Mucites et candidoses oropharyngées : différences et
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soins de support en oncologie Mucites et candidoses oropharyngées : différences et intrications E. Kempf*, F. Scotté*, I. Krakowski** L es mucites et les candidoses oropharyngées sont 2 entités distinctes sur le plan théorique mais souvent confondues et mal identifiées en pratique clinique quotidienne. Quelles en sont les définitions, les physiopathologies ? Comment les diagnostiquer, peut-on et/ou faut-il les différencier ? Quels sont les enjeux en termes de prévention, de traitement ? Quelle extension vers les atteintes des autres sphères digestives ? Telles sont les questions posées à travers cette interrogation : “Mucites et candidoses oropharyngées en oncologie : différences et intrications ?” Premier temps : redéfinir Mucite buccopharyngée La mucite buccopharyngée est le reflet de l’inflammation douloureuse, voire ulcéreuse, de l’épithélium oropharyngé. La mucite, qui est une entité plus large intéressant la totalité du tractus digestif, de la cavité orale à l’anus, peut être, de façon artificielle, divisée anatomiquement en 3 localisations : la cavité buccopharyngée ; le niveau gastroduodénal ; l’intestin grêle. Candidose oropharyngée * Service d’oncologie médicale, hôpital européen Georges-Pompidou, Paris. ** Centre Alexis-Vautrin, Vandœuvrelès-Nancy. La candidose oropharyngée (COP) est l’expression clinique de la prolifération excessive dans la cavité orale d’une levure commensale saprophyte du tube digestif appelée “Candida”. À ce stade, la levure devient pathogène. Elle se manifeste par 3 grandes formes cliniques : ➤ ➤ le muguet, ou larges plaques blanchâtres confluentes sur un fond érythémateux ; ➤ ➤ la perlèche, ou érosion des commissures des lèvres pouvant être associée à une chéilite ; ➤ ➤ la forme érythémateuse, ou atteinte inflammatoire atrophique des muqueuses. Second temps : reconnaître étiologies et incidences La mucite, en oncologie, résulte de 2 types d’agression Le premier type d’agression résulte de l’action directe des agents cytotoxiques de chimiothérapie et des rayonnements ionisés de la radiothérapie sur les cellules muqueuses ; le second est indirect et causé par le phénomène inflammatoire local, lui-même majoré par la neutropénie et la présence d’infections locales (virales, fongiques, bactériennes) [1]. Le premier mécanisme bloque la différenciation progressive des kératinocytes vers l’acquisition de leur phénotype final, qui comprend un cytoplasme contenant des filaments de cytokératine, ainsi que des protéines de soutien de type profilagrine ou involucrine et des précurseurs, tous responsables de l’épaississement et de la résistance mécanique de la muqueuse (2). Il en résulte une diminution de l’épaisseur ainsi que des ulcérations (pertes de substances profondes atteignant le chorion) de la muqueuse concernée. L’incidence de la mucite est fonction de la thérapeutique utilisée. Elle concerne, tous stades confondus, environ 42 % des patients atteints d’une leucémie aiguë ; le délai moyen d’apparition est de 9,8 jours (2-20, SD ± 6,09), et d’une durée moyenne de 7 jours (3-14, SD ± 4,15) [3]. Parmi eux, la moitié est atteinte d’un grade supérieur à III et les deux tiers nécessitent la mise en place de traitements antalgiques opiacés (4). Le phénomène concerne 75 % des patients en situation de transplantation de moelle osseuse (5). Parallèlement, chez les patients traités par radio­ thérapie pour un cancer de la sphère ORL, l’incidence moyenne est de 80 % (6). Les mucites de grade III touchent plus de 39 % des patients traités par radiothérapie seule (IC95 : 29-56 %) ; lorsqu’on y adjoint de la chimiothérapie de type carboplatine et 5-FU, ce taux s’élève à 71 % (IC95 : 54-85 %) [7]. 514 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XX - n° 8 - octobre 2011 LK10-2011.indd 514 19/10/11 15:21 soins de support en oncologie Toutes tumeurs solides confondues, les mucites concernent 32 % des patients sous chimiothérapie conventionnelle (au plus bimensuelle), répartie selon : 11 % de grade OMS I ; 17 % de grade OMS II ; 4 % de grade III ; pas de grade IV dans ces conditions conventionnelles (8). En revanche, la moitié de ces patients présente des signes cliniques de surinfection candidosique (9). La candidose oropharyngée peut être attribuée à différentes sous-espèces de Candida Candida albicans, la plus répandue, est incriminée dans la grande majorité des cas d’infections (78 %), ainsi que dans des cas de colonisation simple (environ 73 % des patients traités) [10]. La colonisation à Candida saprophyte concerne 43 % des patients atteints de cancer de la sphère ORL avant toute radiothérapie ; cette proportion s’élève à 62 % en cours de traitement et à 75 % après radiothérapie (du fait de l’apparition d’une hyposialie) [p ≤ 0,0001]. Parmi ces patients traités par radiothérapie, 17,4 à 27 % développeront une candidose clinique, expression de la pathogénicité de la levure, en raison d’un environnement affaibli, propice à sa multi­ plication (11). Facteurs de risque Au sujet des mucites, les facteurs de risque indépendants et statistiquement significatifs retrouvés sont : le nombre de cycles de chimiothérapie (p = 0,001), une tumeur de type hématologique (p = 0,02), le sexe féminin (p = 0,003), l’âge extrême (p = 0,05), l’utili­ sation d’anthracyclines (p = 0,001), de vinca-­alcaloïdes (p = 0,001), de cyclophosphamide (p = 0,001), de fludaramide (p = 0,01), de sels de platines (p = 0,05), d’une radiothérapie de type conventionnel (p = 0,005) [8], une xérostomie de base (OR = 10,0), une xérostomie pendant la chimiothérapie (OR = 4,5), une neutropénie (p ≤ 0,05) [OR = 3,9] (12), l’intensité, les voies d’administration des traitements cytotoxiques, un faible indice de masse corporelle associé à une augmentation du risque (OR = 0,92) [9]. Chez les patients traités pour un cancer du côlon en adjuvant avec du 5-FU, le statut “afro-américain” était associé à une diminution du risque par rapport au statut “caucasien” (p < 0,001) [13]. Enfin, le profil allélique, qui induit l’expression variable de gènes pro- et antiapoptotiques selon les différents sites du tractus gastro-intestinal et selon les différents individus, est incriminé dans les différences d’incidences cliniques des mucites (14). Concernant les COP, les facteurs de risque indépendants suivants ont été identifiés : l’âge extrême, la présence d’une hyposialie, la iatrogénie par antibiothérapie large spectre ou corticothérapie prolongée, un régime riche en hydrocarbures, le port de prothèses dentaires, le tabagisme, le statut diabétique, un hypercorticisme, l’existence de tumeurs, l’immmunosuppression, l’éthylisme chronique, la xérostomie, le mauvais état buccodentaire et un manque d’hygiène orale (8). Ainsi, on constate une majorité de facteurs de risque communs aux 2 pathologies, de physiopathologie respective pourtant bien distincte. Conséquences à plus ou moins long terme Les conséquences des mucites et des COP se ressemblent, en raison de la localisation similaire ainsi que du type lésionnel muqueux. Considérées comme la sixième des complications les plus pénibles sous chimiothérapie − après la fatigue, l’alopécie, les nausées, les paresthésies, la diarrhée (qui peut également être un signe de mucite digestive basse), et plus importante que l’anxiété ou les épigastralgies (8) −, les mucites impactent négativement la qualité de vie des patients atteints et génèrent une situation de handicap (15). En effet, de celles-ci résultent des troubles de l’élocution, ainsi que de la sociabilité, liés à la non-alimentation et à la douleur, pouvant aboutir à une mauvaise compliance thérapeutique. Il s’agit d’un effet secondaire très douloureux, peu sensible aux antalgiques opiacés systémiques, entraînant une diminution de l’alimentation avec dénutrition secondaire, et constituant un site ou une porte d’entrée potentielle d’agents infectieux de la flore saprophyte (OR = 2,24 ; p < 0,0001) [16]. Il peut ainsi s’agir d’un facteur de risque de bactériémie à streptocoque β-hémolytique chez les patients en aplasie prégreffe (17). Il s’agit d’un effet secondaire pronostique, dans la mesure où il limite la dose-intensité de la radio­ thérapie de 11 % des carcinomes ORL et digestifs (6). Il induit donc une diminution de la survie globale, et ce dans un contexte où les nouvelles techniques (du type hyperfractionnement et accélération, et combinaison avec la chimiothérapie) augmentent le contrôle de la maladie et diminuent les toxicités La Lettre du Cancérologue • Vol. XX - n° 8 - octobre 2011 | 515 LK10-2011.indd 515 19/10/11 15:21 soins de support en oncologie tardives, mais au prix d’une augmentation notoire de la toxicité aiguë (18). Environ la moitié des patients traités par chimio­ thérapie pour un cancer solide et atteints d’une mucite développe des lésions d’une sévérité telle qu’elles nécessitent une modification du protocole et/ou l’utilisation d’opiacés parentéraux (19). Parallèlement, la survenue d’une mucite est associée à une augmentation du taux d’hospitalisation (elle concerne 16 % des patients quel que soit le type de traitement, et jusqu’à 32 % des patients sous radiothérapie), ce qui implique un surcoût de la prise en charge des patients en termes de santé publique (durée moyenne de séjour, traitements antalgiques, nutrition entérale ou parentérale, etc.). Enfin, les mucites sont associées à une augmentation du risque d’hémorragie digestive (OR = 2,0 ; p = 0,01) [16]. Tableau I. Caractérisation des mucites buccopharyngées (OMS). Grade 0 Pas de mucite Grade 1 Érythème, sensation désagréable (douleur) Grade 2 Érythème, ulcères, alimentation solide possible Grade 3 Ulcères, alimentation liquide uniquement possible Grade 4 Alimentation per os impossible ; alimentation entérale par sonde ou parentérale obligatoire Tableau II. Critères de toxicités aux chimiothérapies au niveau buccopharyngé. Grade 0 Pas de mucite Grade 1 Érythème de la muqueuse Grade 2 Plaques pseudomembraneuses < 1,5 cm et non confluentes Grade 3 Plaques pseudomembraneuses confluentes > 1,5 cm Grade 4 Ulcération avec nécrose Tableau III. Critères de toxicités aux chimiothérapies au niveau intestinal. Grade 0 Pas de diarrhée Grade 1 Augmentation de moins de 4 selles de plus que le nombre habituel par jour Grade 2 Augmentation de 4 à 6 selles de plus que le nombre habituel par jour Hydratation intraveineuse d’une durée inférieure à 24 heures Pas d’impact sur les activités de la vie quotidienne Grade 3 Augmentation supérieure à 7 selles de plus que le nombre habituel par jour Hydratation intraveineuse d’une durée supérieure à 24 heures Hospitalisation requise Grade 4 Pronostic vital engagé (signe de choc, sepsis, etc.) Les COP partagent les mêmes implications fonctionnelles que les mucites, ainsi que des risques de dénutrition, de déshydratation, d’infections invasives œsophagiennes ou systémiques fongiques, de surcoûts et de retard dans le suivi des protocoles de chimiothérapie. Mais elles sont elles-mêmes l’une des premières complications des mucites. Diagnostic Dans les 2 cas, le diagnostic est clinique et résulte d’un interrogatoire précis sur les symptômes du patient ainsi que d’une inspection attentive avec lampe frontale, abaisse-langue et miroir des 7 faces de la cavité buccale. Seul un examen de la bouche systématique à chaque consultation ou visite permet un diagnostic de certitude. Dans le cas des mucites, le patient se plaindra avant tout d’une douleur, mal calmée par les antalgiques usuels, ainsi que d’une dysphagie pouvant être à l’origine d’une dénutrition par diminution des apports ; enfin, les mucites peuvent se traduire par une dysphonie ou une sensation de brûlure buccale. L’inspection retrouvera des ulcérations, des érosions muqueuses, sur un fond œdématié érythémateux. À l’inverse des atteintes candidosiques, l’inspection ne retrouvera pas d’enduit blanchâtre. La classification OMS (classification des mucites selon l’Organisation mondiale de la santé, 1979) permet une meilleure caractérisation de la mucite buccopharyngée et est nécessaire pour une bonne analyse clinique ainsi que pour le suivi évolutif (tableau I). La classification des critères de toxicités aux chimiothérapies définie par le National Cancer Institute (NCI-CTC [Common Toxicity Criteria] version 3.0) a également produit une évaluation des mucites : ➤➤ au niveau buccopharyngé (tableau II) ; ➤➤ au niveau intestinal (tableau III). Dans la situation des COP, la principale plainte du patient sera la survenue d’une dysgueusie ou d’une odynophagie allant parfois jusqu’à la dysphagie ; à noter qu’une certaine proportion des COP sont asymptomatiques. À l’inspection, selon les formes de présentation, on pourra rencontrer un muguet, une forme érythémateuse atrophique, une perlèche. Dans les cas de résistance à un traitement local adapté et bien mené, le clinicien sera conduit à effectuer des prélèvements fongiques afin de déterminer l’espèce en cause ainsi que sa sensibilité aux agents anti-infectieux (fongigramme). 516 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XX - n° 8 - octobre 2011 LK10-2011.indd 516 19/10/11 15:21 soins de support en oncologie Pour autant, la différence clinique entre les 2 entités étudiées reste difficile à déterminer, et ce malgré leur origine physiopathologique différente. Prise en charge Prévention Actuellement, les bonnes pratiques cliniques reposent sur plusieurs mesures préventives des mucites buccales : ➤ ➤ les bains de bouche non médicamenteux pluriquotidiens avec l’utilisation d’agents neutres (par exemple, bicarbonate 1,4 %) ; ➤ ➤ une hygiène buccale soignée, avec utilisation de brosses à dents souples ; ➤ ➤ la cryothérapie orale chez les patients traités par 5-FU en bolus ; ➤ ➤ les caches focaux en regard de l’œsophage chez les patients traités par radiothérapie. En revanche, l’aciclovir, la chlorhexidine et les bains de bouche avec facteurs de croissance leucocytaires n’ont pas de place dans la prévention des mucites oropharyngées. Il n’y a donc pas de recommandation d’utilisation d’antiseptiques ou d’agents anti-­ infectieux (antiviraux, antibiotiques et antifongiques). La prévention des mucites gastroduodénales repose sur l’administration d’oméprazole à la dose de 20 mg/j, per os, pendant une durée de 7 jours (20). Seule la sulfasalazine, administrée 2 fois par jour, est recommandée dans la prévention des mucites intestinales sous radiothérapie, sans toutefois que le produit ait reçu l’autorisation de mise sur le marché (AMM). Par ailleurs et de façon non encore validée, de nombreuses thérapeutiques sont étudiées dans cette indication préventive. Les interventions ayant déjà démontré une différence significative versus placebo ou absence d’intervention sont : ➤ ➤ l’amifostine, qui a l’AMM dans la prévention des xérostomies aiguës et tardives postradiques, pour les mucites légères (RR = 0,95 ; IC95 : 0,92-0,98) et moyennes (RR = 0,88 ; IC95 : 0,80-0,98) ; ➤ ➤ la médecine chinoise pour les 3 niveaux de mucite (OR = 0,44, IC95 : 0,20-0,96 ; OR = 0,44, IC95 : 0,33-0,59 ; OR = 0,16, IC95 : 0,07-0,35 par ordre de sévérité croissant) ; ➤ ➤ les enzymes hydrolytiques pour les mucites modérées (RR = 0,52 ; IC95 : 0,36-0,74) et sévères (RR = 0,17 ; IC95 : 0,06-0,52) ; ➤ ➤ le fait de sucer des glaçons durant le traitement (RR = 0,64, IC95 : 0,50-0,82 ; RR = 0,38, IC95 : 0,230,62 ; RR = 0,24, IC95 : 0,12-0,48) [21]. Le TFF (TreFoil Factor [peptides en trèfles]) est impliqué dans la régénération de l’épithélium et la sécrétion de mucus. Son efficacité préclinique a été démontrée in vitro sur la réparation et la viabilité de l’épithélium chez des modèles murins traités par chimiothérapie et radio-chimiothérapie (22). La seule prophylaxie reconnue par la Food and Drug Administration (FDA) est l’administration d’un facteur de croissance appelé KGF1 (Keratinocyte Growth Factor 1) [palifermine], durant 3 jours (23). Ce produit a l’indication en France dans la réduction de l’incidence, de la durée et de la sévérité des mucites buccales chez les patients atteints d’hémopathie maligne recevant un traitement myéloablatif associé à une incidence élevée de mucite sévère et nécessitant un support autologue par cellules souches hémato­ poïétiques. L’interleukine 11 semble également efficace sans AMM reconnue. Ces 2 molécules favorisent la prolifération basale des cellules, empêchent l’apoptose et semblent améliorer cliniquement les mucites causées par les protocoles de chimiothérapie à haute dose. Dépourvu d’effets secondaires, le KGF1 est actuellement testé en phase II (24). Enfin, la technique de radiothérapie avec modulation d’intensité semble améliorer la qualité de vie des patients traités pour un cancer ORL par rapport à la radiothérapie conventionnelle (25), de même que les nouvelles techniques conformationnelles (18). La prophylaxie par fluconazole (qui a reçu l’AMM dans cette indication) a permis une réduction statistiquement significative de l’incidence des mucites sévères chez des patients traités par radiothérapie (14,7 versus 44,8 % ; p = 0,018) ainsi que des interruptions de traitement (0 versus 17,2 % ; p = 0,017) [26]. Concernant les COP, la prophylaxie par fluco­nazole (dont le produit a reçu l’AMM) a permis une réduction statistiquement significative de l’incidence des candidoses (0 versus 34,5 % ; p = 0,001), avec une diminution significative du portage fongique de 40,7 % (p = 0,001) [26]. Chez les patients neutropéniques, l’administration quotidienne de fluconazole est plus efficace que les polyènes oraux dans la prévention des COP (27). Pour autant, la prophylaxie par fluconazole n’est pas recommandée en raison de l’écologie microbienne, avec le risque croissant d’émergence de souches candidosiques résistant à cette molécule. Enfin, des données récentes précliniques suggèrent que les protéines telles que les α-défensines, β-défensines, LL-37 ou histatine possèdent des rôles distincts dans la prévention de l’infection buccale (virale, bactérienne, fongique), les bactéries La Lettre du Cancérologue • Vol. XX - n° 8 - octobre 2011 | 517 LK10-2011.indd 517 19/10/11 15:21 soins de support en oncologie Références bibliographiques 1. Köstler WJ, Hejna M, Wenzel C, Zielinski CC. Oral mucositis complicating chemotherapy and/or radiotherapy: options for prevention and treatment. CA Cancer J Clin 2001; 51(5):290-315. 2. Squier CA, Kremer MJ. Biology of oral mucosa and esophagus. 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En l’absence de ce dernier, les mesures préventives restent très semblables et mêlent mesures hygiéno­ diététiques et traitements curatifs (tels que les antifongiques). Traitement des mucites Une prise en charge antalgique spécifique des mucites buccales est indispensable en raison de leur bruyante traduction clinique, alors que les antalgiques opiacés systémiques ne sont pas d’une efficacité majeure. La chlorhexidine et le sucralfate ne sont pas recommandés en curatif (grade IIA). On peut utiliser des antalgiques topiques, tels que la lidocaïne ou la morphine. Le traitement au laser à basse énergie a également été proposé par plusieurs équipes et est régulièrement présenté dans les congrès internationaux avec des résultats intéressants, notamment chez les patients sous chimiothérapie à haute dose. Les limites du traitement par laser sont les difficultés liées à l’acquisition du matériel ainsi que la nécessité d’un temps de formation pour les soignants devant l’utiliser. L’existence de lésions hémorragiques peut amener le prescripteur à proposer des bains de bouche d’acide tranexamique, dont l’action sera topique locale. Dans tous les cas, les mesures hygiénodiététiques habituelles telles que bains de bouche au bicarbonate, soins de bouche, brossage des dents avec une brosse à poils souples, éviction des aliments agressifs, etc., doivent être poursuivies. Pour mémoire, les recommandations récentes de Saint-Paul-de-Vence dans le cadre du cancer du sein proposent, pour les mucites digestives basses, le maintien d’une hydratation per os adéquate, la prescription de gélules de lopéramide 4 mg, pour une dose totale maximale de 16 mg/j. La manifestation de ce type de mucite, sous forme de selles liquides, devra impérativement être corrélée au transit habituel du patient (par exemple, un patient n’aura un diagnostic de diarrhée qu’en cas de transit supérieur à 4 selles quotidiennes par rapport au débit habituel). En cas d’échec à 48 heures, on peut administrer de l’octréotide par voie sous-cutanée, à la dose de 100 μg toutes les 8 heures, posologie pouvant aller jusqu’à 500 μg par prise. Cette indication n’est pas spécifiée actuellement dans le libellé d’AMM du produit. Traitement des candidoses oropharyngées Pour diminuer le risque d’émergence de résistances, les molécules topiques sont à privilégier dès la première ligne et dans les cas de forme localisée oropharyngée. Les traitements azolés systémiques, qu’ils soient administrés par voie orale ou injectable, sont à réserver aux cas de non-réponse aux topiques ou d’atteinte œsophagienne ou systémique (29). Le fluconazole bénéficie d’un profil de tolérance bien établi ; il s’agit d’un antistatique fongique, recommandé dans cette indication. Il est actif contre les levures, mais résistant à Candida krusei, et de sensibilité diminuée à Candida glabrata (30). Un essai de non-infériorité a comparé 2 galéniques du miconazole : une tablette de 50 mg mucoadhésive buccale (1 dose/24 h) versus un gel oral à 500 mg (4 doses/24 h) dans les cancers de la sphère ORL. À J7, l’efficacité thérapeutique était de 56 versus 49 % respectivement (p < 0,0001), avec une observance supérieure à 80 % en faveur du comprimé muco-adhésif, justifiant la préférence de cette galénique pour le traitement local des COP (31). Tous ces produits ont l’AMM dans l’indication du traitement des candidoses chez le patient immuno­ déprimé. Conclusion La mucite et la candidose digestive, a fortiori oropharyngées, sont 2 entités pathologiques distinctes, la seconde venant souvent compliquer la première. Pour autant, seul un examen clinique rigoureux et complet permettra de différencier les 2 entités et d’obtenir une prise en charge adéquate des patients. Les formes localisées restent accessibles à des traitements sous forme de topique local, avec des progrès récents faits dans la galénique d’administration, notamment avec les formes muco-adhésives. Plusieurs études sont encore en cours afin d’améliorer l’efficacité des traitements, notamment en termes de prévention. Encore faut-il rester vigilant vis-à-vis de ces symptômes parfois secondaires en fonction des disciplines, et s’imposer une rigueur d’évaluation clinique des patients. Seule cette évaluation clinique rigoureuse permettra d’évaluer au mieux l’incidence de la mucite et de la candidose oropharyngée. Le traitement proposé pourra alors suivre les recommandations existantes, que chaque équipe doit s’approprier. ■ 518 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XX - n° 8 - octobre 2011 LK10-2011.indd 518 19/10/11 15:21 soins de support en oncologie Références bibliographiques (suite de la p. 518) 11. Ramirez-Amador V, Silverman S Jr, Mayer P, Tyler M, Quivey J. 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