients
psychiatriques présentent plusieurs particularités étiologiques.
But.
— Notre objectif est de déterminer le rôle de traitements spécifiques au milieu psychia-
trique
dans la thrombogenèse.
Méthodes.
— Population étudiée : étude rétrospective, descriptive et analytique de 20 cas de
TVP
chez des patients psychiatriques.
Revue
de la littérature. — Nous avons cherché dans MEDLINE sur la base des données PubMed
entre
1959 et 2009. Nous avons examiné les titres des articles et les résumés, puis le texte
intégral
des études sélectionnées. Nous avons identifié 31 articles étudiant l’association entre
la
pathologie psychiatrique et la maladie veineuse thromboembolique (MVTE).
Résultats.
—
Notre population est jeune, l’âge moyen est de 44,8 ans. La thrombose veineuse
des
membres inférieurs est prédominante (16 cas). Les pathologies psychiatriques les plus fré-
quentes
sont : les troubles anxiodépressifs (12 cas), les troubles psychotiques inclassables (sept
cas)
et les épisodes dépressifs majeurs (cinq cas). Leur durée moyenne est de 6,4 ans. On note
que
70 % des nos patients sont sous neuroleptiques (NLP) de première génération, de courte
demi-vie
(13/14 cas) et à fortes doses (11/14 patients). Notre échantillon se caractérise par la
fréquence
de la thrombophilie (45 %) et de l’immobilisation en milieu psychiatrique (35 %).
Conclusion.
— Nos résultats concordent relativement avec les données globales de la littérature,
signant
un rôle favorisant et péjoratif du milieu psychiatrique en termes de maladie veineuse
thromboembolique.
©
L’Encéphale, Paris, 2012.
∗Auteur
correspondant.
Adresse
e-mail : [email protected] (N. Khammassi).
0013-7006/$
— see front matter © L’Encéphale, Paris, 2012.
http://dx.doi.org/10.1016/j.encep.2012.06.007

144 N. Khammassi et al.
KEYWORDS
Neuroleptics;
Venous
thromboembolic
disease;
Thrombogenesis;
Psychiatric
disease;
Psychiatric
treatment
Summary
Background.
— The causes of venous thrombosis (DVT) are multifactorial. Psychiatric patients
present
several etiologic features.
Aim.
— Our objective was to determine the role of specific treatments of the psychiatric com-
munity
on thrombogenesis.
Methods.
— Study population: retrospective, descriptive and analytical study of 20 cases of DVT
in
psychiatric patients.
Literature
review. — We searched MEDLINE (PubMed) between 1959 and 2009. We reviewed
article
titles and abstracts and full text of selected studies of psychiatric patients with venous
thromboembolism
(VTE) disease. We identified 31 studies that investigated the association
between
psychiatric disease and venous thromboembolic events.
Results.
—Our
population was young, with an average age of 44.8 years. Lower limb VT is predo-
minant
(16 cases). The most common psychiatric disorders are: anxiety-depression (12 cases),
unclassifiable
psychotic disorders (seven cases) and major depressive disorder (five cases). Their
average
duration was of 6.4 years. Seventy percent of our patients were taking first genera-
tion
neuroleptics (NLP), of short half-life (13/14 cases) and at high doses (11/14 patients). Our
sample
is characterized by the frequency of thrombophilia (45%) and detention in a psychiatric
community
(35%). Our results are relatively consistent with aggregate data from the litera-
ture,
underlining a facilitating and pejorative role of the psychiatric community with regard to
venous
thromboembolic disease. In the psychiatric community, venous thromboembolic disease
is
conditioned by a combination of several thromboembolism risk factors: linked in part to the
psychiatric
illness itself; but above all to the specific therapeutic methods in the psychiatric
community
(antipsychotics, restraint. . .) which are easily preventable. The relationship bet-
ween
antipsychotic medication and VTE was first suggested about four decades ago, only a few
years
after the introduction of phenothiazines and reserpine. An association between atypical
antipsychotic
agents and VTE has been previously suggested for clozapine among young adults
with
psychiatric disorders. More recently, an increased risk of VTE was suspected for olanza-
pine
or risperidone. The risk for VTE seems to be highest during the initial months of treatment
with
antipsychotics. Several biological mechanisms of action have been proposed to explain
this
relationship. One plausible mechanism derives from research suggesting that conventio-
nal
antipsychotic drugs are associated with enhanced platelet aggregation. A second possible
explanation
stems from the presence of anticardiolipin antibodies, which increase the risk of
venous
or arterial thrombosis, as well as in some patients prescribed chloropromazine. A third
hypothesis
is that venous stasis exacerbated by sedation, commonly found in patients treated
with
low-potency antipsychotic drugs, may contribute to processes that increase the risk of
thrombosis.
Conclusion.
—Other
than the medical aspect, the psychiatric community itself is characterized
by
a large number of variables, providing a particularly encouraging and derogatory hypothesis
on
the advent and development of VTE.
©
L’Encéphale, Paris, 2012.
Introduction
La maladie veineuse thromboembolique (MVTE) est une
maladie
multifactorielle caractérisée par la multitude des
facteurs
de risque (FDR) acquis ou génétiques favorisant sa
survenue,
ne cessant d’être modifiés et réorganisés d’année
en
année. Parmi ces facteurs, les causes iatrogènes et sur-
tout
médicamenteuses restent les plus facilement évitables,
cependant
assez difficiles à prouver et à établir.
Depuis
une cinquantaine d’années, plusieurs travaux
ont
incriminé les antipsychotiques surtout, qu’ils soient de
première
génération ou de deuxième génération, mais éga-
lement
les antidépresseurs, principalement les inhibiteurs
de
la recapture de la sérotonine (IRS) et/ou les hypno-
tiques,
qui figurent désormais dans les nouvelles listes des
FDR
thromboemboliques [1].
À
côté du versant médicamenteux, le milieu psychia-
trique
lui-même se caractérise par un grand nombre de
variables,
lui conférant un rôle particulièrement favorisant
et
péjoratif quant à l’avènement et l’évolution de la MVTE.
Patients et méthodes
Population étudiée
Il s’agit d’une étude rétrospective, descriptive et ana-
lytique,
sur dossiers, réalisée auprès de 20 patients
(12
hommes et huit femmes) atteints de pathologies psychia-
triques
diverses, ayant été pris en charge pour thrombose
veineuse
profonde (TVP).
Ont
été inclus les patients :
•
suivis et traités pour divers troubles psychiatriques et
répondant
au diagnostic de psychose ou de névrose, selon

Traitements spécifiques au milieu psychiatrique et thrombogenèse 145
Tableau 1 Principaux articles utilisés dans cette revue.
Auteurs Année de parution Type d’étude
Axelsson et al. [24] 2007 Essai clinique
Borras
et al. [10] 2008 Cas clinique
Boullin
et al. [25] 1976 Essai clinique
Brendan
et al. [30] 2008 Cas clinique
Busch
et al. [31] 2000 Revue de la littérature
Drici
et Priori [19] 2007 Revue de la littérature
Hägg
et al. [3] 2008 Analyse de base de données médico-administratives
Hägg
et al. [15] 2009 Revue
de la littérature
Hägg
et Spigset [26] 2002 Revue
de la littérature
Hägg
et al. [16] 2000 Série de cas
Hägg
et al. [20] 2003 Série de cas
Hamanaka
et al. [11]
2004 Analyse de base de données médico-administratives
Jönsson
et al. [12] 2008 Analyse de base de données médico-administratives
Jönsson
et al. [4] 2009 Étude cas-témoins
Kapur
et Remington [29] 2000 Revue de la littérature
Kamijo
et al. [13] 2003 Analyse de base de données médico-administratives
Knudson
et al. [18] 2000 Épidémiologie clinique
Liperoti
et al. [22]
2005 Étude de cohorte rétrospective
Thomassen
et al. [5] 2000 Épidémiologie clinique
Thomassen
et al. [6]
2001 Étude cas-témoins
Thorogood
et al. [9] 1992 Étude cas-témoins
Waage
et Gedde-Dahl [21] 2003
Cas clinique
Zornberg
et Jick [14] 2000 Étude
cas-témoins
les critères de la quatrième version révisée du Manuel de
diagnostic
et de statistique (DSM-IV TR) ;
•
traités ou non par neuroleptique (NLP) ;
•
qui ont présenté un ou plusieurs accidents thromboembo-
liques
veineux confirmés.
Revue de la littérature
Nous avons cherché dans MEDLINE sur la base des don-
nées
PubMed entre 1959 et 2009. Nous avons examiné les
titres
des articles et les résumés, puis le texte intégral des
études
sélectionnées. Nous avons identifié 31 articles étu-
diant
l’association entre la pathologie psychiatrique et la
MVTE
(Tableau 1).
Résultats
L’âge moyen des malades est de 44,8 ans, avec un écart-type
de
14,2 ans et des extrêmes de 25 et 79 ans. Le sex-ratio est
de
1,5 (p = 0,37) (Tableau 2).
Quatorze
malades étaient sous NLP (clas-
siques
= typiques) au moment de l’accident
thromboembolique
et neuf en avaient rec¸u précédem-
ment.
Parmi ces patients, six étaient sous deux NLP
(bithérapie).
Le traitement hypnotique était prescrit
chez
12 patients, dont cinq à fortes doses. L’association
NLP
+ hypnotiques était observée chez six patients, le plus
souvent
à fortes doses pour l’une des molécules ou l’autre.
Les
traitements hypnotiques utilisés étaient les benzodiazé-
pines
(BZD) : lorazépam (Témesta®)/prazépam (Lysanxia®)
chez
11 patients, les anti-H1 : prométhazine (Phénergan®)
chez
deux patients et le méprobamate (Equanil®) chez un
patient.
D’autres
traitements psychiatriques ont été associés chez
dix
patients sur 20 : les antidépresseurs imipraminiques
chez
sept patients, les IRS (venlafaxine : Effexor®) chez
un
patient, les antiépileptiques thymorégulateurs antima-
niaques
(carbamazépine : Tégrétol®)
chez deux patients.
Aucun
des patients de notre série n’a nécessité de séances
d’électro-convulsivothérapie
(ECT) (Tableaux 3 et 4).
La
durée d’immobilisation pour seule cause psychiatrique
est
de 5,5 jours en moyenne (trois à sept jours), elle cor-
respond
à la contention au lit, aggravée dans un cas par
la
sédation pharmacologique. La durée d’immobilisation
pour
seule cause chirurgicale est de durée moyenne de
26
jours (15 à 45 jours). Une héparinothérapie prophylac-
tique
en postopératoire a été systématiquement prescrite
dans
les TVP post-chirurgicales.
Tableau 2 Répartition des malades selon la nature et la
durée
d’évolution de l’affection psychiatrique.
Diagnostic étiologique Nombre de patients
Schizophrénie (SKZ) 4
Trouble
bipolaire (TB) 4
Paranoïa
1
Bouffée
délirante aiguë (BDA) 1
Troubles
anxiodépressifs (TAD) 12
Troubles
psychotiques inclassables 7
Débilité
mentale 1
Épisode
dépressif majeur 5
Durée d’évolution : moyenne : 6,4 ans ; écart-type : 7,8 ans ;
extrêmes
: une semaine à 26 ans.

146 N. Khammassi et al.
Tableau 3 Répartition des malades selon les caractéris-
tiques
du traitement neuroleptique (NLP).
Caractéristiques des NLP Nombre
de
malades
Type de NLP
Antiproductifs 13
Bipolaires 3
Polyvalents 8
Sédatifs 11
Désinhibiteurs
8
Antidéficitaires
2
Anxiolytiques
8
Demi-vie
des NLP
Courte
13
Longue
1
Dose
Faible
3
Forte
11
Inhabituellea8
Effet
recherché du traitement global
chez
les 20 patients
Anxiolytique 17
Antidépresseur
8
Sédatif 19
Antihallucinatoire 12
Thymorégulateur 1
Déshinibiteur 2
aLa
dose inhabituelle correspond soit à une introduction
récente
des neuroleptiques (NLP), soit à une augmentation de
leur
dose au cours de l’évolution.
Tableau 4 Facteurs de risque (FDR) thromboemboliques
temporaires.
FDR Nombre de
patients
Immobilisation 11
En
milieu psychiatrique 7
En
milieu chirurgical 6
Immobilisation
pour cause
mixte
(psycho-chirurgicale)
2
Causes
psychiatriques
Immobilisation
en milieu
psychiatrique
par contention
7
Immobilisation
aggravée en
milieu
psychiatrique par le
traitement
5
Dépression
au moment du
diagnostic
8
État
psychotique aigu dans les
deux
mois précédents
1
Limitation
fonctionnelle légère
7
Discussion
Les facteurs médicamenteux impliqués dans la MVTE chez
les
patients psychiatriques sont essentiellement représen-
tés
par les NLP de première génération, les antipsychotiques
atypiques
[APA] (ou NLP de deuxième génération), les anti-
dépresseurs
et les hypnotiques.
Traitement neuroleptique et thrombogenèse
La majorité des études menées au sujet de la survenue de
TVP
chez les patients psychiatriques tendent à incriminer
les
NLP, du moins partiellement [2—6].
Une
éventuelle association entre la MVTE et l’utilisation
des
antipsychotiques a été suggérée depuis les années
1950,
après l’introduction des phénothiazines [7]. Depuis,
plusieurs
études de cas [8,9] ont soutenu l’idée d’une
augmentation
du risque de MVTE sous antipsychotiques clas-
siques.
La TVP étant souvent le résultat de l’association
de
plusieurs FDR, et le terrain des patients psychiatriques
étant
particulièrement favorable ; la mise en cause directe
d’une
action moléculaire des NLP a commencé après plu-
sieurs
publications illustrant des cas de TVP des membres
inférieurs
et des tableaux graves d’embolie pulmonaire
(EP),
survenant paradoxalement chez des patients jeunes
indemnes
de tout autre FDR [10—12] après la constatation,
concordante
dans plusieurs travaux, de l’augmentation de
la
mortalité cardiovasculaire et des morts subites d’origine
cardiaque
ou respiratoire mal étiquetées [13]. Zornberg et
Jick
[14] ont documenté un risque de MVTE idiopathique
sept
fois plus élevé chez les utilisateurs d’antipsychotiques
conventionnels,
âgés de moins de 60 ans et indemnes des
principaux
FDR thromboemboliques.
Pour
ce qui est des APA, leur risque thromboembolique a
été
historiquement toujours limité à la clozapine [5,15—18].
Cette
association était principalement soutenue par les
résultats
d’une grande étude, dans laquelle, une multipli-
cation
par cinq du risque d’EP fatale a été retrouvée [19].
Des
cas isolés de TVP ont été signalés chez des per-
sonnes
âgées sous olanzapine [20] et des jeunes patients
psychotiques
[21]. Récemment, Liperoti et al. [22] ont
mené
une étude de cohorte rétrospective visant l’estimation
de
l’effet des antipsychotiques classiques et atypiques
sur
le risque d’hospitalisation pour TVP chez les patients
âgés,
vivant dans les maisons de soins infirmiers dans
cinq
états américains différents. Les auteurs ont identifié
539
hospitalisations pour MVTP. Après ajustement de tous
les
facteurs de confusion, le taux d’hospitalisation pour
TVP
a été accru pour les utilisateurs d’APA. Au contraire,
il
n’y avait pas d’augmentation du taux d’hospitalisation
pour
TVP sous la classe des phénotiazines ou les autres anti-
psychotiques
classiques. Une étude de cohorte, encore plus
intéressante
[23] portant sur 8256 patients avec suspicion
clinique
de MVTE, a comparé par une analyse uni- et multi-
variée,
le risque de MVTE sévère chez les patients de moins
de
50 ans sous NLP (n = 45) vs les patients sans NLP (n = 1949).
L’analyse
univariée a conclu à une prévalence de TVP distale
du
même ordre avec ou sans NLP, alors que la prévalence
de
la MVTE sévère (EP et TVP proximale) était significati-
vement
supérieure (27 % vs 12 %, p = 0,01) avec, en analyse

Traitements spécifiques au milieu psychiatrique et thrombogenèse 147
multivariée, pour la MVTE sévère, un odds-ratio de 2,9 (IC
95
% = 1,4—6,1, p = 0,005).
Soixante
dix pour cent de nos patients sont sous NLP
classiques
de première génération, dont 40 % sont sous
un
seul NLP et 30 % sont sous deux NLP avec une durée
moyenne
de prise de 77,16 mois, soit 6,43 ans (écart-type :
93,24
mois ; extrêmes : 0,25—312 mois). Les molécules les
plus
fréquemment utilisées chez nos patients sont dans un
ordre
décroissant : l’halopéridol (Haldol®), la lévoméproma-
zine
(Nozinan®), la chlorpromazine (Largactil®), le sulpiride
(Dogmatil®),
la fluphénazine (Moditen®) et la pipotiazine
(Piportil®).
Le fait remarquable chez nos patients, c’est la
prépondérance
de l’utilisation chez eux de NLP à courte
demi-vie
(92,8 %), à de fortes doses (78,5 %). Cependant,
parmi
les 11 patients sous fortes doses de NLP, 57 % ont vu
leurs
posologies augmenter depuis peu de temps, suite à la
survenue
d’un épisode psychiatrique aigu.
Les
conditions optimales de survenue des TVP chez nos
patients
sont représentées par les épisodes d’activation
(ou
de réactivation) psychotique, que ce soit au début
de
l’évolution des symptômes ou au cours de l’évolution
ultérieure.
Cette période concorde avec l’utilisation des
plus
fortes doses de NLP à des fins, surtout à la fois,
sédatives,
antiproductives et anxiolytiques. C’est aussi cer-
tainement
dans ces conditions là que la stase sanguine est
à
son maximum et les effets des différentes médications
concourent
avec la période de réactivation psychotique
(caractérisée
par une hyperadrénergie et associée à une
hyperagrégabilité
plaquettaire en cas d’association à un
épisode
dépressif concomitant) à renforcer l’état prothrom-
botique
de l’organisme.
Dans
notre série, aucun patient n’a été sous antipsycho-
tiques
de deuxième génération.
Les
mécanismes biologiques, les plus importants et fré-
quemment
rapportés dans la littérature, des TVP en cas de
prise
de NLP sont comme suit.
La
stase veineuse
Son
rôle a été suspecté par la survenue des symptômes de
TVP
et surtout d’EP le matin tôt [13], suggérant ainsi la for-
mation
du thrombus au cours du sommeil, moment où la
stase
est à son maximum. En effet, l’hypomobilité nocturne
peut
s’expliquer chez les patients psychiatriques par l’effet
sédatif
des antipsychotiques, aggravée par l’utilisation
concomitante
des molécules hypnotiques (BZD ou antihista-
miniques),
ou encore par d’autres thérapies spécifiques au
milieu
psychiatrique, fréquemment utilisées encore, telles
que
la contention au lit. Ce procédé est une formule de der-
nier
recours, utilisée main forcée, en période d’agitation et
de
risque d’auto ou d’hétéroaggréssivité.
Dans
notre série, la fréquence de l’utilisation de NLP
sédatifs
et de l’association à des molécules hypnotiques
est
retrouvée et concorde parfaitement avec les données
de
la littérature. Un pourcentage de 78,5 de nos patients
prennent
des NLP sédatifs, dont 90,9 % cas à fortes doses.
Quant
aux hypnotiques, 60 % de nos patients en rec¸oivent ;
à
de fortes doses chez cinq patients (25 %). Cela rend
compte
de l’importance des associations factorielles chez
nos
patients dans la genèse des accidents thromboem-
boliques,
non pas par potentialisation additionnelle, mais
probablement
multiplicatrice.
L’hyperagrégabilité
plaquettaire
Plusieurs
travaux [15,24—26] ont démontré que l’agrégation
plaquettaire
est stimulée chez les patients traités par les
antipsychotiques.
Désordres
métaboliques : glucidiques et lipidiques
Les
antipsychotiques ont été impliqués dans la survenue
de
troubles métaboliques, essentiellement représentés par
l’obésité,
les perturbations lipidiques et l’altération de
l’homéostasie
glucidique qui sont tous connus pour être des
FDR
cardiovasculaires de manière générale [2] et throm-
boemboliques
de manière spécifique [1,26]. Quatre de nos
patients
sont obèses (IMC supérieur 30), deux diabétiques et
quatre
dyslipémiques.
Antidépresseurs et thrombogenèse
Les antidépresseurs, particulièrement les IRS, entraînent
une
déplétion du stockage de sérotonine et une diminution
de
ses taux plaquettaires et sanguins après administration
prolongée
et répétitive, ce qui donne à long terme une hypo-
coagulabilité
et une tendance au saignement. Cependant,
cette
déplétion du stock de sérotonine se fait au dépend de
son
accumulation immédiate (à court terme) près des sous-
types
des récepteurs spécifiques sérotoninergiques dans les
régions
de l’organisme spécifiquement impliquées dans la
régulation
physiologique de ces phénomènes, ce qui donne
dans
l’immédiat et paradoxalement, au cours du traitement
par
IRS une augmentation du risque d’hypercoagulabilité et
de
thrombose [27,28].
Quarante
pour cent de nos patients étaient sous antidé-
presseurs,
dont sept sous imipraminiques et un sous IRS. À
notre
connaissance, seuls les antidépresseurs de type IRS
ont
été directement impliqués dans la genèse de TVP chez
les
patients psychiatriques. Pour les autres classes (particu-
lièrement
les imipraminiques), leur implication est surtout
théorique
[29].
Il
est aussi intéressant de noter que dans notre série,
ces
molécules ont été associées aux NLP dans quatre cas et
aux
hypnotiques dans cinq cas. Cela rend difficile de leur
attribuer
une action concrète sur ces terrains particuliers.
Hypnotiques et thrombogenèse
À notre connaissance et selon les études récentes de la
littérature,
cette classe n’a pas été associée à un risque
thromboembolique
spécifique. C’est surtout par leur effet
sédatif
qu’ils contribuent au phénomène de thrombose. Leur
rôle
est plutôt potentialisateur des effets nocifs procoagu-
lants
des antipsychotiques, surtout qu’ils leurs sont souvent
associés
ainsi qu’aux antidépresseurs.
Chez
nos patients, les hypnotiques ont été fortement
représentés
(12 cas) et presque systématiquement associés
aux
NLP ou aux antidépresseurs.
Autres traitements
La contention ou l’immobilisation au lit
Le
rôle de cette méthode dans la survenue de TVP sévère
(TVP
proximales ou EP) n’est plus à démontrer [30,31].