REVUE DE PRESSE Transplantation de cellules hématopoïétiques

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Transplantation de cellules hématopoïétiques
dans les formes progressives de SEP
Cette méta-analyse avait pour objectifs d’évaluer l’efficacité et la sécurité de la transplantation
de cellules hématopoïétiques (TCH) chez des patients porteurs de formes progressives de SEP
réfractaires aux traitements conventionnels. Les études retenues dans les bases de données
PubMed et Embase™ devaient être publiées dans des revues de langue anglaise et inclure un
minimum de 5 patients ayant bénéficié de TCH. Les patients devaient avoir une SEP progressive, c’est-à-dire une progression supérieure ou égale à 1 point d’EDSS sur les 6 derniers mois
avant l’inclusion. Ils devaient être réfractaires aux traitements conventionnels et bénéficier
d’un suivi minimal de 2 ans. Parmi 290 études, 33 ont été retenues, et 14 remplissaient les
critères d’inclusion. L’objectif principal était de mesurer la survie sans progression, c’est-àdire la probabilité d’être en vie sans progression du handicap après TCH. La progression du
handicap était définie comme l’augmentation sur 6 mois de 1 point d’EDSS si l’EDSS initial était
inférieur à 5, et de 0,5 point si l’EDSS initial était supérieur à 5,5. Cent soixante et un patients
avec SEP réfractaire au traitement classique et avec un suivi de 24 mois ont été inclus ; 77 %
étaient secondairement progressifs. Avant TCH, la préparation des patients était d’intensité
intermédiaire pour 5 études (étoposide, melphalan, carmustine et cytosine arabinoside ou
carmustine et cyclophosphamide). Pour les 3 autres études, la préparation à la TCH était de
haute intensité (cyclophosphamide et irradiation corps entier avec ou sans immunoglobuline
anti-thymus). Le mode de préparation à la TCH était significativement associé à la survie
sans progression (p = 0,0145), et ce de façon plus marquée pour la préparation d’intensité
intermédiaire. Les patients ayant bénéficié d’une préparation de haute intensité étaient plus
âgés de 3 à 4 ans, avec un score EDSS initial plus élevé, et il y avait plus d’hommes. Parmi
les effets indésirables, la fièvre, le syndrome de prise de greffe, l’entérite et l’aggravation
neurologique transitoire étaient les plus fréquents. Sept décès liés à la TCH ont été rapportés
parmi les 13 séries de cas. La principale cause était la pneumonie. Six décès non directement
liés à la TCH ont été déplorés, dont 5 par progression de la maladie.
A. Fromont, Dijon
Commentaire
Cette étude montre que les meilleurs résultats
de survie sans progression sont obtenus avec
une préparation avant TCH d’intensité moyenne.
Les préparations de forte intensité entraînent
probablement des dommages axonaux importants, secondaires à l’irradiation corps entier.
Compte tenu des faibles effectifs de patients et
de l’indication étroite de la TCH dans cette étude,
les résultats doivent être validés à plus grande
échelle.
Référence bibliographique
Reston JT, Uhl S, Treadwell JR et al. Autologous
hematopoietic cell transplantation for multiple sclerosis:
a systematic review. Mult Scler 2011;17(2):204-13.
Commentaire
Effet du natalizumab sur les potentiels évoqués
L’objectif de cette étude était de mesurer l’impact du natalizumab sur les données d’électrophysiologie des potentiels évoqués (PE) : visuels (PEV), sensitifs (PES) et moteurs (PEM).
Quarante-quatre patients porteurs d’une SEP certaine selon les critères de McDonald ont
été inclus de façon consécutive. Ils bénéficiaient d’un examen physique et neurologique,
PEV et/ou PES et/ou PEM, 1 an avant la mise sous natalizumab, au début du traitement et
à 6-12 mois. L’altération des PE était corrélée au score EDSS. Un score ordinal des PE était
défini, de 0 à 4, en fonction du nombre d’anomalies de latence et/ou d’amplitude, et de
leur caractère unilatéral ou non. Avant traitement, seuls 9 % des patients voyaient leur score
PEV s’améliorer. Sous traitement, 33 % des patients avaient un score PEV qui s’améliorait,
41 % restaient stables et 26 % avaient un score qui s’aggravait. De même pour les PES, 5 %
des patients voyaient leur score s’améliorer avant traitement, versus 32 % sous traitement.
Aucun effet significatif n’a été constaté concernant les PEM. Les changements de scores
des PEV étaient plus évidents en termes d’amplitude qu’en termes de latences. Ceux des
PES concernaient de façon égale latences et amplitudes. Une corrélation significative a été
montrée uniquement entre PEV, PEM et EDSS.
L’amélioration des PEV sous natalizumab est
probablement due à son effet immunomodulateur
sur les lymphocytes T plus qu’à une action directe
sur la conduction nerveuse ou la remyélinisation,
puisque amplitudes et latences sont améliorées.
L’absence de modification des PEM reste inexpliquée ; elle est possiblement liée à des problèmes
techniques d’étude de la capacité fonctionnelle
de la voie pyramidale. Cette étude révèle une
corrélation significative entre changement des
PEV, PEM et EDSS, bien que l’EDSS soit plus
sensible à l’atteinte pyramidale qu’aux systèmes
visuel et sensoriel.
Si les résultats de cette étude sont confirmés
de façon prospective et sur un groupe plus important de patients, les PEV et PEM pourront être un
outil afin d’évaluer l’effet des traitements sur la
SEP et de suivre l’évolution de la maladie.
Référence bibliographique
Meuth SG, Bittner S, Seiler C et al. Natalizumab restores
evoked potential abnormalities in patients with relapsingremitting multiple sclerosis. Mult Scler 2011;17(2):198-203.
A. Fromont, Dijon
La Lettre du Neurologue • Vol. XV - n° 4 - avril 2011 |
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dirigée par le Pr T. Moreau
L’âge de début de la maladie de Parkinson
influence-t-il le phénotype moteur ?
La présentation clinique de la maladie de Parkinson (MP) varie d’un sujet à l’autre dans les
signes moteurs inauguraux, la réponse au traitement et la fréquence des complications
motrices induites par les traitements médicamenteux. L’âge de début de la maladie a
été identifié dans plusieurs études comme un facteur influençant le phénotype de la MP.
Cependant, la limite de l’âge de début des symptômes pour considérer un début précoce
de la maladie est définie arbitrairement et varie selon les études. Enfin, la plupart de ces
travaux sont menés dans des centres référents de la pathologie du mouvement, ce qui peut
introduire un biais de sélection dans l’analyse des résultats.
Cette étude anglaise rétrospective a inclus 358 patients parkinsoniens, dont 125 issus de
la population globale et 233 de centres référents régionaux. Au moment de l’évaluation, la
durée moyenne d’évolution de la MP était de 9 ans, l’âge de début moyen des symptômes
était de 56 ans et le score UPDRS moteur moyen était de 28 sous traitement. Quatre groupes
de patients ont été constitués selon l’âge de début des symptômes : inférieur à 45 ans,
entre 45 et 54 ans, entre 55 et 64 ans et supérieur ou égal à 65 ans. L’âge de début était
recueilli par les informations du dossier médical et l’interrogatoire du patient.
Les résultats montrent une variation des symptômes moteurs inauguraux selon l’âge de
début de la maladie : le tremblement est 2 fois plus fréquent chez les patients qui commencent leur maladie à plus de 65 ans que chez ceux qui la commencent avant 45 ans, alors
que le syndrome akinéto-hypertonique est 2 fois plus fréquent lorsque l’âge de début est
inférieur à 45 ans que lorsqu’il est supérieur à 65 ans. On observe une tendance − non
significative − à l’augmentation des troubles de la marche comme symptôme révélateur,
avec un âge de début plus tardif de la maladie. Une dystonie présente précocement avant
la mise en place d’un traitement dopaminergique est significativement plus fréquente chez
les sujets jeunes, en particulier si la maladie débute avant l’âge de 48 ans. Enfin, plus l’âge
de début de la maladie avance, plus la fréquence des dyskinésies induites par la L-dopa
diminue, un début de la maladie à moins de 55 ans étant un facteur de risque significatif,
indépendamment des facteurs confondants (durée d’évolution de la maladie, durée du
traitement par L-dopa et dose totale de L-dopa). En dehors de la dystonie, les changements
du phénotype apparaissent linéaires avec l’âge. Il est donc difficile de déterminer un âge
seuil pour définir une maladie de Parkinson de début précoce. La physiopathologie de ces
variations reste pour le moment indéterminée.
I. Benatru, Poitiers
Le syndrome des jambes sans repos de la maladie
de Parkinson : caractéristiques cliniques
L’origine du syndrome des jambes sans repos (SJSR) est partiellement élucidée ; un déficit
dopaminergique semble jouer un rôle prépondérant. Le SJSR peut être primaire ou secondaire ;
il peut être associé à diverses pathologies, dont la maladie de Parkinson (MP). L’objectif de ce
travail était d’évaluer la fréquence et les caractéristiques cliniques du SJSR chez les patients
parkinsoniens de l’étude de cohorte PROPARK (Profiling Parkinson’s disease).
Le SJSR est diagnostiqué si les 4 critères essentiels (sensations désagréables dans les jambes,
survenant plutôt le soir, lorsque le patient est au repos, et améliorées par l’activité) sont
remplis. L’étude a inclus 269 patients parkinsoniens, dont 29 (11 %) présentaient un SJSR.
L’âge moyen de début du SJSR est de 52 ans, et le score moyen de sévérité est de 11 sur
132 | La Lettre du Neurologue • Vol. XV - n° 4 - avril 2011 Commentaire
L’avantage de cette étude est la grande taille de
l’échantillon, avec des patients issus à la fois de
la communauté et de centres référents. La principale limite est le caractère rétrospectif du recueil
des données. Par ailleurs, les auteurs ne se sont
intéressés qu’aux symptômes moteurs, et il est
maintenant bien connu qu’il existe une phase
prémotrice caractérisée par des symptômes non
moteurs comme les troubles du comportement
en sommeil paradoxal, le syndrome dépressif,
­l’hyposmie, et cette phase peut durer jusqu’à 6 ans
avant l’apparition des signes moteurs. Il serait
intéressant de chercher à savoir si la fréquence
ou la sémiologie de ces symptômes non moteurs
varient selon l’âge au moment de la révélation de
la maladie, qui est souvent considérée comme la
date d’appa­rition des signes moteurs.
Référence bibliographique
Wickremaratchi MM, Knipe MD, Sastry BS et al. The
motor phenotype of Parkinson’s disease in relation to age
at Onset. Mov Disord 2011 (sous presse).
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l’échelle de l’IRLSSG (International Restless Legs Syndrome Study Group). La plupart des
patients développent un SJSR après le diagnostic de MP, et 28 % ont une histoire familiale
de SJSR. En dehors de la prédominance significativement féminine du SJSR chez les patients
parkinsoniens, les autres variables cliniques et démographiques (âge du patient, âge de
survenue de la MP, sévérité et durée d’évolution de la MP) ne sont pas significativement
associées au SJSR. En revanche, la sévérité du SJSR est corrélée de manière significative
aux symptômes non moteurs (dépression, dysautonomie, troubles cognitifs, psychose et
troubles du sommeil) et à la sévérité de la MP et des ­fluctuations motrices.
La faible prévalence du SJSR observée dans cette étude (la prévalence du SJSR chez les
sujets parkinsoniens est habituellement estimée à 2 à 3 fois celle de la population générale) pourrait s’expliquer par l’effet des traitements dopaminergiques, qui masquent en
effet les symptômes du SJSR. La corrélation entre la sévérité du SJSR, les symptômes non
moteurs et la sévérité de la maladie de Parkinson laisse suggérer le rôle de facteurs non
dopaminergiques dans la survenue de ce syndrome, en particulier un dysfonctionnement
du système adrénergique.
I. Benatru, Poitiers
Commentaire
Cette étude montre que le SJSR n’est pas uniquement lié à un dysfonctionnement dopaminergique
mais qu’il implique d’autres neuro­médiateurs,
en particulier le système adrénergique, le locus
cœruleus contenant de nombreux neurones noradrénergiques. Ce système est impliqué dans les
fonctions autonomes, motrices et cognitives, ainsi
que dans le sommeil et la dépression. Cette hypothèse reste à valider. En effet, une des limites de
ce travail est la faible prévalence du SJSR, ce qui
rend les données non généralisables.
Référence bibliographique
Verbaan D, van Rooden SM, van Hilten JJ et al. Prevalence
and clinical profile of restless legs syndrome in Parkinson’s
disease. Mov Disord 2010;25:2142-7.
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La Lettre du Neurologue • Vol. XV - n° 4 - avril 2011 | 133
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dirigée par le Pr T. Moreau
Intérêt du rituximab dans la myasthénie
et le syndrome de Lambert-Eaton
Les traitements immunomodulateurs ou immunosuppresseurs standard sont habituellement efficaces dans la myasthénie auto-immune. Cependant, une proportion non négligeable de patients reste réfractaire aux traitements traditionnels. De nouvelles options
thérapeutiques sont envisagées pour ces sujets, parmi lesquelles le rituximab, anticorps
monoclonal anti-CD20 qui vise à diminuer l’immunité cellulaire de type B. L’efficacité
de ce traitement est bien connue pour les syndromes lymphoprolifératifs de type B,
mais aussi pour certaines maladies dysimmunes comme la polyarthrite rhumatoïde. Son
efficacité dans la myasthénie auto-immune est suggérée par un certain nombre de cas
rapportés isolés.
Afin d’étudier les effets du rituximab dans les pathologies auto-immunes de la jonction
neuromusculaire, les auteurs ont collecté rétrospectivement les données concernant l’ensemble des patients du Royaume-Uni atteints de myasthénie auto-immune ou de syndrome
myasthénique de Lambert-Eaton (LEMS) et traités par rituximab depuis 2004 (1). Cette étude
a concerné 12 patients au total : 10 myasthénies généralisées séropositives, dont 3 avec
anticorps anti-MuSK, et 2 LEMS. Les patients présentaient une forme modérée à sévère de
la maladie, avec notamment 10 patients (83 %) souffrant d’une atteinte respiratoire et/ou
bulbaire. Tous les patients avaient reçu précédemment une corticothérapie, et 11 d’entre
eux au moins une deuxième ligne d’immunosuppresseurs. Parmi les 7 patients porteurs
d’anticorps antirécepteurs à l’AChR, 6 avaient eu une thymectomie.
Le rituximab a été prescrit à une dose totale standard de 375 mg/m2, en général en perfusions hebdomadaires pendant 4 semaines. Le traitement a été bien toléré, en dehors d’un
épisode fébrile chez 1 patient. Sur une période de 4 à 48 mois après le traitement par
rituximab, 3 patients ont été en rémission complète (25 %) et 5 autres ont vu leur état
s’améliorer (42 %). À noter : l’état de tous les patients avec des anticorps anti-MuSK ou
atteints d’un LEMS s’est amélioré. Seul un patient a vu ses symptômes s’aggraver. L’état
des 3 derniers patients est resté inchangé.
C. Carra-Dallière, Montpellier
Myasthénie avec anticorps anti-MuSK
Environ 15 % des patients atteints d’une myasthénie généralisée n’ont pas d’anticorps
antirécepteurs à l’acétylcholine (AChR). Chez 40 à 60 % de ces patients − anciennement
dénommés “séronégatifs” −, on met en évidence des anticorps dirigés contre une autre
protéine de la membrane postsynaptique de la jonction neuromusculaire, la muscle-specific
receptor tyrosine-kinase (MuSK) [1].
La myasthénie anti-MuSK atteint préférentiellement les femmes dans leur troisième
décennie, en moyenne plus précocement que les autres formes de myasthénie autoimmune. J. Guptill et al. (2) insistent sur l’existence de 3 phénotypes distincts : une
forme avec faiblesse et atrophie marquée des muscles pharyngofaciaux, une autre avec
atteinte des muscles extenseurs du cou et respiratoires, et, enfin, une forme cliniquement proche de la myasthénie avec anticorps anti-AChR. Les muscles oculomoteurs
sont souvent relativement épargnés, notamment en début de maladie. Rapidement,
l’évolution a tendance à être plus sévère, avec la survenue plus fréquente de décompensations respiratoires.
134 | La Lettre du Neurologue • Vol. XV - n° 4 - avril 2011 Commentaire
Le rituximab semble être un traitement de
deuxième ligne intéressant dans la myasthénie
auto-imune et le LEMS, notamment lorsque la
maladie est réfractaire aux thérapies immuno­
suppressives habituelles et qu’elle exige un recours
régulier aux immunoglobulines intraveineuses ou
aux plasmaphérèses. Son efficacité est notamment
intéressante chez les patients porteurs d’anticorps
anti-MuSK. Les indications précises et le schéma
thérapeutique devront être précisés à l’avenir par
des essais thérapeutiques randomisés.
Néanmoins, malgré l’absence d’effets indésirables
notables dans cette série, il faut garder à l’esprit
le risque de leucoencéphalopathie multifocale
progressive après traitement par rituximab (2).
Références bibliographiques
1. Maddison P, McConville J, Farrugia ME et al. The use
of rituximab in myasthenia gravis and Lambert-Eaton
myasthenic syndrome. J Neurol Neurosurg Psychiatry
2010 (sous presse).
2. Carson KR, Evens AM, Richey EA et al. Progressive
multifocal leukoencephalopathy after rituximab therapy
in HIV-negative patients: a report of 57 cases from the
Research on Adverse Drug Events and Reports project.
Blood 2009;113(20):4834-40.