Actualités thérapeutiques - Université catholique de Louvain

Actualités thérapeutiques récentes
Focus sur la neuro-psychiatrie et la pharmacovigilance
Prof. J.M. Maloteaux
Pharmacologie (UCL -5437), Université catholique de Louvain
Neurologie (1080), Cliniques St. Luc,
B-1200 Brussels, Belgium
[email protected]
I. Parkinson et syndromes extra-pyramidaux
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Azilect® (rasagiline), IMAOB
Duodopa® (via sonde jejunostomie)
Stalevo® levodopa-carbidopa-entacapone (I-COMT)
(! Dyskinésies car 150&200
mais 100&200 + 50&200 = 150&400)
•
Tasmar® tolcapone (inh. COMT) ! Toxicité hepatique
•
Indication des agonistes dopaminergiques dans le syndrome
des jambes sans repos (pramipexole, ropinirole)
Risque de fibrose et valvulopathies par certains agonistes
dérivés de l’ergot de seigle (retrait du pergolide aux EU)
•
Le “Syndrome des jambes sans repos” (SJSR)
Le SJSR est une affection courante du système sensorimoteur,
caractérisée par :
– un besoin irrésistible de bouger les membres inférieurs, souvent
accompagné de sensations désagréables dans les jambes,
– amélioré par le mouvement,
– survenant ou exacerbé au repos,
– survenant ou aggravé le soir ou la nuit.
Le Syndrome des Jambes Sans Repos (SJSR)
Le SJSR est associé à
• des troubles du sommeil (endormissement, maintien du sommeil,
durée et qualité)
• des troubles du fonctionnement diurne : fatigue, somnolence,
asthénie, diminution de l’efficacité au travail
• des troubles de l’humeur (dépression et anxiété)
• fatigue et mauvais état de santé général
• une diminution de la qualité de vie et du rendement professionnel.
SJSR associé à d’autres conditions
(et donc pas initialement extra-pyramidaux)
‰ Insuffisance rénale sévère et patients dialysés (30%)
‰ Neuropathies périphériques
‰ Anémie ferriprive
‰ Effets secondaires des antidépresseurs (tricyliques et bloqueurs de la
recapture de la 5HT)
‰ Diabète
‰ Grossesse (20%)
‰ ….
Traitement non pharmacologique
‰
‰
‰
‰
‰
‰
S’abstenir de nicotine, caféine et alcool
Faire des activités de relaxation mentale
Maintenir un rythme d’éveil-sommeil régulier
Eviter l’utilisation des antinauséeux, neuroleptiques classiques
ou antidépresseurs de type ISRS si pas indispensable.
Activité physique, mais sans exces
Eviter la privation de sommeil
Traitement médicamenteux du SJSR
1)
Agents dopaminergiques
•
•
2)
3)
4)
(Levodopa) Les agonistes dopaminergiques **
Benzodiazépines (rivotril®)
Gabapentine (neurontin®)
(Opiacés)
‰
Agonistes dopaminergiques
Dérivés de l’ergot
ƒ Pergolide (Permax) ƒ Cabergoline –
ƒ Bromocriptine
Non-dérivés de l’ergot
ƒ Pramipexole (Mirapexin) 0.09 mg/j (1/2co) Æ 0.54 mg/j (3co le soir)
ƒ Ropinirole (Requip) 0.25 mg/j (1co) Æ 2 mg/j (1co)
ƒEfficacité à court terme
ƒEfficacité et sécurité à long terme
ƒTaux de rémission complète entre 60-80%
Sifrol® (pramipexole)
•Une prise par jour 2 à 3 heures avant le coucher
•Prise pendant ou en-dehors du repas
•Titration simple
•Boîte de 30 comprimés dosés à 0.18 mg
Etape
Durée
Dose quotidienne
Nbre max. de conditionnements
par an
1
4-7 jours
½ x 0.18 mg
6
2
4-7 jours
1 x 0.18 mg
12
3
4-7 jours
2 x 0.18 mg
24
4
4-7 jours
3 x 0.18 mg
39
II. Risques de certains dérivés de l’ergot
•
Risque liés à certains dérivés de l ’ergot : antimigraineux,
anorexigènes, « ecstasy », agonistes dopaminergiques :
– mécanisme de stimulation de récepteurs sérotoninergiques 5-HT2B.
– risque de fibroses et de valvulopathies cardiaques.
– usage prolongé à éviter.
III. Alzheimer and memory disorders
Alzheimer disease :
effects of cholinergic drugs (modest)
interest in moderate forms – early use
Mild cognitive impairement :
anticholinesterasic drugs ?
Dementia and mild cognitive impairment:
distinction of subtypes
•
•
•
•
Alzheimer disease (SDAT) 55%
Vascular dementia 20%
Diffuse lewy body disease 15%
Fronto-temporal dementia 5%
•
•
« Subcortical dementia » of several origins
Mild (or age associated) cognitive impairment (MCI)
Annual Rates of Conversion from
MCI to Dementia Over 48 Months
100
0
12
24
MCI, %
80
36
48
Alzheimer's
disease
60
100
40
88
76
MCI
64
20
0
0
12
24
Months
36
52
48
Cholinesterase inhibitors
•
•
•
•
•
•
In Alzheimer disease*
In Parkinson’s disease associated dementia*
In mixed degenerative (AD) and vascular dementia
In vascular dementia
In diffuse Lewy bodies disease
In Mild Cognitive Impairement : No, increased death risk !
* marketing authorization
Exelon 4.6*, (5cm2) ou 9.5**, (9.5 mg/2h h., 10cm2 patch
transderm. (36* ou 90** p)
Indication maladie d’Alzheimer
Efficacité : comparable au tt. per os (modeste), 1/jour
Effets indésirables un peu moins nombreux (transderm. versus per os)
Le type d’effets indésirables est identique (infections urinaires, anorexie, anxiétédépression, céphalées, syncopes, tremblements accrus, bradycardie, rashs,
réactions cutanées locales, perte de poids...)
La tolérance digestive de la forme patch est meilleure que pour la forme orale (mais
la tolérance digestive dans les études récentes est meilleure (92%), que dans
les études plus anciennes (75%) aux doses élevées (rivastigmine orale 12 mg/j)
Demi-vie plasmatique 3.4 h, ½ vie inhib. cholinesterase 9 h.
Prix plus élevé, intérêt réel très limité.
IV. Multiple sclerosis (Sclerose en plaques)
Natalizumab (tysabriR) ;
a promizing drug in Multiple sclerosis and Crohn disease induces
rare cases of lethal viral progressive multifocal leukoencephalitis
(PML).
Natalizumab: efficacy (2003)
Natalizumab: severe risks (July 2005)
Natalizumab : efficacy (2006)
PML : 0/627
Evaluation of the risk of PML after natalizumab treatment
Natalizumab, tysabri® :
- marketing authorization (FDA) in november 2004
- withdrawal in february 2005
- re-evaluated and approved in march 2006 (FDA), april
2006 (EMEA) with a special distribution program
and a risk management plan (FDA)
Etanercept (embrel®) :
exacerbation de poussées de sclérose en plaques (SEP) ?
- 2007: 16 cas en France de poussées de SEP (11PR, 2SpAnk.,
1 psoriasis, 1 PCJuv., 1 spondylarthropathie)
- nombreux cas publiés dans le monde (etanercept et infliximab)
- le plus souvent réversible à l’arrêt de l’etanercept
- pré-existance de SEP et exacerbation de poussées ?
- desciption aussi de cas de Guillain-Barré, de CIDP…
Symbole dans le Répertoire en regard des
spécialités contenant un nouveau principe actif
Le symbole
figurera sur notre site Web (www.cbip.be) à partir de janvier
2008 en regard des spécialités contenant un nouveau principe actif et
commercialisées depuis le 1er janvier 2005; le symbole apparaîtra aussi dans
la prochaine édition imprimée du Répertoire Commenté des Medicaments.
Une liste des médicaments concernés par le symbole
sera mise à jour
mensuellement et sera disponible sur le site Web de l’Agence Fédérale des
Médicaments et des Produits de Santé (AFMPS: www.afmps.bewww.afmps.be
" Liste des nouveaux médicaments portant le symbole
").
V. Antidépresseurs
Wellbutrin®, bupropion ( = zyban®)
•
•
•
•
•
Bupropion comp. 150 mg
Antidépresseur proche des tricycliques (surtout
inhibiteur de recapture de dopamine et noradrenaline)
Déjà enregistré dans la prise en charge du tabagisme
Efficacité comparable aux autres antidépresseurs
! Si épilepsie, accidents vasculaires, pathologie
coronaire, alcoolisme, dépendances…
VI. Toxicomanies
Suboxone ®
•
Association buprenorphine et naloxone en comprimés
– Moins d’utilisation iv chez toxicomanes (car syndrome
de manque si IV alors que le médicament est utilisé
pour la substitution per os)
– A ne pas utiser comme analgésique !
La dose de buprenorphine est très élevée et pas du tout la
dose utilisée comme antalgique (cfr. Temgesic® 0.2mg
versus Subutex® 2 ou 8 mg/co !)
VII. Ophtalmologie, traitement de la DMLA
•
Traitement de la dégénérescence maculaire (humide)
liée à l’age (DMLA)
Æ Inhibiteurs de l’angiogenese : Pegaptinib, ranibizumab
Pegaptanib (macugen®) et ranibizumab (lucentis®) sont des inhibiteurs du
VEGF (qui est responsable de prolifération vasculaire, œdème et
dégénérescence maculaire). Le bevacizumab (avastin®), utilisé comme
anticancéreux a des effets identiques mais pas d’enregistrement officiel.
Dégénérescence maculaire liée à l’âge
(DMLA) : traitement par anti-VEGF
(macugen®, lucentis®)
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•
•
•
•
Efficacité démontrée : stabilisation voire amélioration
de la vision
Peu d’effets indésirables (jusqu’à présent), locaux
(injections) ou généraux.
Cout élevé (5.000 à 10.000 €/an)
Techniques ophtalmologiques (injection
intravitréenne) et expérience requises
(autres traitements; visudine-laser, corticoides, antioxidants et vitamines…)
Dégénérescence maculaire liée à l’âge
Vitamines A, C, E; anti-oxidants, zinc; cuivre, omega 3…
AREDS studiesÆ « AREDS formula »
( >22 rapports, pas d’approbation FDA…)
Mises sur le marché début 2008 ?
•
Melatonine (circadin®) : hypnotique > 65 ans ? (2008)
•
Agomelatine (valdoxan®) : antidépresseur / enregistrement 2008
•
Zonisamide (zonegran®) : antiépileptique (2008)
•
Paliperidone (invega®) : neuroleptique, métabolite de la risperidone !
(2008)
ZONEGRAN®, zonisamide
•
•
•
•
Antiépileptique (co. 25, 50, 100 mg) Eisai Ltd
Add-on pour l’épilepsie partielle avec ou sans généralisation
secondaire chez l’adulte (AMM EMEA, 2006)
Benzisoxazole (radical sulfamidé)
Mécanisme d’action: inhibition de flux ioniques, activation
GABAergique. Inhibition de l’anhydrase carbonique (cfr. Topamax)
•
•
Doses : début 25 mg 2x/j , dose entretien 300-500 mg/j
•
•
•
Éruptions (allergie sulfamidés)
Effets indésirables: somnolence, vertiges, agitation, diplopie,
anorexie-perte de poids, troubles du sommeil
Pas avant l’age de 18 ans
Métabolisme par CYP3A4, peu d’interactions (induction-inhibition)
avec CYP450 (contraceptifs)
ZONEGRAN®, zonisamide (suite)
•
•
Très bonne biodisponibilité
Liaison prot. plasm. 40%
•
4 essais, double av. contrôlés, 12-24-36 semaines, environ 900
patients
Toujours en add-on (avec carbamazepine, valproate,…) deuxième
ligne.
Très proche du topiramate
Coût = 20x ac. Valproique
Pas d’études comparatives; pas d’études long terme
•
•
•
•
•
Conclusion : un antiépileptique de plus sans indication spécifique
supplémentaire
« Paliperidone », (invega®),
nouveau neuroleptique ?
Métabolite de la risperidone (fin de brevet)
Aucun avantage réel
Etudes cliniques (6 semaines) sans comparaison avec la
risperidone
Présentation oros « retard » sans réel bénéfice
Effets indésirables comparables à la risperidone (prise de poids,
allongement QT, troubles extra-pyramidaux, troubles digestifs)
Effets comparables à ceux de l’olanzapine, de l’haloperidol (moins
cher)
Etudes cliniques versus olanzapine ou placebo !
Pharmacovigilance
Rimonabant (acomplia®) :
antagonist of CB1 cannabis receptor ;
higher risk of depression and suicide ?
RIO North America: durable weight
maintenance (kg) at 2 years
(Mean ± SEM)
Baseline mean (SD)
103.7 (21.1)
ITT, LOCF
Weight change (Kg)
0
-2
-4
-6
-8
-10
Weeks 0
8
16
24
COMPLETERS*
Placebo: -2.9 kg
32
40
48
20mg/placebo: -2.7 kg
Placebo
56
64
72
80
88
96
104
LOCF
20 mg/20mg: -7.9 kg (p<0.001 vs. placebo)
Rim 20mg/placebo
Rim 20mg/20mg
Pi-Sunyer FX et al, 2006; *data on file
Rimonabant, acomplia®
•
•
antagoniste CB, indication de perte de poids/diabète type II.
dépressions, suicides, troubles psychiatriques fréquents
–
–
–
–
Risque x 2 (essentiellement si antécédents)
AMM EMEA, pas de remb. en Belgique
Pas d’AMM FDA
Effet du médicament ? Cfr dépression, perte de poids et chirurgie
gastrique.
– Eviter le rimonabant si antécédents de dépression ou si antécedents
de traitements récents ou en cours par antidépresseurs (y compris
traitement de troubles anxieux)
Médicaments et risque de dépression et suicide
Rimonabant (acomplia®)
Antidépresseurs (tous) chez les enfants et adolescents
Interférons (Interf.α en tt hépatites chroniques)
Varenicline (champix®)
•
•
Possibilité d’une augmentation du risque de dépression et du risque suicidaire
EMEA et AFSSAPS insistent sur le besoin de pharmacovigilance
Isotretinoine (roaccutane® et génériques)
•
•
•
Augmentation du risque de dépression, du risque suicidaire, de troubles
psychiatriques y compris psychotiques. (1592 notifications en GB, jusqu’en 2007,
dont 38 décès, 25 par suicide)
Risque pendant le traitement et à son arrêt
(ne pas oublier en outre la teratogénicité importante)
Rohypnol®, flunitrazepam
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•
•
•
•
Hypnotique rapide, puissant
Toxicomanie, mésusage (viols)
Prescrition surveillée depuis decembre 2000
Rapport récent (nov. 2007) : toujours délivrance importante (plus
d’un million de boites de 10 co/an dont 2/3 génériques)
Plusieurs cas très suspects (un médecin a prescrit en un an 7720
co à un seul patient !)
Æ Éviter !
Nimesulide, mesulid®
•
•
•
A ne plus prescrire
Plusieurs cas d’hépatite toxique fulminante (beaucoup plus
fréquent qu’avec d’autres AINS) dont plusieurs mortels ou ayant
nécessité une greffe.
Retrait en Belgique, mais la procédure européenne n’a pas
conclu à la nécessité de retrait global jusqu’à présent.
Pharmacovigilance active ;
Projets de l’Agence fédérale des Médicaments
(AFMPS)
-Collaboration avec la médecine générale (SSMG-SSPF) et
pharmacies hospitalières.
-Projets de fiches de pharmacovigilance informatique « online ».
-Attention particulière aux populations à risque (enfants,
femmes enceintes, personnes très âgées).
-Attention particulière pour les médicaments récemment mis
sur le marché (sigle CBIP ) ,les vaccins, les
médicaments qui influencent l’immunité.