L Candidoses oropharyngées en oncologie : enjeux épidémiologiques

SOINS DE SUPPORT
EN ONCOLOGIE
Candidoses oropharyngées
en oncologie :
enjeux épidémiologiques
d’une pathologie mésestimée
Oropharyngeal candidiasis in cancer:
epidemiological issues of an underestimated disease
R. Mouttet-Audouard*, E. Lartigau*, E. Luporsi**
L
es mucites et les candidoses oropharyngées
(COP) sont des complications de plus en plus
fréquentes des traitements anticancéreux
pouvant entraîner des douleurs importantes,
une diminution de la prise alimentaire, un retard
dans la poursuite des traitements spécifiques et,
chez certains patients, des infections systémiques
induisant un risque vital.
Physiopathologie de la mucite
Les premières études montraient que seul l’épithélium était atteint lors des mucites. Cependant,
les preuves suggérant le rôle des constituants de la
sous-muqueuse se sont accumulées et ont permis
à S.T. Sonis et al. en 2004 (1, 2) de définir 5 phases
de développement de la mucite :
- induction ;
- signalisation ;
- amplification du signal ;
- ulcération et cicatrisation.
La première phase correspond à la formation de
radicaux libres responsables de lésions directes de
l’ADN de l’épithélium et de la sous-muqueuse ainsi
que de l’activation des facteurs de transcription. Le
facteur nucléaire κb stimule des gènes entraînant
la production de cytokines pro-inflammatoires
comme le tumor necrosis factor α (TNFα) ou les
interleukines 1β (IL-1β) et 6 (IL-6). Des lésions des
tissus apparaissent alors et un signal d’apoptose se
déclenche. Par ailleurs, la formation de sphingomyélinases et de céramides synthétases, qui activent
la voie du céramide responsable de l’apoptose
est stimulée par les traitements anticancéreux.
L’amplification du signal a pour conséquence une
augmentation du nombre et de l’intensité des
signaux pro-inflammatoires. L’ulcération de l’épithélium entraîne l’apparition de douleurs invalidantes pouvant se compliquer d’une colonisation
bactérienne ou fungique. La cicatrisation permet
une résolution des symptômes.
Ces 5 phases, bien que décrites séparément,
interfèrent et agissent dans un continuum. Elles
apparaissent après chaque cycle de chimiothérapie
et après chaque séance de radiothérapie.
Incidence rapportée
des mucites et des candidoses
oropharyngées
Bien que la physiopathologie de la mucite semble
plus claire aujourd’hui, son diagnostic clinique
reste néanmoins sous-estimé. Lors des traitements
myéloablatifs, l’incidence des mucites varie entre
75 et 100 % selon les études, dont près de 50 % de
mucites graves (stade 3 ou 4 de la classification de
l’Organisation mondiale de la santé [OMS]).
Selon le type de tumeur, les mucites surviennent
durant les traitements par chimiothérapie conventionnelle dans 5 à 15 % des cas, mais elles peuvent
concerner jusqu’à plus de 40 % des patients lors des
chimiothérapies à forte dose ou lors de polychimiothérapies. L’incidence des mucites chez les patients
traités par radiothérapie pour un cancer des voies aérodigestives supérieures est de plus de 90 % (1, 3, 4).
Peu d’études ont pour objectif principal d’évaluer leur
incidence lors des traitements anticancéreux, et celles
* Département de radiothérapie,
centre Oscar-Lambret, Lille.
** Centre Alexis-Vautrin, Vandœuvrelès-Nancy.
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qui existent ne comprennent qu’un nombre limité
de patients. Cependant, d’après S.T. Sonis et al. (1),
l’incidence des mucites graves est difficile à quantifier
dans les études, mais est vraisemblablement sousévaluée. Les signes cliniques comprennent plusieurs
éléments : des éléments objectifs, comme l’érythème
ou l’ulcération, ainsi que des éléments subjectifs et
fonctionnels, comme la douleur ou la difficulté à se
nourrir, à déglutir et à parler. Il existe de nombreuses
classifications d’évaluation clinique mais aucun
consensus n’a encore été établi quant à l’utilisation
d’une même échelle pour l’évaluation de la sévérité
des mucites. La comparaison des toxicités entre les
différentes échelles est souvent impossible car, même
si ces échelles utilisent les mêmes termes descriptifs,
leurs méthodes de mesure peuvent varier.
Parmi elles, la classification de la mucite d’après l’OMS
de 1979 (5 stades de 0 à 4) et le National Cancer
Institute-Common Toxicity Criteria, version 3.0, 2003
(5 stades), sont les plus employés. Ils permettent
d’évaluer les symptômes, les signes cliniques et les
anomalies fonctionnelles. L’évaluation clinique d’une
même population par deux cliniciens utilisant une
même échelle peut mettre en évidence des résultats
très différents (5). Ce manque d’objectivité a rendu
nécessaire le développement d’autres échelles
plus spécifiques, comme l’OMAS (Oral Mucositis
Assessment Scale) et l’OMI (Oral Mucositis Index).
L’OMAS mesure les signes cliniques de la mucite en
différents sites ainsi que ses répercussions subjectives,
comme la douleur et la déglutition. L’OMI évalue
essentiellement les lésions objectives (atrophie,
érythème, œdème, ulcérations ou pseudomembranes)
en 9 sites de la cavité buccale. Toutes les échelles
doivent être reproductibles, fiables et utilisées par
des opérateurs entraînés. Actuellement, la comparaison des incidences et de la sévérité des mucites
entre les études n’utilisant pas les mêmes échelles
ne peut être réalisée.
La COP peut avoir des présentations variées à
l’examen, rendant son diagnostic difficile. En effet,
la ressemblance entre la mucite et la forme érythé­
mateuse de la COP révélée par des zones dépapillées
au niveau du palais ou de la muqueuse buccale peut
être responsable d’une sous-évaluation de l’incidence
des COP (6, 7). La forme pseudo-membraneuse, avec
des enduits blanchâtres sur fond érythémateux
localisés sur la langue, la muqueuse labiale et le palais
mou, est plus fréquente et de diagnostic plus aisé.
D.E. Peterson et al. ont trouvé que le Candida est
responsable de la moitié des infections développées
lors des traitements des leucémies et des deux tiers
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des infections survenant lors des traitements anticancéreux des tumeurs solides (8). La qualité variable
des prélèvements locaux ainsi que les différentes
techniques de culture et les différents milieux utilisés
au laboratoire sont responsables de résultats contradictoires concernant le portage et l’infection par
Candida chez les patients cancéreux (9).
Facteurs de risque de mucite
et candidose oropharyngée
De nombreux facteurs de risque de mucotoxicité
ont été envisagés, liés au patient lui-même ou aux
caractéristiques thérapeutiques. Seul le protocole de
chimiothérapie ou de radiothérapie utilisé et la durée
du traitement représentent des facteurs de risque
extrinsèques établis (10). Concernant les facteurs
de risque intrinsèques, plusieurs profils semblent
présenter un risque accru : les enfants, les femmes,
les personnes âgées et les patients dénutris. L’absence
d’hygiène bucco-dentaire, la myélosuppression,
une sécrétion salivaire diminuée et un antécédent
de traitement anticancéreux représentent d’autres
facteurs de risque, tout comme la persistance d’un
tabagisme actif (10-14). Enfin, les traitements
associés comme les antibiotiques à large spectre et
les corticoïdes altèrent la flore microbienne buccale et
sont responsables d’un déséquilibre prédisposant les
patients à une COP. Des facteurs de risque génétiques
ont été étudiés afin d’expliquer les susceptibilités
individuelles : un déficit partiel en dihydropyrimidinedéshydrogénase semble être associé à un risque accru
de mucite lié à la chimiothérapie de type 5 fluorouracil (5-FU) [15]. Malgré tout, il est impossible
d’identifier a priori les patients qui développeront
une mucite lors du traitement. Cependant, la piste des
facteurs de risque génétiques semble prometteuse (1).
Traitements par chimiothérapie
et radiothérapie :
modalités incriminées
En hématologie, le risque de mucite est principalement lié au conditionnement avant greffe de
cellules souches hématopoïétiques (GCSH). Lors
des GCSH sans irradiation corporelle totale (ICT),
les protocoles de conditionnement les plus utilisés
sont le BEAM (carmustine, étoposide, cytarabine,
melphalan), l’association busulfan-melphalan et
l’association busulfan-cyclophosphamide, avec une
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incidence de mucites de grades 3 et 4 (selon l’OMS)
de respectivement 25 à 40 % pour le BEAM et de
41 à 92 % pour l’association busulfan-melphalan (16).
Lors des GCSH avec ICT, traitement alliant une
irradiation de 8 à 12 Gy et une chimiothérapie de
type cyclophosphamide le plus souvent, une mucite
nécessitant un traitement apparaît chez 70 à 80 %
des patients. Hors contexte de GCSH, les cas sont
moins fréquents. L’incidence des mucites sévères
lors du traitement des lymphomes non hodgkiniens (LNH), dont le protocole le plus utilisé est le
CHOP (cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine,
prednisone) associé ou non à du rituximab, est
d’environ 5 % (13). Cette incidence n’est pas modifiée
par l’adjonction de rituximab. Lors du traitement des
leucémies aiguës myéloblastiques, l’incidence des
mucites sévères est de 12 %, alors qu’elle est de 34 %
lors de traitement des leucémies aiguës lymphoblastiques (1). Concernant la survenue d’une COP,
V. Ramirez-Amador et al. ont mis en évidence une
incidence de 22 % parmi les 50 patients traités par
chimiothérapie pour leucémie et LNH (12).
Dans le cadre des tumeurs solides, la mucotoxicité
dépend de l’agent anticancéreux, du protocole, de
la durée et de la dose d’administration. Les mucites
apparaissent généralement vers le 5e jour des protocoles et culminent vers le 7e jour.
S.T. Sonis et al. ont déterminé l’incidence des
mucites de grades 3 et 4 selon la nature de l’agent
anticancéreux à partir des données de la littérature
entre 1996 et 2002 : ils ont montré que les protocoles à base de 5-FU, d’irinotécan, de méthotrexate
et d’anthracycline sont les plus mucotoxiques. Le
5-FU seul entraîne un risque de mucite sévère de
2 %, alors que ce risque est de 14 % lorsqu’il est
administré en continu avec de l’acide folinique. Le
risque est plus important encore dans les protocoles de polychimiothérapie comprenant du 5-FU :
en effet, lorsqu’il est associé à des anthracyclines
et du docétaxel, le risque de mucite orale sévère
augmente et passe à 66 %. L’association taxane5-FU ou docétaxel-5-FU-acide folinique entraîne
des mucites buccales sévères dans plus de 40 % des
cas. Les sels de platine seuls entraînent un risque
de 3 %, versus 18 % lors de l’association avec du
5-FU. L’irinotécan est plus souvent responsable de
mucites gastro-intestinales que de mucites buccales
(30 versus 2 % respectivement). Le méthotrexate
est mucitogène. Son association aux sels de platine
et à l’acide folinique entraîne un risque de mucite
sévère buccale de 18 %. Les anthracyclines sont
responsables de mucites buccales sévères dans 10 %
des cas (1). Cependant, cette étude ne tient pas
compte du protocole de chimiothérapie : la dose,
le nombre de cures et la voie d’administration
influencent également fortement la mucotoxicité
orale, et d’autant plus que les protocoles sont
agressifs.
J.A. Jones et al., en 2006, ont évalué la mucotoxicité
des nouveaux protocoles de chimiothérapie employés
dans le traitement du LNH et de certaines tumeurs
solides. Ainsi, le protocole TAC (docétaxel, doxorubicine, cyclophosphamide) dans le traitement
adjuvant du cancer du sein est associé à l’apparition
d’une mucite buccale chez 60 % des femmes, dont
5 % de mucites sévères (13). L’adjonction d’étoposide
dans le protocole CHOP pour le traitement des LNH
est associée à un risque de mucite buccale de plus
de 10 %, versus 5 % pour le protocole CHOP (13).
À la différence de la chimiothérapie, les lésions
induites lors des radiations sont limitées au volume
de tissu irradié, et le degré de toxicité dépend du
protocole employé : type de rayonnement, dose
totale, volume traité et modalités du fractionnement.
La mucite fait partie des toxicités aiguës influencées
par plusieurs facteurs : le type de fractionnement
utilisé, la myélosuppression, l’immunodépression, le
déficit en immunoglobuline A (IgA) et la colonisation
virale, bactérienne ou fongique (16). La radiothérapie
hyperfractionnée (plusieurs séances par jour) et la
radio­thérapie hyperfractionnée accélérée (plusieurs
séances par jour et durée totale de traitement
raccourcie) sont associées à une mucotoxicité
augmentée. En revanche, d’autres techniques,
comme la radiothérapie conformationnelle avec
modulation d’intensité (RCMI), sont associées à une
diminution de l’incidence et de la sévérité des lésions
muqueuses (17, 18). Lors des traitements des cancers
de la sphère des voies aéro-digestives supérieures par
radiothérapie en fractionnement conventionnel, une
mucite apparaît à des doses de 1 000 à 2 000 cGy
vers la 2e semaine d’irradiation (19), sous la forme
d’un érythème intense qui évolue vers l’ulcération
vers 3 000 cGy.
L.S. Elting et al. ont mis en évidence l’absence de
différence dans la survenue, la sévérité et l’évolution
des mucites lors des traitements par radiothérapie
des cancers de la cavité buccale et de l’oropharynx
comparativement à ceux des cancers du larynx et de
l’hypopharynx (5). Ces résultats viennent contredire
certaines études précédentes, probablement du fait
de la difficulté de l’examen clinique du larynx et de
l’hypopharynx, qui entraîne une mésestimation de
l’incidence des mucites de ces régions.
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Parmi les toxicités des traitements par radiothérapie des cancers des voies aéro-digestives
supérieures, la xérostomie secondaire à l’irradiation des glandes salivaires est responsable
d’une colonisation par Candida chez près de 93 %
des patients et d’une COP chez 17 à 29 % d’entre
eux selon les études (20-22), le plus souvent due
à Candida albicans, bien que d’autres espèces de
Candida soient également détectées de plus en
plus fréquemment (23).
Une meilleure connaissance épidémiologique
concernant la survenue des mucites et des
candidoses oropharyngées lors des traitements
anticancéreux est déterminante afin d’améliorer
la précocité du diagnostic et la prise en charge
thérapeutique.
■
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